Glomerulonefrita rapid progresivă este o nefropatie glomerulară cu tablou clinico – biologic sever, frecvent însoţit de oligurie, cu evoluţie rapid progresivă ce duce la pierderea funcţiei renale. Aceste glomerulonefrite au, de regulă, o evoluţie rapidă spre insuficienţă renală cronică terminală, în câteva săptămâni sau luni (până la 2 ani) de la debut. Glomerulonefrita rapid progresivă este o boală rară, cu o incidență de 7 cazuri la 100.000 locuitori pe an. Se află la originea a 12% dintre cazurile de boală cronică de rinichi terminală de cauză glomerulară. Acestea sunt, în general, mai frecvente la vârstnici.

            Principalele caracteristici ale glomerulonefritei rapid progresive sunt:

• etiologie variată, asocierea temporară cu infecţia microbiană;
• debut lent progresiv, mai rar acut;
• semne clinice şi biologice de inflamaţie glomerulară ce realizează un tablou clinic – biologic sever, însoţit adesea de oligurie şi anurie;
• evoluţie rapidă spre insuficienţă renală într-o perioadă de la câteva zile la câteva luni;
• anatomo – patologic: leziunea predominentă, dar nu exclusivă, o reprezintă proliferare intensă extracapilară în majoritatea glomerulilor, cu formarea de semilune epiteliale (crescents) în spaţiul urinar;
• necesită un tratament complex, utilizând corticoterapie, medicaţie imunosupresoare, medicaţie anticoagulantă, uneori hemodializă şi plasmafereză;
• fără tratament, boala evoluează, cu rare excepţii, spre boală cronică de rinichi terminală.

            La baza glomerulonefritei rapid progresive stau leziuni de proliferare extracapilară. Acestea sunt definite ca semilune (crescenturi în terminologia anglo – saxonă). Prezenţa a peste 50% de glomeruli cu semilune este elementul caracteristic al glomerulonefritei cu semilune (crescentic glomerulonephritis). Vom folosi termenul de glomerulonefritei rapid progresive întrucât mulţi bolnavi au o evoluţie severă, rapid progresivă fără a avea peste 50% din glomeruli cu semilune. Termenul de glomerulonefrită cu semilune va fi utilizat atunci când se îndeplineşte criteriul de 50% de glomeruli cu semilune. În parte aceşti doi termeni se întrepătrund.

Glomerulonefrita cu semilune: microscopie optică

Rinichiul – localizare, structură, rol

            Rinichii sunt organe pereche situați în spatele cavității peritoneale, în regiunea lombară, de o parte și de alta a coloanei vertebrale. Polul superior al rinichilor este la nivelul vertebrei toracice T₁₂, iar polul inferior la nivelul vertebrei lombare L₃. Dimensiunile normale ale rinichilor sunt: 12 cm (în lungime), 6 cm (în lățime), 3 cm (în grosime), iar greutatea este de aproximativ 125 – 170 g pentru fiecare rinichi. Sunt înveliți într-o capsulă fibroasă care este înconjurată de grăsimea perirenală. Rinichiul este alcătuit dintr-un parenchim renal (zonă corticală la exterior și zonă medulară la interior) și sistemul colector. Nefronul este unitatea morfo-funcțională a rinichiului și este alcătuit din: corpuscul renal Malpighi (glomerul, capsula Bowman, aparatul juxta-glomerular), tubul contort proximal, ansa Henle și tubul contort distal.

Structură longitudinală prin rinichi

Nefronul: unitatea morfo – funcțională a rinichiului

            Principalele funcții ale rinichiului sunt:

• funcția excretorie: prin filtrarea glomerulară, reabsorbția tubulară și secreția tubulară se asigură eliminarea substanțelor nefolositoare organismului (substanțe azotate, toxine, droguri);
• funcția de reglare a compoziției, volumului fluidelor corpului și a echilibrului acido-bazic;
• funcția endocrină: rinichiul este sediul de secreție a unor hormoni (renină, eritropoietină, vitamina D3 activată), degradarea unor componenţi endogeni şi exogeni.

