Hepatita cronică cu virus B (VHB): diagnostic și tratament

      Hepatitele cronice sunt boli inflamatorii cronice ale ficatului inițiate de factori etiologici variați și având ca substrat anatomo – patologic necroză și fibroză la nivel hepatic, cu o evoluție de minimum 6 luni, fără tendință la vindecare. Etiologia hepatitelor cronice este variată, cea mai mare parte fiind determinate de consumul cronic de alcool şi de virusurile hepatitice. Dintre virusurile hepatitice numai hepatita cronică cu virus B (izolat sau în asociere cu virusul hepatitei D) şi hepatita cronică cu virus C sunt incriminate în instalarea cirozei hepatice și progresia spre hepatocarcinom sau cancer hepatic. De reţinut, că hepatita cu virus A nu cronicizează niciodată !! Alte boli hepatice cronice, mult mai rar diagnosticate, sunt: hepatitele cronice autoimune, boala Wilson (tezaurismoză cauzată de deficitul de ceruloplasmină, care determină acumularea de cupru), hepatitele de cauză medicamentoasă (Oxifenisatinul, Izoniazida, Nitrofurantoinul, α-Metildopa, Ketoconazolul, etc.); când agentul cauzal rămâne necunoscut definim hepatitele cronice ca fiind criptogenetice.

      Diagnosticul de certitudine este pus pe baza puncției – biopsie hepatice care diferențiază hepatita cronică de ciroza hepatică, prin absența regenerării nodulare și al dezorganizării arhihecturii hepatice.

      Virusul hepatitei B afectează în prezent 300 milioane de persoane în întreaga lume, 2 miliarde având markeri serologici ce indică trecerea prin boală. Anual, hepatita cu virus B este răspunzatoare de un milion de decese, ceea ce face ca virusul hepatitei B să fie considerat unul dintre cauzele majore de morbiditate şi mortalitate, reprezentînd o importantă problemă de sănătate publică.

      România este situată într-o zonă cu o incidenţă mare a infecţiei cu virusul hepatitei B. În urma vaccinării obligatorii la nou – născuţi, în vestul Europei incidenţa infecţiei cu virusul hepatitei B a scăzut.

      Termenul de hepatită B a fost introdus de MacCallum în 1947 şi adoptat de Organizaţia Mondială a Sănătăţii în 1973. O nouă eră în istoria hepatitelor virale a început o dată cu descoperirea antigenului Australia, denumit ulterior antigenul de suprafaţă al hepatitei B (Ag HBs), de către Blumberg, în 1965. Perioada care a urmat s-a caracterizat printr-o explozie de informaţii vizînd virusul hepatitei B: dezvoltarea testelor serologice şi moleculare, înţelegerea mecanismelor fiziopatologice şi a istoriei naturale a infecţiei cu virusul hepatitei B, introducerea unor terapii antivirale, şi, cel mai important moment, introducerea vaccinurilor recombinante pentru profilaxia virusului hepatitei B. Hepatita cu virus B este o boală heterogenă care evoluează spre diferite forme de infecție cronică. Cronicizarea are loc la 90% dintre copii infectați în primul an de viață și doar 5 % dintre adulții imunocompetenți. 20% din cazuri evoluează spre ciroză hepatică, iar 5-10% cazuri evoluează direct spre cancer hepatic.

      Hepatita cronică cu virus B se caracterizează prin:
  • nivele crescute ale TGP > 6 luni;
  • markeri virali sugestivi (pentru reactivarea unei hepatite cronice B, purtătorul cronic de virus B, etc.);
  • prezenţa sau absenţa simptomelor bolii hepatice cronice;
  • modificări anatomo – patologice evaluate prin puncţia – biopsie hepatică.

Ce este virusul hepatitei B?

      Virusul hepatitei B aparţine unei familii de virusuri înrudite, familia Hepadnaviridae, virusuri întâlnite atât la păsări cât şi la mamifere. Toate hepadnvirusurile sunt hepatotrope (au tropism hepatic) determinind o infecţie persistentă şi, frecvent ciroză hepatică și cancer hepatic. Anvelopa virusului conține antigenul viral de suprafață, Ag HBs și înconjoară nucleocapsida (învelișul proteic al miezului virusului, cu rol de protecție și atasarea virusului de celule țintă) care conține antigenele HBc și HBe. Genomul viral este alcătuit din ADN circular și parțial dublu – catenar. Virionul sau particule Dane, în stare uscată rămâne viabil cel puțin o săptămână la temperatura camerei, fiind inactivat într-un minut la 100 oC pe când antigenul HBs persistă nealterat. Infecțiozitatea este alterată în prezența de hipoclorit de sodiu 5 % sau glutaraldehidă 2 %, chiar în prezența sângelui. Virusul hepatitei B nu poate fi cultivat în laborator.

Modalităţi de transmitere în hepatita cu virus B

      Hepatita cu virus B are o răspândire cosmopolită și evoluează hiperendemic în țările subdezvoltate. Sursa de infecție sunt bolnavii cu infecție acută sau cronică, aparentă sau inaparentă, virusul existând în sânge, salivă şi alte secreţii. Populaţia receptoare este populaţia generală nevaccinată împotriva virusului hepatitei B. Imunitatea după infecţie este durabilă. Riscul de cronicizare a infecţiei este de peste 90 % la copii născuţi din mame cu Ag HBe pozitiv (care nu au primit profilaxie imediată la naştere), circa 30 % la copii infectaţi sub 5 ani şi mai puţin de 5 % la adult. Un răspuns imunologic deficitar favorizează cronicizarea sau reactivarea unei infecţii virale B oculte.

