1. Introducere
In multe dintre țările considerate dezvoltate, suicidul este una dintre cauzele frecvente ale morții indivizilor de toate vârstele, şi a doua cea mai comună cauză a morții indivizilor tineri. Comportamentul suicidar este complex și este asociat cu multi factori care țin de trăsăturile de caracter, personalitate, psihopatologie, adversitatea experimentată ȋn primii ani de viaţă şi evenimentele traumatizante. In ultimii ani, studiile din domeniul neuro-anatomiei, geneticii, epigeneticii şi psihiatriei moleculare au condus la crearea unui model la care dereglările comportamentale, inclusiv comportamentul suicidar, sunt considerate a fi o adaptare biologică a creierului la condițiile traumatizante.
Suicidul ramăne, ȋntr-o mare măsură, stigmatizat şi ȋncărcat de prejudecăți, ceea ce nu incurajează persoanele care se confruntă cu idei suicidare, să caute ajutor ȋn exterior. Cu toată extinderea fenomenului, ȋn general, există un slab impact ȋn conștiința socială ȋn ceea ce privește comportamentul suicidar, ceea ce face ca suicidul să fie numit « epidemia tăcută ».
2. Cauzele considerate clasice ale comportamentului suicidar
Majoritatea indivizilor care prezintă comportament suicidar sunt afectați de o boală psihică: schizofrenie, demenţă cauzată de medicamente, de infecții, de carențe metabolice, sau, foarte frecvent, suferă de depresie severă. Suicidul este considerat a fi precedat de o perioada de depresie grava.
Cauzele depresiilor severe rămân şi la ora actuală o enigmă pentru lumea medicală. In încercarea de a înțelege depresia la nivel molecular, biochimic, au fost formulate mai multe ipoteze promițătoare. Accentul a fost pus pe alterările sistemului monoaminergic, sistemului de semnalizare prin factorii neurotrofici, neurogenezei, dezvoltării şi funcționării celulelor gliale.
3. Suicidul – ipoteze noi
Un mod de abordare mai nou, propune cumularea tuturor ipotezelor de până acum şi ȋnţelegerea transformărilor biochimice care conduc la depresie prin prisma epigeneticii. Termenul « epigenetică care înseamnă « mai presus de genetică » sau « dincolo de genetică », inventat de biologul Conrad Hal Waddington, se referă la variațiile fenotipice cauzate de condițiile mediului înconjurător, acestea schimbând comportamentul genelor și afectând modul în care celulele ȋl decodifică.
Epigenetica se referă la o sumă de procese biologice moștenite, dar care pot suferi mutaţii, şi care influențează expresia anumitor gene ȋn diferite tipuri celulare şi/sau diferite stadii de dezvoltare. Decodificarea mecanismelor epigenetice oferă ținte terapeutice pentru multe boli, inclusiv depresia, unele tipuri de cancer sau boli neurodegenerative.
Sistemele biologice afectate de factorii de mediu din primii ani de viaţă
Primele idei despre mecanismele de natură epigenetică implicau modificări chimice ale ADN-ului sau ale proteinelor necesare în împachetarea sa. Acestea pot fi « etichete chimice » care favorizează activitatea unei gene sau care o dezactivează.
Potrivit unui studiu de la Universitatea McGill din Montréal, efectuat asupra metilării ADN-ului, factorii economici și sociali din primii ani de viață şi împrejurările din mica copilărie pot influenţa expresia genetică pe termen lung şi semnalele lor pot fi integrate biologic în genomul individului.
Moshe Szyf, profesor de farmacologie la Universitatea McGill, afirma că este primul studiu de corelare între aspectele economice ale primilor ani de viaţă și biochimia ADN-ului. Profesorul a oferit o explicaţie foarte plastică comparând genomul cu o înșiruire de enunțuri şi ADN-ul cu literele din acestea. ADN-ul este moștenirea de la mamă şi tată. Metilarea ADN poate fi asemănată introducerii unor semne de punctuație care determină câte litere vor fi folosite în cuvintele şi frazele care sunt apoi « citite » diferit ȋn diferite tipuri celulare ale organelor corpului uman. Acest mecanism este influenţat de mediu şi este unul de adaptare a ADN-ului la condiţiile ȋn care individul trăieşte.
Un alt studiu surprinzător : puii de şoarece neglijaţi de mamele lor în cuib, devin adulţi sperioşi şi timizi. S-a demonstrat faptul că acest lucru este cauzat de metilarea ADN-ului ȋn zona unei gene responsabile de răspunsul la stres.
Modificări biochimice ale ADN-ului și histonelor
1. Metilarea ADN-ului
Se consideră că metilarea ADN-ului este un proces de « silenţiere » genetică, reducând mecanismele de apărare împotriva stresului, şi având drept consecință o anxietate permanentă. Conform teoriei adaptabilității evolutive, această reacție pregătește subiecții pentru o existenţă într-un mediu dur, determinându-i să evite riscurile.
Au fost sugerate efecte perfect similare la om, cu ajutorul analizelor post-mortem ale victimelor suicidului, indivizi abuzați în primii ani de viaţă. Ipoteza propusă de autori este că expunerea la adversitate şi abuz a crescut gradul de metilare a genelor de răspuns la stres, ducând astfel la consecințe devastatoare pe întreg parcursul vieții.
Aceste mecanisme biologice care pot avea un impact asupra expresiei genetice, controlează accesul factorilor de transcripție la secvențele promoter sau « enhancer », fie prin acţiunea directă asupra promoter-ului unei gene, fie prin remodelarea structurii terțiare a cromatinei şi a proteinelor histone care se asociază pentru a împacheta ADN-ul ȋn nucleul celular. Si histonele pot suferi modificări chimice cum sunt : acetilarea, deacetilarea, fosforilarea şi metilarea.