Clasificarea glomerulonefritei rapid progresive

            În literatura de specialitate, glomerulonefrita rapid progresivă se clasifică din punct de vedere etiologic în:

1) Glomerulonefrita rapid progresivă primitivă sau idiopatică

2) Glomerulonefrita rapid progresivă secundare:

• glomerulonefrita rapid progresivă în asociere cu bolile infecţioase (streptococice, focare septice viscerale, endocardita bacteriană, hepatită B sau C, infecţiei cu micoplasme, histoplasmozei, infecţiei cu virusul influenza)
• glomerulonefrita rapid progresivă în asociere cu bolile de sistem (lupus eritematos sistemic, purpura Henoch – Schonlein, poliangeita microscopică, granulomatoza Wegener, sindromul Churg – Strauss, crioglobulinemia mixtă Ig G / Ig M asociată cu hepatita C, sindromul Goodpasture, policondrita recidivantă, carcinom pulmonar, carcinom de vezică urinară, carcinom de prostată, limfoame).
• glomerulonefrita rapid progresivă asociată cu medicamente: Allopurinol, Rifampicina, Penicilină, Hidralazina

            Glomerulonefrita rapid progresivă cu semilune mediată prin complexe imune poate avea la bază o boală glomerulară primitivă cu evoluţie severă fiind expresia fie a unei glomerulonefrite primitive cu IgA, a unei glomerulonefrite membrano – proliferative, fie a unei glomerulonefrite secundare unei boli de sistem, ca de exemplu lupus eritematos sistemic.

            În funcţie de patogenie şi datele serologice, glomerulonefrita rapid progresivă se clasifică în trei tipuri:

I) Glomerulonefrita rapid progresivă asociată cu anticorpi anti – membrană bazală glomerulară (cu sau fără hemoragie pulmonară): sindromul Goodpasture;

II) Glomerulonefrita rapid progresivă cu depunere de complexe imune (cu sau fără boală sistemică): endocardită bacteriană, hepatita B sau C, lupus eritematos sistemic, crioglobulinemie mixtă, limfoame, purpura Henoch – Schonlein;

III) Glomerulonefrita rapid progresivă săracă imunologic ”pauci imună” (obişnuit asociată cu anticorpi circulanţi faţă de citoplasma neutrofilului – ANCA): poliangeita microscopică, granulomatoza Wegener, sindromul Churg – Strauss.

 Care este mecanismul de apariție al glomerulonefritei rapid progresive?

            Cauza glomerulonefritei rapid progresive primitivă nu este cunoscută.

            Glomerulonefrita rapid progresivă are drept caracteristică formarea de semilune, iar clinic se manifestă printr-o evoluţie rapid progresivă. La producerea ei participă trei mecanisme: anticorpi anti – membrană bazală glomerulară, complexe imune circulante şi anticorpii faţă de citoplasma polinuclearului neutrofil (ANCA). Prin acţiunea acestora se produc leziuni importante la nivelul nefronului (unitatea morfo-funcțională a rinichiului). În funcţie de tipul mecanismului patogenic incriminat, glomerulonefrita rapid progresivă primitivă se va defini ca: glomerulonefrita rapid progresivă mediată prin anticorpi anti – membrană bazală glomerulară, glomerulonefrita rapid progresivă mediată prin complexe immune circulante şi glomerulonefrita rapid progresivă mediată prin anticorpi ANCA. Uneori glomerulonefrita rapid progresivă se poate realiza prin anticorpi anti – membrană bazală glomerulară şi anticorpi ANCA.

            Ca urmare a acţiunii acesteia la nivelul glomerulului se produc leziuni la nivelul membranei bazale glomerulare şi leziuni la nivelul capsulei Bowman. În microscopia electronică s-au pus în evidenţă găuri la nivelul membranei bazale glomerulare. Aceste găuri sunt consecinţa acţiunii enzimelor proteolitice şi produşilor oxidativi eliberaţi de către polimorfonucleare şi monocite care au aderat prin intermediul moleculelor de adeziune de celulele endoteliale şi mezangiale. Prin aceste găuri se produce o scurgere de fibrină în spaţiul de filtrare glomerular. Prezenţa acesteia determină o intensă reacţie a celulelor epiteliale ce delimitează acest spaţiu. Participă atat celulele parietale cat şi cele viscerale. Se formează adevărate poduri între ghemul capilar şi capsula Bowman, prin prelungiri ale celulelor podocitare ce aderă de capsula Bowman la acest nivel se crează concomitent spaţii între celulele epiteliale ale capsulei Bowman care permit fibrinei să se scurgă către interstiţiu determinand o inflamaţie importantă la nivelul interstiţiului.