Transmiterea parenterală
  • sursa de infecţie este reprezentată de: sânge şi produsele de sânge, ace contaminate, echipament dentar sau alte echipamente medicale;
  • infecţia poate fi transmisă în cursul efectuării de tatuaje, manopere dentare, prin penetrarea pielii sau mucoaselor cu un obiect infectatat;
  • datorită unui titru infecţios foarte mare, virusul hepatitei B poate fi transmis chiar şi prin intermediul unor cantităţi foarte mici de ser sau a altor fluide biologice (salivă, spermă, secreţii vaginale);
  • rata de transmitere prin ace infectate este de 7 – 30 %.
  • altă modalitate este prin intermediul unor mici cantităţi de sânge la nivelul soluţiilor minime de continuitate (leziuni de impetigo, scabie, eczeme etc).
Transmiterea verticală (de la mamă la făt)
   Riscul transmiterii variază în funcţie de markerii serologici de infectivitate şi de momentul debutului bolii în cursul sarcinii:

  • mamele cu Ag HBs prezent, cu un test de hibridizare a ADN-ului virusului hepatitei B negativ: nu transmit virusul hepatitei B la nou – născut;
  • mamele cu Ag HBs şi Ag HBe prezent: transmit virusul nou născuţilor în proporţie de 80 – 90 %; 90 % din aceşti copii devin purtători cronici, iar 25 % dintre purtătorii cronici decedează;
  • dacă Ag HBs este prezent, iar Ag HBe absent: rata transmiterii infecţiei la nou născut este de < 25 %;
  • prezenţa doar a Ac anti – HBe: este urmată de infecţia nou născutului în aproximativ 12 % din cazuri.
Transmiterea sexuală
  • riscul transmiterii creşte în situaţia unui număr mare de parteneri sau a prezenţei unor afecţiuni cu transmitere sexuală;
  • s-a estimat că 16 – 40 % din partenerii sexuali ai persoanelor infectate cu virusul hepatitei B se pot infecta la rândul lor.

Patogeneza în hepatita cronică cu virus B

      La poarta de intrare (mucoasă digestivă, mucoasă genitală, țesuturi) virusul este replicat prima dată în țesutul limfoid, după care ajunge în hepatocit prin circulația sangvină. Virusul hepatic B are tropism hepatic, dar se poate găsi şi în monocite; replicarea lui se face în hepatocit, producând cantităţi mari de Ag HBs. Numai o mică parte din Ag HBs intră într-un virus nou complet, restul fiind eliberaţi în circulaţia sanguină, sub formă de filamente sferice şi reprezentând markeri serologici pentru infecţia hepatitei B.

      Lezarea ficatului de către virusul hepatitei B nu se face prin acţiune citopatică directă, ci prin inducerea unui răspuns imun mediat celular. La subiecţii infectaţi cronici, acest răspuns este deficitar faţă de virus şi de hepatocitele infectate, apărând astfel incapacitatea de eliminare imună a virusului hepatitei B în faza acută a bolii şi alterarea progresivă a ficatului prin continuarea distrugerii hepatocitelor infectate. Astfel, se dezvoltă un proces inflamator şi de necroză hepatocitară, potenţial reversibil. Perpetuarea acestui proces un timp prea îndelungat conduce la apariţia fibrozei hepatice, iar în ultimul stadiu chiar a carcinomului hepatocitar.

Factori de risc pentru hepatita B

      Hepatita B se răspândește prin contactul cu sânge, spermă sau alte fluide ale corpului de la o persoană infectată. Riscul de infecție cu virusul hepatitei B crește în:

  • contact sexual neprotejat cu mai mulți parteneri sexuali sau cu cineva care este infectat cu virusul hepatitei B; heterosexuali;
  • împărțirea acelor în timpul utilizării consumului de droguri intravenoase;
  • copil născut dintr- o mamă infectată cu virusul hepatitei B;
  • un loc de muncă care te expune la sângele uman, în mediul sanitar (persoanal medical, de la medic până la infirmieră, cu o incidență mai crescută a infecției cu virus B între medicii stomatologi, centrele de transfuzii);
  • pacienții ce au nevoie de hemodializă sau pacienții cu hemofilie;
  • manichiură, tatuaje, piercing;
  • călătoriile în regiuni cu rate ridicate de infectare cu virusul hepatitei B, cum ar fi Asia, Insulele Pacificului, Africa și Europa de Est.

 Tablou clinic pentru hepatita cronică cu virus B

      Hepatitele cronice evoluează mult timp subclinic, fără semne evidente de boală. Pacienţii cu hepatită cronică cu virusul hepatitei B sunt cel mai frecvent asimptomatici, adeseori fiind descoperiţi întâmplător, cu ocazia unor investigaţii biologice de rutină unde se descoperă transaminaze crescute. Eventual, un examen clinic ocazional, poate descoperi hepatomegalie sau eventual şi splenomegalie. Pacientul devine simptomatic atunci când boala afectează funcţiile hepatice de detoxifiere şi sinteză, procesul de digestie; cel mai frecvent, pacientul acuză astenie, adinamie, scăderea forţei de muncă.

