1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Zegomib

Zegomib 1 mg se comercializează sub formă de pulbere pentru soluție injectabilă. Fiecare flacon de Zegomib conţine ca substanță activă bortezomib 1 mg (sub formă de ester manitol boronic). Bortezomibul face parte din clasa medicamentelor antineoplazice. Ca excipienți, Zegomib conține manitol.

2. Indicații și contraindicații Zegomib

Zegomib administrat în monoterapie sau în asociere cu doxorubicină lipozomală pegylată sau dexametazonă este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu progresiv la care s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi la care s-a efectuat un transplant de celule stem hematopoietice sau nu au indicaţie pentru un astfel de transplant.

Zegomib în asociere cu melfalan şi prednison este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Zegomib în asociere cu dexametazonă sau cu dexametazonă şi talidomidă este indicat pentru iniţierea tratamentului pacienţilor adulţi cu mielom multiplu netrataţi anterior, care sunt eligibili pentru chimioterapie în doze mari asociată cu transplant de celule stem hematopoietice.

Zegomib în asociere cu rituximab, ciclofosfamidă, doxorubicină şi prednison este indicat în tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom cu celule de mantă, netrataţi anterior şi care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice.

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat în următoarele situații:

• Hipersensibilitate la substanţa activă, bor sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior.
• Infiltrat pulmonar acut difuz şi pericardită

3. Reacții adverse și supradozajul cu Zegomib

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele reacții adverse.

Infecţii şi infestări

Frecvente: Herpes zoster (inclusiv difuz şi oftalmic), Pneumonie, Herpes simplex, Infecţie fungică.

Mai puţin frecvente: Infecţie, Infecţii bacteriene, Infecţii virale, Sepsis (inclusiv şoc septic), Bronhopneumonie, Infecţie cu virusul herpetic, Meningoencefalită herpetică, Bacteremie (inclusiv stafilococică), Hordeolum, Gripă, Celulită, Infecţii asociate dispozitivului, Infecţie cutanată, Infecţie auriculară, Infecţie stafilococică, Infecţie dentară.

Rare: Meningită (inclusiv bacteriană), Infecţie cu virus Epstein-Barr, Herpes genital, Amigdalită, Mastoidită, Sindrom de fatigabilitate postvirală.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Trombocitopenie, Neutropenie, Anemie.

Frecvente: Leucopenie, Limfopenie.

Mai puţin frecvente: Pancitopenie, Neutropenie febrilă, Coagulopatie, Leucocitoză, Limfadenopatie, Anemie hemolitică.

Rare: Coagulare intravasculară diseminată, Trombocitoză, Sindrom de hipervâscozitate, Tulburări trombocitare nespecificate, Purpură trombocitopenică, Tulburări hematologice nespecificate, Diateză hemoragică, Infiltrat limfocitar.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: Scăderea apetitului alimentar.

Frecvente: Deshidratare, Hipokaliemie, Hiponatremie, Valori anormale ale glicemiei, Hipocalcemie, Anomalii enzimatice.

Mai puţin frecvente: Sindrom de liză tumorală, Dezvoltare insuficientă, Hipomagneziemie, Hipofosfatemie, Hiperkaliemie, Hipercalcemie, Hipernatremie, Modificări ale concentraţiilor plasmatice ale acidului uric, Diabet zaharat, Retenţie de lichide.

Rare: Hipermagneziemie, Acidoză, Dezechilibru electrolitic, Hipervolemie, Hipocloremie, Hipovolemie, Hipercloremie, Hiperfosfatemie, Tulburări metabolice, Deficit al complexului de vitamine B, Deficit de vitamină B 12, Gută, Creşterea apetitului alimentar, Intoleranţă la alcool etilic.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente: Neuropatii, Neuropatie senzorială periferică, Disestezie, Nevralgii.

Frecvente: Neuropatie motorie, Pierderea conştienţei (inclusiv sincopă), Ameţeli, Disgeuzie, Letargie, Cefalee.

Mai puţin frecvente: Tremor, Neuropatie senzitvo-motorie periferică, Diskinezie, Tulburări de echilibru şi tulburări de coordonare cerebeloasă, Pierderea memoriei (excepţie demenţa), Encefalopatie, Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă, Neurotoxicitate, Convulsii, Nevralgie post herpetică, Tulburări de vorbire, Sindromul picioarelor neliniştite, Migrenă, Lombosciatică, Tulburări de atenţie, Anomalii ale reflexelor, Parosmie.

Rare: Hemoragie cerebrală, Hemoragie intracraniană (inclusiv subarahnoidiană), Edem cerebral, Accident vascular cerebral ischemic tranzitoriu, Comă, Dezechilibru al sistemului nervos vegetativ, Neuropatie vegetativă, Paralizie de nervi cranieni, Paralizie, Pareză, Presincopă, Sindrom de trunchi cerebral, Tulburare cerebrovasculară, Leziune a rădăcinii nervoase, Hiperactivitate psihomotorie, Compresie medulară, Tulburări cognitive nespecificate, Disfuncţii motorii, Tulburări ale sistemului nervos nespecificate, Radiculită, Hipersalivaţie, Hipotonie.

