Limfangioleiomiomatoza este o boală pulmonară rară, caracterizată prin proliferarea non – malignă de fibre musculare netede anormale în pereții vaselor limfatice, vaselor sanguine și căilor aeriene mici și prin proliferarea celulelor epitelioide în jurul structurilor bronho – vasculare. Aceasta afectează cu precădere femei la vârsta fertilă, iar rasa caucaziană este mai afectată. Poate fi sporadică sau asociată cu scleroza tuberoasă. Incidența formei sporadice este estimată la un caz la 400.000 de femei adulte și 30 – 40% dintre femeile cu scleroză tuberoasă dezvoltă limfangioleiomiomatoza. Majoritatea pacientelor au mutații ale genelor complexului sclerozei tuberoase: genele TSC – 1 sau TSC – 2 în celulele somatice.

Care este tabloul clinic al limfangioleiomiomatozei?

                     Simptomele cele mai frecvente sunt:

• dispneea progresivă de efort;
• pneumotorax recurent;
• apariția de colecții chiloase (chilotorax, chiloperitoneu).

                     Vârsta pacienților la diagnostic este în medie, 38 – 41 ani .

Ce investigații clinice se fac în limfangioleiomiomatoză?

a) Examen radiologic

• Radiografia toracică standard – poate fi normală sau se pot evidenția opacități reticulare, imagini chistice, hiperinflație difuză, pneumotorax sau revărsat pleural.
• Tomografia computerizată cu rezoluție înaltă – identifică la nivel toracic chiste în întreg parenchimul pulmonar cu diametre de 2 – 40 mm și pereți subțiri (0,1 – 2 mm) și uneori pneumotorax, chilotorax sau adenopatii mediastinale, iar la nivel abdomino – pelvin prezența de angiomiolipoame renale, limfangioleiomioame retroperitoneale sau pelvine. Cel puțin 10 chiste pulmonare sunt necesare pentru a susține diagnosticul.

b) Explorări funcționale respiratorii

• Spirometria – poate fi normală (57% din cazuri) sau poate evidenția un sindrom obstructiv (34%) sau mixt (9%), iar reversibilitatea la bronhodilatator inhalator a fost observată la 30% dintre paciente.
• Pletismografia – identifică hiperinflație (creșterea capacității pulmonare totale și a volumului rezidual).
• Factorul de transfer (DLCO) – este scăzut, uneori foarte sever.
• Testul de mers 6 minute și testul de efort cardiopulmonar – sunt utilizate pentru monitorizarea toleranței la efort.
• Gazometria – poate evidenția hipoxemie, iar în fazele avansate și hipercapnie.

c) Măsurarea nivelului seric al factorului de creștere endotelial D

• valoare de peste 800 pg / ml a factorului de creștere endotelial D este foarte specifică pentru limfangioleiomiomatoză;
• o valoare normală a acestuia nu poate exclude diagnosticul.

d) Examenul anatomo – patologic

• caracteristica bolii este proliferarea multifocală, nodulară a fibrelor musculare netede și celulelor epitelioide perivasculare ce conduce la apariția de chiste la nivelul parenchimului pulmonar și angiomiolipoame renale sau limfangioleiomioame mediastinale, retroperitoneale sau pelvine.
• colorațiile imunohistochimice sunt pozitive pentru markeri melanocitari (HMB – 45) și pentru markeri musculari (actina fibrelor musculare netede) .

Cum punem diagnosticul pozitiv în limfangioleiomiomatoză?

• Biopsia pulmonară cu evidențierea proliferării de fibre musculare netede și teste imunohistochimice pozitive pentru HMB – 45 sau actină confirm diagnosticul de limfangioleiomiomatoza. Biopsia poate fi efectuată transbronșic (pozitivitate în circa 60% din cazuri) sau chirurgical (prin toracotomie minimă sau prin toracoscopie videoasistată).
• În cazul pacientelor care prezintă multiple chiste pulmonare cu perete subțire la tomografia computerizată cu rezoluție înaltă (> 10) asociate cu angioleiomioame renale și chilotorax sau chiloperitoneu, biopsia pulmonară nu este necesară.