      Anamneza bolnavului în hepatita cronică cu virus B este foarte importantă din cauza faptului că putem afla de o hepatită în antecedente, consumul cronic de alcool, consumul cronic de medicamente cu potențial hepatotoxic, alte momente cu potenţial infecţios: injecţii, vaccinări, tatuaje, intervenţii de mică sau mare chirurgie, etc. Dacă descoperirea se face în copilărie, se poate pune problema transmisiei verticale materno – fetale.
      Istoricul bolii pentru hepatita cronică cu virus B este necesar pentru a evidenţia modalitatea de debut, evoluţia în timp, alte semne de însoţire, schemele de tratament efectuate, complicaţiile dezvoltate.
      NU EXISTĂ semne caracteristice pentru hepatita cronică cu virus B, dar prezența unui sindrom de hepato – citoliză obligă la continuarea investigațiilor până la elucidarea cauzei.
      Tabloul clinic variază în hepatita cronică cu virus B de la asimptomatic la simptomatologie de suferință hepatică activă cu:
  • simptomatologie dispeptică: scăderea apetitului, greață, vărsături, balonări postprandiale, tulburări de tranzit;
  • jenă în hipocondrul drept, care apare postprandial, după eforturi fizice;
  • tulburări neuropsihiatrice: astenie fizică, intelectuală și sexuală, somnolență sau insomnie, cefalee;
  • sângerări minore: gingivoragii, epistaxis, hematoame la traumatisme minore;
  • icter;
  • tulburări cutaneo – mucoase: eritem palmar, steluțe vasculare, limbă roșie;
  • afecarea fanerelor: unghii friabile, părul este friabil și nu se albește.
      Examenul clinic obiectiv al unui bolnav cu hepatită cronică virală B poate decela:
  • icter sau subicter (la mai puțin de 25 % din cazuri și apare în stadii mai avansate de boală);
  • steluțe vasculare și eritem palmar;
  • hepatomegalie moderată (marginea inferioară a ficatului depășește rebordul costal cu 2 – 3 cm, suprafața ficatului este neregulată în cazurile avansate, consistență crescută și dureroasă spontan și la palpare) ;
  • splenomegalie moderată (1/3 – 2/3 din cazuri) ;
  • hipocratism digital;
  • contractură palmară Dupuytren;
  • stigmate de alcoolism cronic (rinofima, telangiectazii ale pomeţilor, hipertrofie parotidiană bilaterală, tremurături ale degetelor);
  • manifestări extrahepatice: crioglobulinemie, acrodermatită papuloasă, panarterită nodoasă, glomerulonefrită (membranoasă, membrano – proliferativă).

Investigații paraclinice în hepatita cronică cu virus B

1) Explorări de laborator în hepatita cronică cu virus B:

      Tabloul biologic poate fi mai mult sau mai puţin modificat. Astfel, există hepatite cronice cu un tablou biologic minim modificat, iar altele, de obicei formele active au modificări evidente:

  • sindromul hepatocitolitic se traduce prin transaminaze (TGO, TGP) crescute de câteva ori (în general, de 3 – 4 mai mult comparativ cu valoarea normală), hipersideremie, dar există şi hepatite cronice cu transaminaze cvasinormale;
  • sindrom inflamator nespecific (γ-globuline crescute, viteza de sedimentare a hematiilor crescută);
  • sindromul hepatopriv (alterarea funcţiei de sinteză a ficatului) cu scăderea albuminei, fibrinogenului, timpului Quick cu creșterea INR-ului, scăderea colesterolului esterificat este puţin exprimat;
  • sindromul bilio – excretor, cu creşterea bilirubinei este mult mai rar întâlnit comparativ cu hepatitele cronice de alte etiologii.

2) Ecografia abdominală:

  • evaluează o hepatomegalie și splenomegalie moderată;
  • nu poate pune diagnosticul de hepatită cronică, în schimb este foarte util în diagnosticul diferențial cu ciroza hepatică sau procese înlocuitoare de spațiu (cancer hepatic sau metastaze hepatice).

3) Explorările radioizotopice:

  • arată modificarea repartiției captării radiotrasorului la nivelul ficatului și prezența captării la nivelul splinei (hipocaptare hepatică și hipercaptare splenică).

4) Determinări virusologice:

      Evaluarea hepatitei cronice cu virus B presupune iniţial determinarea Ag HBs. În condiţiile prezenţei acestuia se impune determinarea Ag HBe (marker de infecţiozitate) şi a Ac anti – HBe.