            Prezenţa de proteine în spaţiul de filtrare determină o proliferare a celulelor epiteliale de la nivelul capsulei Bowman. În acelaşi timp, în spaţiul de filtrare prin găurile realizate la nivelul membranei bazale glomerulare ajung şi monocite. Prezenţa fibrinei în spaţiul Bowman determină migrarea monocitelor din circulaţie în scopul fagocitării ei. În spaţiul de filtrare are loc o sinteză crescută a factorului tisular al coagulării de catre celulele rezidente glomerulare. În acelaşi timp, IL1 şi TNF alfa, produse de catre macrofage determină şi ele o stimulare a expresiei factorului tisular al coagulării. În spaţiul de filtrare se produce o activare a complexului protrombinic care este însoţit de o fibrinoliză secundară deficitară. Astfel în spaţiul de filtrare se acumulează cantităţi crescute de fibrină. Fibrina şi fibronectina din spaţiul de filtrare favorizează proliferarea celulară.

            Celulele epiteliale proliferate şi în special macrofagele aflate în spaţiul Bowman dispuse alăturat, realizează morfologic un aspect de semilune. Între elementele celulare se află o cantitate de fibrină. Celulele epiteliale viscerale vor participa şi ele la producerea de semilune. Prezenţa de fibrină şi alţi mediatori (citokine sau chemokine) provenite de la nivelul glomerulului unde are loc un important proces inflamator în interstiţiu va determina un proces inflamator la acest nivel. În acelaşi timp eliminarea de mediatori din glomeruli în tubi va influenţa procesul inflamator de la acest nivel. Prin găurile de la nivelul capsulei Bowman macrofagele vor trece în glomeruli şi vor contribui la procesul inflamator, inclusiv la formarea de semilune. Leziunea capsulei poate fi produsă prin acţiunea celulelor mononucleare periglomerulare. Prin membrana Bowman ruptă, odată cu celulele trec numeroşi factori chemotactici şi citokine care vor amplifica procesul inflamator. Odată cu proliferarea extracapilară are loc şi o proliferare endocapilară.

            În glomerulonefrita rapid progresivă un rol important revine limfocitelor T care sunt prezente în spaţiul extracapilar inclusive la nivelul semilunelor. Semilunele formate din celulele epiteliale proliferate şi în special din macrofage pot suferi un proces de rezoluţie, fie un proces evolutiv care să ducă la organizarea lor. Procesul rezolutiv este însoţit de îndepărtarea semilunelor şi revenirea la aspectul iniţial al spaţiului de filtrare.

            Procesul evolutiv constă în producerea de catre celulele epiteliale a colagenului. Prin leziuni ale foiţei parietale ale capsulei Bowman, la nivelul semilunelor pătrund fibroblaşti din interstiţiu. Aceştia la rândul lor vor produce colagen. Se realizează semilune fibrocelulare. În cursul evoluţiei, cantitatea mare de colagen determină organizarea fibrotică a semilunelor, care vor ocupa cea mai mare parte a spaţiului de filtrare. La nivelul interstiţiului se evidenţiază un infiltrat inflamator format din limfocite T, limfocite B, monocite şi polimorfonucleare. Leziunea capsulei Bowman permite şi migrarea fibroblaştilor de la nivelul interstiţiului. Prezenţa fibroblaştilor s-ar corela cu transformarea fibroasă a semilunelor. Alteori semilunele pot regresa sau dispărea.