Metilarea ADN-ului are loc specific ȋn insulele CpG (prescurtare pentru 5’—Citozina—fosfat—Guanina—3′). La aceste zone de metilare, se pot lega proteinele MECP2 (methyl CpG binding protein 2). De asemenea, familiile de proteine nucleare MBD1, MBD2 şi MBD4, care au un domeniu de legare la insulele CpG metilate (methyl-CpG binding domain – MBD), pot reprima transcripţia genelor cu promoteri metilaţi. MECP2 sunt proteine esențiale pentru funcționarea normală a neuronilor. De notat că ele se găsesc ȋn concentrație mare ȋn celulele neuronale mature.
Spre deosebire de alte proteine din familia MBD, MECP2 este X-linkată şi are un rol ȋn inactivarea unuia dintre cromozomii X. Implicarea proteinelor MECP2 ȋn patologiile neuronale este asociată fie cu expresia deficitară a genei MECP2 (sindromul Rett), fie cu expresia amplificată a acesteia (sindromul de duplicare a MECP2).
2. Modificări chimice ale histonelor
Histonele au așa-numitele « cozi moleculare » care oferă spaţii pentru modificări chimice importante. Cu toate că există mai multe tipuri de modificări biochimice la nivelul histonelor, acetilarea şi deacetilarea sunt cele mai studiate. În timp ce metilarea ADN dezactivează genele, metilarea histonelor poate juca ambele roluri, de activare sau dezactivare genetică, în funcţie de locul de pe coada moleculară unde este adăugat grupul metil. Pe de altă parte, acetilarea histonelor (prin acetiltransferazele specifice – HAT) contribuie la activarea genelor. Deacetilarea (prin deacetilazele histonelor – HDAC) are ca rezultat reprimarea expresiei genelor respective.
Alterările în markerii epigenetici la pacienții suicidari
Cercetătorii au observat legătura dintre mecanismele de control pozitiv sau negativ – expresie amplificată sau silenţiere a genelor, şi depresia severă.
1. Metiltransferaza 3 beta
De exemplu, metiltransferaza 3 beta, un tip de ADN metiltransferază care metilează insulele CpG de novo are un nivel foarte ridicat ȋn cortexul frontopolar la cei care au comis suicid comparativ cu grupurile de control. S-a constatat chiar, prin analize post-mortem, că această enzimă se găsește ȋn cantitate dublă la femei ȋn comparație cu bărbații.
In plus, studiul a putut demonstra că o concentrație ridicată a ADN metiltransferazei 3 beta contribuie la hiper-metilarea promoter-ului genei receptorului GABA-A, ceea ce ar putea explica exprimarea deficitară a acestui receptor al GABA (acidul gama aminobutiric) la sinucigași.
2. Receptorul TrkB
Alt receptor care pare să aibă implicații majore ȋn comportamentul suicidar, ar fi receptorul TrkB (tropomysin related kinase B) din familia receptorilor tirozin-kinazici. Acesta are o mare afinitate pentru neurotrofine, factori de creştere proteici de mică greutate moleculară, care induc diferențierea şi « supraviețuirea » neuronală. Neurotrofinele care activează TrkB sunt BDNF (brain-derived neurotrophic factor), neurotrofinele 3 şi 4.
Cercetătorii leagă deficiențele de TrkB de depresie şi de comportament suicidar. Alte studii au reliefat că atât TrkB ȋn cantitate mică cât şi dereglări ȋn concentraţia de BDNF au fost observate la sinucigași şi la pacienții depresivi. Mai mult, ar fi de notat că deficienţele variantei T1 a receptorului TrkB (TrkB.T1) din celulele gliale, ȋn special ȋn ariile corticale Brodmann 8 şi 9, au fost remarcate la victimele suicidului. Atât ARNm cât şi proteina receptor TrkB aveau o concentraţie foarte redusă ȋn tesutul cerebral al acestor pacienţi.
Secvenţierea genetică a relevat că regiunile promotoare ale genei Trk.T1 erau hipermetilate comparativ cu grupul de control, un indiciu că metilarea ADN-ului contribuie la expresia diminuată a genelor.
La şoarecii de laborator, stresul asociat imobilizării a diminuat acetilarea histonelor la exonii genei neurotrofinei BDNF ccea ce s-a concretizat printr-un nivel mai mic de BDNF. Represia genetică indusă de stres ca şi diminuarea nivelului de BDNF au părut a fi reversibile prin tratament antidepresiv.
3. Serotonina
Știut fiind că multe gene au o expresie alterată ȋn depresie, o atenție specială a fost acordată sistemului serotoninergic. S-a observat o descreștere a serotoninei, receptorilor serotoninei 5HT1a şi 5HT2a, a transporterului serotoninei şi a triptofanului sau a triptofan hidroxilazei.
4. Concluzii
Modificările epigenetice pot fi dependente de experiența de viaţă, de traumele suferite. Aceste modificări contribuie la etiologia depresiei severe, ȋn special a episoadelor de depresie gravă care urmează unei perioade de stres cronic. Modificări epigenetice ale ADN-ului pot surveni ca răspuns la abuzul de droguri, stres prelungit, stres academic și la experiențele din primii ani de viaţă.
Acest studiu oferă o explorare la nivel molecular a diverselor fațete ale comportamentului suicidar și subliniază importanța identificării rețelelor de gene cu diferențe de metilare corelate în mod specific cu depresia. Evoluția epigeneticii neuro-comportamentale este esențială pentru ȋnţelegerea şi, sperăm, chiar prevenirea suicidului.
5. Bibliografie :
https://www.nature.com/mp/journal/v22/n10/full/mp2017141a.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5293539/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1789
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/mecp2-duplication-syndrome