      Încărcătura virală se apreciază prin determinarea viremiei (ADN – VHB). În toate cazurile de hepatită cronică cu virus B este obligatorie cercetarea virusului D (virusul D este un virus defectiv, care nu poate exista în afara infecţiei cu virusul B) având în vedere asocierea celor două, prin dozarea Ac anti – VHD.
  • Antigenul HBs (Ag HBs) este prima proteină componentă a virusului hepatitic B descoperită şi care şi-a dovedit permanent importanţa pe parcursul jumătăţii de secol scurse de la identificarea sa. Este depistat în ser la circa 4 săptămâni (1 – 9 săptămâni) de la expunerea la virus, iar persistenţa sa în ser la peste 6 luni de la prima identificare semnează diagnosticul de infecţie cronică. Mai mult, ultimii ani au relevat noi semnificaţii ale Ag HBs. Acest marker, determinat calitativ este şi astăzi universal acceptat ca marcă a infecţiei virale, iar seroconversia în sistemul HBs cu pierderea AgHBs şi apariţia anticorpilor anti – HBs reprezintă scopul terapeutic primar, cel mai apropiat de rezoluţia hepatitei.
  • Anticorpii anti – HBs (Ac anti – HBs) indică fie trecerea prin infecţie şi vindecarea cu protecţie împotriva virusului hepatitei B, fie o vaccinare eficace. Apariţia Ac anti-HBs şi seroconversia în sistemul HBs reprezintă rezultatul cel mai apropiat de vindecarea hepatitei B utilizând tratamentele actuale.
  • Ac anti – HBc totali indică o infecţie prezentă sau trecută, fără indicii asupra faptului dacă pacientul mai este infectat şi asupra perioadei în care a avut loc infecţia. Apar la debutul simptomatologiei unei hepatite acute cu virus B şi rămân toată viaţa chiar dacă s-a produs seroconversia în sistemul HBs.
  • IgM anti – HBc indică infecţie recentă (< 6 luni) şi sunt utili pentru diferenţierea infecţiei acute de cronice fiind utilizaţi ca markeri de depistare a unei infecţii acute cu virus B.
  • Ag HBe este un produs secretat la nivelul nucleocapsidei virusului B şi se depistează în ser atât în hepatita acută cât şi în cea cronică. Indică prezenţa replicării virale (este markerul infecțiozității) şi se corelează cu concentraţii ridicate de virus. Absenţa sa, nu semnifică obligatoriu replicare absentă. În cazul apariţiei mutaţiei precore virusul se replică fără să secrete Ag HBe.
  • Ac anti – HBe sunt produşi de sistemul imun temporar în timpul infecţiei acute sau după un puseu de replicare virală în cursul infecţiei cronice. Seroconversia în sistemul HBe este un predictor pentru clearance-ul pe termen lung al VHB la pacienţii aflaţi în tratament antiviral şi indică niveluri reduse de ADN – VHB.
  • ADN polimeraza este prezentă în ser concomitent cu Ag HBs.
  • ADN – VHB seric (încărcătura virală, viremia) este un marker important ce caracterizează statusul pacientului (replicativ, non-replicativ), stabileşte împreună cu alţi factori indicaţia de tratament antiviral şi furnizează elemente pentru prognostic. Reprezintă cel mai bun indicator al replicării virale (detectat prin metode de hibridizare, PCR – „Polymerase chain reaction”). Un ADN-VHB mai mare de 10.000 copii/ml este un predictor pentru riscul de progresie spre ciroză hepatică şi cancer hepatocelular, independent de statusul HBe, nivelul transaminazelor sau genotipul viral. Controlul replicării virale este asociat cu o şansă crescută de pierdere a Ag HBe, îmbunătăţire histologică şi micşorarea numărului de decompensări. În cursul tratamentului antiviral, evaluarea precoce a ADN-VHB permite identificarea eşecului terapeutic (datorat lipsei de complianţă sau apariţiei rezistenţei). Riscul rezistenţei este practic absent dacă ADN-VHB este sub 1000 copii/ml şi creşte dacă viremia este peste această valoare la săptămânile 12 şi 24 în timpul tratamentului.
      Viremia bazală reprezintă nivelul ADN – VHB cu 24 de ore înainte de începerea tratamentului antiviral. Această valoare este în general diferită de cea obţinută la prima evaluare a pacientului; în special, la pacienţii cu Ag HBe negativ, valorile viremiei fluctuează şi este obligatorie pentru judecarea eficacităţii tratamentului antiviral o viremie bazală corectă.

      Hepatita cronică cu virus B poate avea două forme:

  • forma „e” pozitivă (Ag HBe pozitiv = virus „sălbatic”)
  • forma „e” negativă (Ag HBe negativ, ADN VHB replicativ = virus mutant precore).

      În ultima perioadă, predomină forma de hepatită cronică cu virus mutant (în România aproximativ 80 % din hepatitele cronice B sunt forme „e” negative).

      Genotiparea virusului B: principalele genotipuri sunt A, B, C şi D. Genotipul A răspunde mai bine la Interferon, iar genotipul D mai bine la analogi nucleosidici (Lamivudină, Adefovir şi Entecavir). În România, predomină genotipul D de virus (aproximativ 80 % din cazuri).

      Purtătorul non-replicativ de virus B: la subiecţii cu infecţie cronică cu virusul hepatitei B, fără boală hepatică, unde este prezent numai Ag HBs, lipsind replicarea ADN – VHB şi Ag HBe, iar transaminazele sunt persistent normale (la fel ca şi celelalte teste hepatice), toate acestea în condiţiile unei evoluţii asimptomatice, încadrarea se face ca „purtător nonreplicativ” de virus B (termenul vechi era de „purtător sănătos” de virus B).