Reprezentarea schematică a unui glomerul afectat

Glomerul normal versus glomerul cu semilună: imagine la microscopia optică

            Prezenţa de semilune în spaţiul de filtrare, proliferarea celulelor mezangiale şi infiltratul inflamator interstiţial perturbă funcţionalitatea nefronului. Bolnavul prezintă o afectare funcţională importantă. Leziunile evoluand, cuprinzand un număr tot mai mare de glomeruli vor duce la progresia rapidă a bolii de unde şi termenul de glomerulonefrita rapid progresivă. Fibroza semilunelor face ca leziunile să fie ireversibile.

Care sunt tipuri principale de glomerulonefrita rapid progresivă?

            În funcţie de mecanismele patogenice implicate în producerea glomerulonefritei rapid progresive, se descriu trei tipuri principale de glomerulonefrita rapid progresivă:

a) Tipul I: printr-un mecanism necunoscut se formează anticorpi îndreptaţi faţă de membrana bazală care se fixează la nivelul acesteia. Ei pot fi puşi în evidenţă la nivelul rinichiului prin intermediul tehnicilor de imunofluorescenţă sub forma unor depozite liniare dispuse de-a lungul membranei bazale glomerulare. Anticorpii anti – membrană bazală glomerulară se pot doza în ser. Aceștia reacţionează cu antigene de la nivelul membranei bazale glomerulare. Antigenele care intră în structura membranei bazale glomerulare sunt sechestrate în mod obişnuit, dar, din motive necunoscute încă, devin evidente în unele situaţii. Astfel s-au evidenţiat anticorpi anti – membrană bazală glomerulară îndreptaţi împotriva colagenului de tip IV care intră în structura membrană bazală glomerulară. De asemenea, s-au descris anticorpi anti – enactină. Se constată uneori depunerea anticorpilor anti – membrană bazală glomerulară şi la nivelul membranei bazale tubulare.

            Anticorpii care afectează şi membrană bazală pulmonară pot apare în unele glomerulonefrite rapid progresive secundare, respectiv în glomerulonefrita rapid progresivă din sindromul Goodpasture. Nu se constată valori scăzute ale complemetului seric.

b) Tipul II: în circulaţie se formează complexe imune circulante care se dispun la nivelul membranei bazale sau se pot forma complexe imune in situ. Imunofluorescenţa relevă depozite glomerulare granulare de imunoglobuline şi complement. Se constată valori crescute ale complexelor imune circulante în circulaţie şi valori scăzute ale complementului seric.

c) Tipul III: glomerulonefrita rapid progresivă săracă în depozite imune sau glomerulonefrita rapid progresivă asociată cu vasculita include pacienţi cu anticorpi ANCA pozitivi fără semne de vasculită sistemică. Examenul bioptic relevă frecvent leziuni de necroză fibrinoidă la nivelul peretelui capilarelor. În serul bolnavilor la 3/4 din cazuri, se evidenţiază anticorpi faţă de componente ale polimorfonuclearului neutrofil. Se descriu anticorpii faţă de granulele citoplasmatice de mieloperoxidază – anticorpi de tip pANCA (care sunt semnalaţi în glomerulonefrita rapid progresivă asociată cu poliangeita microscopică), şi anticorpi faţă de proteinaza serică granulocitară – anticorpi de tip cANCA (care sunt semnalaţi în glomerulonefrita rapid progresivă asociată cu granulomatoza Wegener). La nivelul glomerulilor nu se evidenţiază depozite de imunoglobuline sau complement sau sunt foarte sărace.

Care este simptomatologia în glomerulonefrita rapid progresivă?

            Boala are un debut insidios cu astenie, anorexie, alterarea stării generale, inconstant asociat cu o infecţie microbiană, cu o tendinţa redusă spre vindecare spontană. Aceasta poate apare deasemenea după expunere la hidrocarburi. Instalarea este progresivă cu alterarea stării generale, sindrom febril, uneori dureri articulare, mialgii, greţuri, vărsături. Sindromul edematos este prezent, fără a fi foarte exprimat. Hipertensiunea arterială este prezentă, rareori însă atinge valori severe.

Care sunt investigațiile paraclinice în glomerulonefrita rapid progresivă?