Diagnostic diferențial în limfangioleiomiomatoză

• emfizemul cu sau fără deficit de alfa-1 antitripsina (chiste fără perete);
• histiocitoza cu celule Langerhans (chiste predominant în lobii superiori, prezența de celule Langerhans CD_1a pozitive în lavajul bronșiolo – alveolar);
• sarcoidoza tipul IV radiologic (angiotensin converstaza serică crescută, limfocitoză cu raport CD₄ / CD₈ crescut în lavajul bronșiolo – alveolar);
• scleroza tuberoasă asociază manifestări cutanate, crize convulsive, alte tumori benigne extrapulmonare;
• boala Birt – Hogg – Dube (cauzată de mutația genei foliculinei, este asociată cu cancer renal, fibrofoliculoame cutanate, pneumotorax spontan și boală chistică pulmonară;
• pneumonia de hipersensibilitate forma cronică, cu hipereozinofilie periferică și în lavajul bronșiolo – alveolar;
• consumul cronic de droguri intravenoase (chiste în lobii superiori și în periferie).

Care este tratamentul în limfangioleiomiomatoză?

a) Măsuri generale

                     Acestea includ:

• oprirea fumatului;
• vaccinare antigripală anuală și antipneumococică;
• reabilitare pulmonară;
• oxigenoterapia cronică în caz de insuficiență respiratorie cronică;
• tratamentul osteoporozei;
• sarcina trebuie evitată (agravează boala), însă rămâne la alegerea pacientei;
• tratamentele hormonale (inclusiv anticoncepționalele orale) trebuie evitate;
• zborul cu avionul s-a considerat a crește riscul de pneumotorax, dar un studiu pe 281 pacienți cu limfangioleiomiomatoza a evidențiat un risc de pneumotorax la pacienții care călătoresc cu avionul de 2,9%, comparativ cu 1,3% pentru cei care călătoresc la sol.

b) Tratament bronhodilatator inhalator

                     Acesta se folosește în caz de obstrucție evidențiată pe spirometrie (se pot utiliza bronhodilatatoare de tipul beta- 2-adrenergicelor sau anticolinergicelor). Nu sunt studii care să fi testat eficacitatea corticosteroizilor inhalatori.

c) Tratamentul pneumotoraxului

                  Pleureodeza este o intervenție chirurgicală care presupune realizarea unor aderențe între pleura viscerală și pleura parietală, apoi aderarea plămânului la peretele toracic pentru a preveni reacumularea de aer sau lichid în spațiul pleural. Aceasta este indicată de la primul episod de pneumotorax (nu constituie o contraindicație pentru transplantul pulmonar, însă crește riscul de sângerare).

d) Tratamentul chilotoraxului

                     Sunt indicate dieta săracă în grăsimi, substituție de trigliceride cu lanț mediu și manevre chirurgicale de tipul pleurodezei sau evacuării colecțiilor chiloase.

e) Tratamentul cu inhibitorii de mTOR

                  Rapamicina (Sirolimus) este un inhibitor al proliferării fibrelor musculare netede prin inhibarea complexului mTOR. Un studiu randomizat pe 89 paciente cu limfangioleiomiomatoză a studiat efectul Sirolimus în doză inițială de 2 mg pe zi până la obținerea unui nivel plasmatic între 5 – 15 ng / ml timp de 12 luni versus placebo. În grupul tratat cu Sirolimus s-a observat o oprire a declinului VEMS (volumul expirator maxim pe secundă), o creștere a calității vieții, o creștere a CVF (capacității vitale forțate) și a CRF (capacității reziduale funcțională). În schimb, factorul de transfer (DLCO) și distanța parcursă la testul de mers 6 minute au rămas neschimbate. Reacțiile adverse au fost: mucozită, diaree, greață, hipercolesterolemie, edeme periferice.

f) Tratamentele hormonale

                     Pacientelor cu declin accelerat al funcției respiratorii li se pot administra progestative (oral sau intramuscular) sau hormon eliberator de gonadotropină (GnRH), deși este preferabil ca pacientele să fie incluse în trialuri clinice în centre specializate.

g) Tratamentul angiomiolipoamelor

                     Angiomiolipoamele mici trebuie monitorizate ecografic. Cele care sângerează necesită embolizare sau trebuie excizate chirurgical.

h) Transplantul pulmonar

                     Limfangioleiomiomatoza are indicație de transplant pulmonar în situația în care evoluează cu insuficiență respiratorie. Doar 1.1% dintre transplanturile pulmonare sunt efectuate pentru limfangioleiomiomatoza. Supraviețuirea post – transplant este de 86% la un an și de 65% la 5 ani. S-au descris cazuri de recidivă a limfangioleiomiomatozei pe plămânul transplantat după transplant unipulmonar.

Care este prognosticul pacienților cu limfangioleiomiomatoză?

                     Prognosticul bolii rămâne rezervat, aceasta evoluând spre insuficiență respiratorie cronică. Media de supraviețuire este de 8 – 10 ani de la diagnostic.