Semnificația markerilor serologici în hepatita cu virus B

Semnificația clinică a bolii
Markeri virusologici (serologici)
Reactivarea unei hepatite cronice B / Hepatită acută
  • Ag HBs pozitiv;
  • IgM anti – HBc pozitiv;
  • Ac anti – HBs negativ.
Purtător cronic de virusul hepatitei B
  • Ag HBs pozitiv;
  • Ac anti – HBc pozitiv;
  • Ac anti – HBs negativ.
Hepatită acută (fereastră serologică)
  • Ag HBs negativ;
  • Ac anti – HBc pozitiv;
  • Ac anti – HBs negativ.
Imunizare naturală cu virusul hepatitei B
  • Ag HBs negativ;
  • Ac anti – HBc pozitiv;
  • Ac anti – HBs pozitiv.
Imunizare prin vaccinare
  • Ag HBs negativ;
  • Ac anti – HBc negativ;
  • Ac anti – HBs pozitiv.
Replicare activă sau infecțiozitate mare 
  • Ag Hbe pozitiv;
  • Ac anti – HBe pozitiv;
  • ADN – VHB pozitiv.
Absența replicării virale sau infecțiozității mari
  • Ag HBe negativ
  • Ac anti – HBe pozitiv;
  • ADN – VHB negativ.
Infecție cu o mutantă precore
  • Ag HBe negativ;
  • Ac anti – HBe pozitiv;
  • ADN – VHB pozitiv.
Infecția ocultă
  • Ag HBs negativ;
  • 20 % dintre pacienţi nu au nici un test serologic pozitiv de infecţie cu virusul hepatitei B;
  • nivel scăzut al ADN – VHB;
  • TGP normal.
Termenii utilizaţi în cursul infecţiei cu virusului hepatitei B:
  • Hepatita vindecată = infecţie anterioară cu virusul hepatitei B, fără prezenţă de modificări virusologice, biochimice sau histologice, de infecţie virală activă sau boală;
  • Exacerbare acută a hepatitei = creştere intermitentă a aminotransferazelor la > 10 x valoarea normală;
  • Reactivarea hepatitei = reapariţia bolii necrotico – inflamatorii hepatice la o persoană care este purtător inactiv de Ag HBs sau hepatită vindecată;
  • Clearence-ul Ag HBe = pierderea Ag HBe la o persoană anterior cu Ag HBe pozitiv;
  • Seroconversia AgHBe = pierderea Ag HBe şi detectarea Ac anti-HBe la persoanele anterior Ag HBe pozitiv şi Ac anti-HBe negativ asociată cu o reducere în ser a ADN-VHB < 20.000 UI/ml;
  • Reversia AgHBe = reapariţia Ag HBe la persoanele care erau anterior Ag HBe negativ şi Ac anti-HBe pozitiv;
  • Rezoluţia hepatitei = pierderea Ag HBs şi nu este nicio dovadă virală, biochimică, histologică de infecţie virală activă sau de boală.

5) Puncția biopsie hepatică și examenul anatomo – patologic în hepatita cronică cu virus B:

      Diagnosticul complet presupune diagnosticul histologic prin puncție – biopsie hepatică care indică activitatea bolii, gradul de fibroză hepatică şi aduce indicii suplimentare privind implicarea virusului B în patogeneza bolii. Este utilă pentru examenul anatomo – patologic al ficatului, neputând fi înlocuită cu o altă explorare pentru evaluarea corectă și certă a afecțiunilor hepatice. Poate fi directă (prin laparoscopie) sau indirectă (sub controlul ecografiei) sau “orb”. Modificările histologice prezente la examenul anatomo – patologic sunt: infiltrate inflamatorii limfoplasmocitare, necroză hepatocitară, fibroză predominant periportală.

Indicații
Contraindicații
Complicații
  • evaluarea hepatitei acute de etiologie necunoscută, a hepatomegaliei sau a leziunilor expansive hepatice;
  • teste anormale sugerând un sindrom de hepatocitoliză sever;
  • stadializarea hepatitelor cronice indiferent de etiologie;
  • diagnosticul leziunilor neoplazice;
  • evaluarea febrei de etiologie necunoscută;
  • evaluarea ficatului unui donator pentru un transplant hepatic.
  • pacient neecoperant sau refuzul pacientului pentru această intervenție;
  • coagulopatie necorectată;
  • trombocite < 75.000/mmc;
  • chist hidatic hepatic;
  • hemangiom hepatic;
  • imposibilitatea alegerii locului optim de biopsie.

 

  • durerea, ca urmare a iritației diafragmului, care cedează spontan sau la antalgice;
  • hemoragie (hemoperitoneu, hemobilie, hematom intrahepatic);
  • pneumotorax, hemotorax;
  • ruptură de ficat;
  • septicemii și/sau șoc septic;
  • peritonită de cauză biliară;
  • reacții alergice la iod sau xilină.

 

 

6) Teste de cuantificare a fibrozei hepatice:

      Investigațiile de apreciere a fibrozei hepatice sunt de două feluri: biologice (Fibrotest-ul și FibroMax-ul) sau cele imagistice (elastrografia în timp real, elastografia tranzitorie sau Fibroscan-ul, elastografia RMN).

  • FibroScan-ul este un dispozitiv neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroză și stadializare a hepatopatiei, pe baza analizei deplasării unei unde elastice de șoc care se propagă în țesutul hepatic. Principiul de funcţionare al aparatului este simplu: cu cât ficatul este mai dur, cu atât gradul fibrozei este mai ridicat. Cu ajutorul unui transductor, aparatul emite unde ultrasonore spre parenchimul hepatic şi se măsoară viteza cu care se reflectă acest fascicul de unde spre sonda emiţătoare. Cu cât ţesutul este mai dur, cu atât unda se propagă mai repede, iar cunoaşterea elasticităţii ficatului se face prin calcularea mediei mai multor măsurători realizate în această zonă. Rezultatul investigaţiei este disponibil imediat, iar procedura poate fi repetată de câte ori este necesar.
      Se pare că metodele de apreciere a fibrozei hepatice de tipul Fibrotest, FibroMax și Fibroscan-ul au înlocuit practic puncția biopsie hepatică în algoritmul de diagnostic al pacientului cu hepatită cronică virală.