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente:

• Simptome de greață și vărsături
• Diaree
• Stomatită
• Constipație

Frecvente:

• Hemoragie gastro-intestinală (inclusiv la nivelul mucoaselor)
• Distensie abdominală
• Dispepsie
• Durere orofaringiană
• Gastrită
• Ulcerații orale
• Disconfort abdominal
• Disfagie
• Inflamație gastro-intestinală
• Durere abdominală (inclusiv durere gastro-intestinală și splenică)
• Afecţiuni ale cavităţii bucale

Mai puţin frecvente:  Colită (inclusiv cu Clostridium difficile).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

• Febră
• Fatigabilitate
• Astenie

Frecvente:

• Edeme (inclusiv periferice)
• Frisoane
• Dureri
• Stare generală de rău

Mai puţin frecvente:

• Deteriorare generală a sănătăţii fizice
• Edem facial
• Reacţie la locul injectării
• Afecţiuni ale mucoaselor
• Dureri toracice
• Tulburări de mers
• Sindrom pseudogripal
• Extravazare
• Complicaţii asociate cateterului
• Modificări ale senzaţiei de sete
• Disconfort toracic
• Senzaţie de modificare a temperaturii corporale
• Dureri la locul injectării

Rare:

• Deces (inclusiv subit)
• Insuficienţă multiorgan
• Hemoragii la locul injectării
• Hernie (inclusiv hiatală)
• Tulburări de vindecare
• Inflamaţie
• Flebită la locul administrării
• Sensibilitate
• Ulceraţii
• Iritabilitate
• Dureri toracice altele decît cele de origine cardiacă
• Dureri în zona cateterului
• Senzaţie de corp străin

Supradozaj

La pacienţi, supradozajul cu doze mai mari de două ori decât dozele recomandate s-a asociat cu instalarea acută a hipotensiunii arteriale simptomatice şi a trombocitopeniei cu evoluţie letală. Pentru studiile farmacologice preclinice de siguranţă cardiovasculară. Nu se cunoaşte un antidot specific pentru supradozajul cu bortezomib. În eventualitatea unui supradozaj, funcţiile vitale ale pacientului trebuie monitorizate şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată de susţinere a tensiunii arteriale (precum administrare de lichide, substanţe presoare şi/sau medicamente inotrope) şi a temperaturii corpului.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe Zegomib

Toxicitate gastro-intestinală

Efectele toxice gastro-intestinale, incluzând greaţă, diaree, vărsături şi constipaţie sunt foarte frecvente în timpul tratamentului cu bortezomib. Au fost raportate mai puţin frecvent cazuri de ileus. De aceea pacienţii cu constipaţie trebuie atent monitorizaţi.

Insuficienţă cardiacă

În timpul tratamentului cu bortezomib s-au raportat dezvoltarea în mod acut sau agravarea insuficienţei cardiace congestive şi/sau apariţia scăderii fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng. Retenţia lichidiană poate fi un factor predispozant pentru semnele şi simptomele de insuficienţă cardiacă. Pacienţii cu factori de risc pentru cardiopatie sau cardiopatie prezentă trebuie monitorizaţi atent.

Tulburări pulmonare

La pacienţii trataţi cu bortezomib s-au raportat rar afecțiuni pulmonare infiltrative difuze acute de etiologie necunoscută cum sunt pneumonie, pneumonie interstiţială, infiltrat pulmonar şi sindrom de detresă respiratorie acută. Unele dintre aceste evenimente au fost letale. Se recomandă efectuarea unei radiografii toracice înainte de iniţierea tratamentului pentru a servi ca referinţă pentru eventuale modificări pulmonare post tratament. În eventualitatea unor simptome pulmonare noi sau agravate (de exemplu tuse, dispnee) trebuie evaluat prompt diagnosticul şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Înainte de a continua terapia cu bortezomib trebuie luat în considerare raportul risc/beneficiu.

Sindromul de liză tumorală

Deoarece bortezomibul este o substanţă citotoxică, poate distruge rapid celulele maligne plasmatice pot să apară complicaţiile sindromului de liză tumorală. Pacienţii cu impregnare neoplazică mare, anterior tratamentului sunt expuşi riscului de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi atent şi trebuie luate precauţiile adecvate.

Administrarea concomitentă de medicamente

La pacienţii la care se administrează pe cale orală medicamente hipoglicemiante este necesară confirmarea unei funcţii hepatice normale şi trebuie manifestată prudenţă.

Sarcina și alăptarea

Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea la bortezomib în timpul sarcinii. Potenţialul teratogen al bortezomibului nu a fost complet studiat. În studiile preclinice, la cele mai mari doze tolerate de femelele gestante bortezomibul nu a prezentat efecte asupra dezvoltării embrionului /fetusului la şobolan şi iepure. Nu s-au efectuat studii la animale pentru a determina efectele bortezomibului asupra parturiţiei şi dezvoltării postnatale. Bortezomibul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, decât dacă starea clinică a femeii necesită tratament cu bortezomib. Dacă bortezomibul se utilizează în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament, pacienta trebuie informată despre riscurile potenţiale pentru făt. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen cunoscut la om, care produce malformaţii congenitale care pun în pericol viaţa.