1) Examenul sângelui:

• anemie;
• rareori trombocitopenie;
• VSH crescut, fibrinogenul şi proteina C reactivă sunt crescute;
• produşii de degradare ai fibrinei sunt crescuţi;
• uneori scăderea complementului seric;
• datele biologice pentru infecţia streptococică demonstrează absenţa streptococului beta hemolitic, reacţia ASLO este normală.

Tipul I de glomerulonefrita rapid progresivă	Tipul II de glomerulonefrita rapid progresivă	Tipul III de glomerulonefrita rapid progresivă
valori crescute ale anticorpilor anti – membrană bazală glomerulară în ser; crioglobuline – absente; complexe imune circulante – absente în ser; ANCA – absenţi; complement seric – normal sau moderat scăzut; C1q, CH50 – valori normale.	complexe imune circulante – în cantitate crescută; crioglobuline – prezente; complement seric – scăzut; anticorpii anti – membrană bazală glomerulară – absenţi; ANCA – absenţi.	ANCA – pozitivi; imunoglobuline serice –crescute; complexe imune circulante – absente; anticorpii anti MB glomerulară – absenţi.

2) Examenul urinii:

• hematuria microscopică cu testul dismorfismului eritrocitar pozitiv;
• proteinuria este de tip glomerular neselectiv;
• rareori, este prezentă hematuria macroscopică sau sindromul nefrotic;
• produşii de degradare ai fibrinei sunt crescuţi.

3) Probele funcţionale renale:

• afectare funcţională renală, frecvent cu valori crescute ale ureei şi creatininei sanguine şi a acidului uric seric;
• rata de filtrare glomerulară scăzută;
• uneori, insuficienţă renală importantă.

4) Examenul anatomo – patologic

• Microscopia optică: se observă proliferare extracapilară frecvent asociată cu proliferare endocapilară predominant formată din celule mezangiale. Proliferarea extracapilară realizează semilune formate din monocite şi celulele epiteliale ce au suferit procese de proliferare. Uneori asociază celule polimorfonucleare şi rare celule gigante. În spatiul extracapilar se extravazează fibrină. Proliferarea extracapilară poate comprima lumenul capilar cu reducerea funcţiei glomerulului. La nivelul interstiţiului se observă un infiltrat inflamator interstiţial predominant periglomerular. Frecvent există o suferinţă tubulară constând în principal din atrofii tubulare.
• Microscopia electronică relevă: în tipul I de glomerulonefrita rapid progresivă – îngoşări ale pereţilor capilari, cu zone de discontinuitate şi chiar găuri la nivelul membranei bazale glomerulare, care permit migrarea monocitelor şi a celulelor interstiţiale în spaţiul Bowmann. Deasemenea sunt prezente rare depozite electrondense. În tipul II de glomerulonefrita rapid progresivă – sunt prezente depozite electrondense subendoteliale şi mezangiale în cantitate crescută. În tipul III de glomerulonefrita rapid progresivă – microscopia electronică nu relevă depozite imune, dar sunt prezente leziuni distructive extinse la nivelul membranei bazale glomerulare.
• Imunofluorescenţa relevă: în tipul I – depozite liniare de imunoglobuline. În tipul II – depozite granulare de imunoglobuline şi complement, iar în tipul III de boală – depozitele sunt absente.

Evoluție, complicații și prognostic în glomerulonefrita rapid progresivă

            Evoluţia bolii este în general severă. În absenţa tratamentului, boala evoluează spre insuficiență renală în mod rapid, de unde şi numele de glomerulonefrită rapid progresivă. Sub tratament susţinut se poate observa o regresiune a bolii. Nu se remarcă remisiune spontană. Unii bolnavi, chiar şi sub un tratament intensiv evoluează spre insuficiență renală terminală, bolnavii rămânând dependenţi de tehnicile de supleere a funcţiei renale.