Diagnosticul pozitiv de hepatita cronică cu virus B

      Diagnosticul de hepatita cronică cu virus B este sugerat de factorii de risc din anamneză (transfuzii, tratamente injectabile, mamă Ag HBs pozitivă, boli hepatice, dializă) sau un episod acut hepatitic. Se suspectează în prezenţa semnelor clinice hepatice şi sistemice, cu citoliză, hipergamaglobulinemie şi markeri virali (Ag HBs, Ac anti-HBs, Ag HBc, Ag HBe, Ac anti-HBe, IgM anti-HBc, Ac anti-HBc totali, ADN-VHB seric) şi este confirmată de modificările histologice obţinute prin puncția – biopsie hepatică.

Diagnosticul diferențial pentru hepatita cronică cu virus B

 Complicații în hepatita cronică cu virus B

      Având o infecție cronică cu virusul hepatitei B poate duce la complicații serioase, așa cum sunt:

  • hepatita D (suprainfecție sau coinfecție);
  • ciroză hepatică;
  • cancer hepatic;
  • insuficiență hepatică acută fulminantă;
  • boli renale de tipul glomerulopatiilor sau inflamații ale vaselor de sânge de tipul panarterită nodoasă;
  • deces.

Evoluția hepatitei cronice cu virus B

      Hepatita cu virus B evoluează în 5 faze:

  1. fază de tolență imună: pacientul are Ag HBe pozitiv cu un nivel crescut al ADN – VHB, transaminaze normale și histologie hepatică normală;
  2. fază de activitate minimă: nivel fluctuant al ADN-VHB (care scade progresiv), transaminaze crescute și activitate histologică crescută;
  3. fază non – replicativă sau de purtător inactiv: seroconversia Ag HBe cu apariția Ac anti – HBe cu scăderea importantă a ADN – VHB în sânge, cu transaminaze normale, activitate hepatică cu necroză hepatocelulară și infiltrate inflamatorii în scădere;
  4. reactivarea replicării virale: creșterea ADN-VHB cu intensificarea bolii hepatice, spontan sau după întreruperea tratamentului antiviral (cu Interferon sau analogi nucleosidici);
  5. clearence-ul Ag HBs: dispariția Ag HBs și apariția Ac anti – HBs, ADN – VHB poate rămâne în continuare detectabil la PCR („Polymerase chain reaction”) în ser sau în eșantioanele de biopsie hepatică.
N.B.:
      Prezența Ag HBs nu face diferența între starea de boală activă și starea de purtător cronic inactiv. El este un marker de infecțiozitate. Negativarea sa nu exclude infecția, iar persistența sa la mai mult de 6 luni de la debutul hepatitei acute indică cronicizarea.
      Titrul Ag HBs < 1000 UI/ml asociat cu un ADN-VHB < 2000 UI/ml diferențiază o hepatită cronică B cu Ag HBs negative de un purtător cronic inactiv. Titrul Ag HBs are rol în monitorizarea tratamentului cu Interferon (lipsa scăderii titrului Ag HBs sau scăderea ADN – VHB la 12 săptămâni este predictive pentru lipsa răspunsului viral susținut).

      Aprecierea severității hepatitei cronice se face pe criterii: clinice, biologice (intensitatea sindroamelor de hepatocitoliză, hepatopriv, inflamator nespecific și testele serologice pentru antigenele virale și anticorpii împotriva virusului hepatitei B) și histologice (pe baza scorului Knodell – Ishack). Scorul Knodell – Ishack se bazează pe cele 4 leziuni principale din hepatita cronică: necroză parcelară (primește un scor de la 0 la 10), necroză lobulară (primește un scor de la 0 la 4), inflamația portală (primește un scor de la 0 la 4) și fibroză (primește un scor de la 0 la 4). În funcție de acest scor, hepatita cronică este: minimă (scor între 1 și 3), ușoară (scor între 4 și 8), moderată (scor între 9 și 12), severă (scor între 13 și 18).

Factori care influenţează evoluţia naturală pentru hepatita cronică cu virus B

a) Factori virali:

  • replicarea virală;
  • genotipul;
  • mutanţiile virale.

b) Factori ce țin de gazdă:

  • vârsta de achiziţiei a infecţiei;
  • sexul;
  • grupul etnic / aria de prevalenţă;
  • consumul de alcool, fumatul;
  • infecţia cu alte virusuri hepatitice sau cu HIV;
  • severitatea bolii hepatice în momentul seroconversiei.

Hepatita cu virus B acută versus cronică:

  • infecția cu virus hepatitei B poate fi de scurtă durată (acută) sau de durată lungă (cronică);
  • hepatita B acută durează mai puțin de șase luni; sistemul imunitar vă poate „elimina” hepatita B acută din corpul dumneavoastră și ar trebui să vă recuperați complet în câteva luni; majoritatea persoanelor care primesc hepatită B ca adulți au o infecție acută, dar poate duce și la infecții cronice, cu complicații grave;
  • hepatita cronică B durează șase luni sau mai mult; aceasta persistă pentru că sistemul imunitar nu poate lupta împotriva infecției; infecția cronică cu virusul hepatitei B determină o serie de complicații grave de tipul cancerului hepatic, cirozei hepatice care vor necesita un tratament de durată;
  • cu cât sunteți mai tânăr atunci când primiți hepatita B (în special, copiii nou-născuți sau copiii mai mici de 5 ani) cu atât creșteți riscul ca infecția să devină cronică;
  • infecția cronică poate să nu fie detectată timp de decenii, până când o persoană prezintă semne de boală hepatică sau este suspectată întâmplător cu ajutorul unor transaminaze crescute la un pacient asimptomatic.

 Tratamentul în hepatita cronică cu virus B

Obiectivele tratamentului sunt:
  • supresia permanentă sau eliminarea virusului (cu eliminarea markerilor virali: Ag HBe, ADN – VHB);
  • clearence-ul Ag HBs;
  • ameliorarea sindromului de hepatocitoliză (cu normalizarea transaminazelor);
  • ameliorarea sau reversibilitatea procesului inflamator hepatic și a fibrozei;
  • ameliorarea prognosticului de termen lung (pe baza strategiilor terapeutice sistarea evoluţiei către ciroză hepatică şi a progresiei către carcinom hepatocelular) și îmbunătățirea calității vieții.
      Infecția cronică cu virusul hepatitei B NU POATE FI COMPLET VINDECATĂ (din cauza faptului că ADN-ul viral este cantonat în celulele hepatice) !!!

      Pacienţii care au indicaţii de tratament antiviral în hepatita cronică cu virus B trebuie să îndeplinească o serie de condiții:

  • virusologici – Ag HBs pozitiv, Ag HBe pozitiv sau Ac anti – HBe pozitiv, ADN – VHB pozitiv în ser;
  • biologici – TGP şi TGP crescute;
  • histologici – scorul de activitate Knodell peste 5.

      Tratamentul igieno – dietetic în hepatita cronică cu virus B include următoale măsuri: repaus fizic (dar activitatea fizică uşoară nu va fi contraindicată) și psihic, dietă echilibrată şi folosirea de alimente proaspete, dietetice şi bogate caloric, după testarea toleranţei individuale. Se vor evita în mod obligatoriu consumul de alcool și abuzul cronic de medicamente cu efect toxic hepatic. Medicaţia hepatoprotectoare de tipul Liv 52, Lagossa, Essentiale forte nu modifică evoluţia bolii.

      Tratamentul antiviral în hepatita cronică cu virus B se face cu:
1) Interferon (Interferon Pegylat α – 2a):
  • este un interferon de tip retard, care se administrează subcutanat odată pe săptămână, având efect atât antiviral, cât şi imunomodulator;
  • contraindicaţia tratamentului cu Interferon apare la: bolnavii nereplicativi, cu leucopenie și trombocitopenie, cu tulburări psihice (depresie severă), cât şi la cei cu ciroză hepatică decompensată;
  • doza de Interferon administrată va fi: Pegasys 180 µg/săptămână subcutanat, timp 48 de săptămâni (1 an);
  • pe parcursul tratamentului se vor monitoriza lunar numărul de leucocite şi trombocite, valorile transaminazelor;
  • dispariţia după tratament a Ag HBs apare doar la aproximativ 10 % din bolnavi, dar la peste jumătate din cazuri apare seroconversia pe „e”, urmată adeseori, în timp, de dispariţia spontană a Ag HBs;
  • răspunsul terapeutic complet presupune dispariţia din ser a martorilor de replicare virală şi seroconversia Ag HBe / Ac anti – HBe, normalizarea TGP, TGO şi reducerea scorului Knodell cu cel puţin două puncte;
  • în faza de pre-tratament pentru hepatita cronică cu virus B au o valoare predictivă pentru răspuns favorabil la Interferon: nivelul crescut al transaminazelor, o replicare virală scăzută, un scor Knodell peste 6, absenţa coinfecţiei cu HIV şi contactul infectant cu virusulul hepatitei B realizat la vârsta adultă;
  • principalele reacţii adverse ale tratamentului cu Interferon sunt: sindrom pseudogripal (post-injectare), leucopenie şi trombocitopenie, afectare tiroidiană (hipotiroidie), depresie (chiar severă, uneori cu tendinţă suicidară).
2) Analogii nucleozidici (Lamivudină, Adefovir şi Entecavir)
  • iniţial s-a utilizat Lamivudina, dar la ora actuală Entecavirul şi Adefovirul sunt medicaţiile utilizate (toate trei preparatele rambursate de Casa Naţională de Asigurări din România);
  • tratamentul pentru hepatita cronică cu virus B se va face pe timp indefinit, ele realizând de obicei stoparea replicării virale;
  • oprirea terapiei duce de obicei la reînceperea replicării virale;
  • durata tratamentului este de: 6 luni (în hepatita cronică cu Ag Hbe pozitivă după seroconversia în sistemul „e” ) și 5 ani, după protocolul din România (în hepatita cronică cu Ag HBe pozitivă după seroconversia în sistemul „s”, viremie nedetectabilă);
  • indicații ale analogilor nucleozidici: hepatita cronică cu virus B cu Ag HBe pozitivă sau negativă, ciroza hepatică virală B (compensată sau decompensată), chimioterapie sau imunosupresie, sarcină, eșec al tratamentului cu Interferon;
  • Lamivudina induce seroconversia Ag HBe / Ac anti – HBe la aproximativ 30 % dintre pacienţi după un an de tratament, iar la 40 % se observă ameliorări ale aspectului histologic după tratament de un an. Este indicată ca terapie la cei care nu au răspuns la Interferon, precum şi la pacienţii cu ciroză hepatică B compensată sau decompensată;
  • în cursul tratamentului cu Lamivudină poate apărea frecvent rezistenţa – pot apărea forme mutante;
  • Adefovirul şi Entecavirul reprezintă alternative la tratamentul cu Lamivudină pentru hepatita cronică cu virus B, în special la cei care au dezvoltat rezistenţă la Lamivudină (eventual, în asociere);
  • Adefovirul sau Entecavirul se administrează mai nou ca terapie de primă intenție, din cauza riscului mic de rezistenţă.
Transplantul hepatic pentru hepatita cronică cu virus B
  • Este unica opțiune la pacienții aflați în stadiile terminale ale bolii (ciroză hepatică, compensată sau decompensată și cancerul hepatic). Pentru prevenirea recurenței infecției cu virusul hepatitei B post-transplant se administrează imunoglobuline specifice B asociate cu analogi nucleozidici cu o „nivel” crescut la rezistență.