            Prognosticul în glomerulonefrita rapid progresivă este rezervat, fiind necesară o terapie agresivă. Unele cazuri evoluează nefavorabil chiar în condiţiile unui tratament corect aplicat. Factori de prognostic negativ sunt: semilune ce afectează mai mult de 80% din glomeruli, prezenţa de semilune fibrozate, alterare funcţională importantă la debut (creatinina > 6 mg / dl), oliguria, persone în vârstă.

            Complicaţiile glomerulonefritei rapid progresive sunt:

• insuficiență renală acută;
• insuficienţă respiratorie acută;
• edem pulmonar acut;
• complicaţii ale tratamentului corticoterapic, imunospresor.

Care este tratamentul în glomerulonefrita rapid progresivă?

            Tratamentul este complex. Se utilizează scheme de tratament ce asociază corticoterapia cu medicaţia imunosupresoare (constând din Ciclofosfamidă sau Azatioprină). Rezultate favorabile sunt obţinute cu tratament prin plasmafereză. Hemodializa se aplică în caz de insuficiență renală.

            Tratamentul prezintă unele particularităţi, în funcţie de mecanismele patogenice implicate:

a) Glomerulonefrita rapid progresivă tip I sau glomerulonefrita rapid progresivă mediată prin anticorpi anti – membrană bazală glomerulară impune tratament asociat corticoterapic şi imunosupresor. Dintre imunosupresoare ca opţiune de primă linie este Ciclofosfamida, administrată pe o perioadă de 6 – 12 luni. Ciclofosfamida se administrează fie per os în doză de 2 mg / kg corp / zi, fie injectabil intravenos în doză de 500 – 700 mg/m2, o dată pe lună. Un alt imunosupresor ce poate fi utlizat este Azatioprina în doză de 2 mg / kg corp / zi, per os pe o perioadă de 12 luni. În glomerulonefrita rapid progresivă din lupus eritematos sistemic se poate utiliza ca imunosupresor Micofenolatul de mofetil.

            Plasmafereza reprezintă un tratament eficace în acest tip de glomerulonefrita rapid progresivă şi se efectuează în asociere cu terapia patogenică (corticoterapie + imunosupresoare). În caz de insuficiență renală, la tratamentul menţionat se asociază hemodializa. Transplantul renal este preferabil a se face după ce anticorpii anti – membrană bazală glomerulară au dispărut din circulaţie, fie după ce titrul seric al acestor anticorpi înregistrează o scădere. În aceste cazuri recidiva sub tratament este rară. Boala poate recidiva pe rinichiul transplantat, ducând la piederea grefei.

b) Glomerulonefrita rapid progresivă tip II sau glomerulonefrita rapid progresivă mediată prin complexe imune beneficiază de tratament cu Metilprednisolon în puls terapie, urmat de Prednison 1 mg / kg corp / zi pe cale orală primele două – trei luni de tratament, după care se trece la administrare alternativă la 2 zile. Ulterior se trece la reducerea progresivă a dozelor. În cazurile cu evoluţie severă se asociază corticoterapia cu medicaţia imunosupresoare.

c) Glomerulonefrita rapid progresiv tip III sau glomerulonefrita rapid progresiv cu depozite sărace de imunoglobuline şi complement beneficiază de tratament cu Metilprednisolon în puls terapie, urmat de tratament cu Prednison per os 1 mg / kg corp / zi. Se asociază tratament cu Ciclofosfamidă oral sau intravenos, în regim de puls terapie. Tratamentul prin plasmafereză poate aduce beneficii fiind recomandat la pacienţii care necesită hemodializă. Glomerulonefrita rapid progresivă poate recădea pe rinichiul transplantat. Imunoglobulinele intravenos în doză de 0.4 mg / kg corp / zi, timp de 5 zile se pot asocia tratamentului prin schimburi plasmatice.

De REȚINUT !!             Glomerulonefrita rapid progresivă se caracterizează printr-un tablou anatomo – patologic sever cu proliferari extracapilare sub forma de semilune, printr-o evoluție rapidă și progresivă spre insuficiență renală. Tratamentul impune utilizarea în asociere a corticoterapiei și medicației imunosupresoare. Frecvent, se impune tratament prin plasmafereza și hemodializă, putându-se ajunge și la necesitatea unui transplant renal.