N.B.:
      Avantajul Interferonului îl reprezintă perioada finită de administrare (48 de săptămâni), dar cu efecte adverse destul de mari, iar avantajul analogilor nucleotidici îl reprezintă uşurinţa administrării (orale), efecte adverse minime, dar administrarea e foarte îndelungată (toată viaţa).
      Terapia actuală în hepatita cronică B are rezultate oarecum dezamăgitoare, din cauza faptului că poate realiza seroconversia şi normalizarea transaminazelor, dar dispariţia Ag HBs se produce doar în aproximativ 10 % din cazurile tratate. Se speră la obţinerea în viitor a unor rezultate superioare, fie prin asocieri medicamentoase, fie prin introducerea unor noi terapii (Tenofovir, Emtricitabină, Clevudină, Telbivudine L15, Pradefovir, Valtorcitabină, etc).      
      Evaluarea şi managementul în timpul tratamentului reprezintă soluţia care garantează rezultate optime terapiei nivelele serice ale ADN – VHB: element cheie în gestionarea tratamentului hepatitei cronice cu virus B.
      Suprimarea maximală a ADN – VHB în săptămâna 24 se asociază cu un răspuns durabil la tratament şi cu o rată scăzută a rezistenţei la medicamente.
      Managementul la pacienții cu hepatită cronică cu virus B include şi evaluarea rezistenţei virale (pentru a exclude mutaţiile preexistente şi a selecta terapia optimă).
      Rezistenţa virusul hepatitei B poate fi evitată prin: utilizarea de agenţi antivirali potenţi, îmbunătăţirea aderenţei, folosirea terapiei combinate.
      Ce se face atunci când se înregistreză rezistenţă: terapia combinată (Interferon + Lamivudină) este preferată switch-ului de antivirale, folosirea celei mai puternice combinaţii antivirale.

Profilaxia hepatitei cronice cu virus B

  • Prevenirea apariției hepatitei acute virale și tratamentul corect al acestora;
  • Restrangerea consumului  de medicamentele hepatotoxice (fenotiazide, Paracetamol, Izoniazidă, Rifampicină, Metildopa, Metrotrexat, antalgice, sedative);
  • Evitarea consumului abuziv de alcool;
  • Screeningul unei categorii cât mai mari de populație pentru depistarea formelor subclinice (foarte important este screeningul la gravide);
  • Vaccinarea.

Vaccinarea împotriva hepatitei B

  • există un vaccin eficient împotriva virusului B, hepatita cu virus B poate fi şi trebuie prevenită prin vaccinarea membrilor anturajului persoanelor diagnosticate cu boală hepatică cronică cu virus B (hepatite sau ciroze), personalul medical, stomatologii, hemodializaţii cronic, etc.;
  • vaccinarea universală a nou-născuţilor; vaccinarea ulterioară a tuturor copiilor şi adolescenţilor < 19 ani; vaccinarea adulţilor din populaţiile cu mare risc;
  • vaccinul împotriva hepatitei B este vaccinul Engerix B;
  • doza de 10 µg este destinată administrării la copii (< 15 ani), iar cea de 20 µg pentru adulţi;
  • schema de primovaccinare constă în trei administrări intramusculare în mușchiul deltoid.
Schema de primovaccinare Rapel Observații
0, 1 și 6 luni când titrul Ac anti – HBs < 10 UI/l (de obicei la intervale > 5 ani ) schema uzuală de tratament (asigură un titru mai înalt de protecție de Ac anti – HBs).
0, 1 și 2 luni la 12 luni conferă mai rapid protecție împotriva infecției.
0, 7 și 21 zile la 12 luni de la prima doză pentru situații speciale, excepționale (cu risc imediat).

De Reținut !!
  • Toţi nou – născuţii cu stare generală stabilă, cântărind ≥ 2000 g la naştere şi proveniţi din mame Ag HBs negative trebuie sa primească prima doză de vaccin în prima zi de viaţă, excepţiile sunt rare.
  • Dacă prima doză nu s-a administrat, acest lucru trebuie consemnat clar de către medic, alături de copia buletinului de laborator Ag HBs negativ pentru mamă în timpul sarcinii.
  • Profilaxia nou născuţilor din mame cu Ag HBs şi Ag HBe cu imunglobulină umană specifică imediat după naştere şi repetat la 3 şi 6 luni este urmată de o eficienţă a prevenirii infecţiei cu virusul hepatitei B de 75 %.
  • Testarea Ag HBs la nou – născut se efectuează la 6 luni şi ulterior la 12 – 15 luni.
  • Anticorpii anti – HBc materni pot persista cel puţin un an, interpretarea acestora fiind dificilă o lungă perioadă.

 

Bibliografie:

Comentarii

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!