Talidomida este contraindicată în timpul sarcinii şi la femeile aflate la vârsta fertilă, cu excepţia cazurilor în care sunt îndeplinite criteriile din programul de prevenire a sarcinii. Pacienţii la care se administrează bortezomib în asociere cu talidomidă trebuie să participe la programul de prevenire a sarcinii în timpul utilizării talidomidei.

La om, nu se cunoaşte dacă bortezomibul se elimină în laptele matern. Din cauza potenţialului bortezomibului de a determina reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu bortezomib.

5. Doze și mod de administrare Zegomib

Tratamentul trebuie iniţiat şi administrat sub supravegherea unui medic specialist şi cu experienţă în utilizarea medicamentelor chimioterapice. Bortezomib trebuie reconstituit de un profesionist în domeniul sănătăţii.

Doze pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv (pacienţi trataţi cu cel puţin o terapie anterioară)

Monoterapie

Bortezomib pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasă sau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Se recomandă ca la pacienţi să se administreze 2 cicluri terapeutice de bortezomib după confirmarea unui răspuns complet. De asemenea, se recomandă ca la pacienţii care răspund la tratament, dar la care nu se obţine o remisiune completă, să se administreze un total de 8 cicluri terapeutice cu bortezomib. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care nu sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice

Asocierea terapeutică cu melfalan şi prednison

Bortezomib 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este administrat prin injecţie intravenoasă sau subcutanată în asociere cu melfalan şi prednison administrate pe cale orală. O perioadă de 6 săptămâni este considerată a fi un ciclu de tratament. În cadrul Ciclurilor 1- 4, bortezomib este administrat de două ori pe săptămână în zilele 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 şi 32. În cadrul Ciclurilor 5-9, bortezomibul este administrat o dată pe săptămână în zilele 1, 8, 22 şi 29.

Intervalul de timp dintre dozele consecutive de bortezomib trebuie să fie de minim 72 de ore. Melfalanul şi prednisonul trebuie administrați oral în zilele 1, 2, 3 şi 4 din prima săptămână a fiecărui ciclu de tratament cu bortezomib. Se administrează nouă cicluri de tratament asociat.

Doze la pacienţii cu mielom multiplu netrataţi anterior care sunt eligibili pentru transplant de celule stem hematopoietice (terapie de inducţie)

Asocierea terapeutică cu dexametazonă

Bortezomib 1 mg sau 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă se administrează prin injectare intravenoasăsau subcutanată în doza recomandată de 1,3 mg/m2 suprafaţă corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni în zilele 1, 4, 8 şi 11 ca parte a unui ciclu de tratament cu durata de 21 de zile. Această perioadă de 3 săptămâni este considerată un ciclu de tratament. Între administrarea dozelor consecutive de bortezomib trebuie păstrat un interval de timp de cel puţin 72 ore.

Dexametazona se administrează pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 şi 11 ale ciclului de tratament cu bortezomib. Se administrează patru cicluri ale acestei asocieri terapeutice.

Pacienți vârstnici

Nu există dovezi care să sugereze că sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani cu mielom multiplu sau limfom cu celule de mantă.

Disfuncţie hepatică

Pacienţii cu disfuncţie hepatică uşoară nu necesită ajustarea dozei şi trebuie trataţi cu doza recomandată. La pacienţii cu disfuncţie hepatică moderată sau severă la care trebuie iniţiat tratamentul cu bortezomib cu o doză scăzută de 0,7 mg/m2 per administrare în cursul primului ciclu de tratament, poate fi luată în considerare creşterea ulterioară a dozei la 1,0 mg/m2 sau scăderea ulterioară a dozei la 0,5 mg/m2, în funcţie de tolerabilitatea pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea bortezomibului nu au fost stabilite la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Zegomib 1 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat numai pentru administrare intravenoasă. Zegomib 3,5 mg pulbere pentru soluţie injectabilă este destinat pentru administrare intravenoasă sau subcutanată. Nu trebuie folosite alte căi de administrare pentru Zegomib. Administrarea intratecală a dus la
deces.

6. Alte informații Zegomib

Zegomib poate avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Zegomib poate fi asociat foarte frecvent cu fatigabilitate, frecvent cu ameţeli, mai puţin frecvent cu sincopă şi frecvent cu hipotensiune arterială ortostatică/posturală sau cu vedere înceţoşată. În consecinţă, pacienţii trebuie să fie prudenţi când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

Perioada de valabilitate a flaconului închis este de 3 ani.

Pentru soluția reconsitutită, stabilitatea fizică şi chimică a fost demonstrată pentru o durată de 8 ore la 25°C/60% umiditate relativă, la întuneric, păstrată în flaconul original şi/sau într-o seringă din polipropilenă. Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat după preparare. Dacă nu este utilizată imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării constituie responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 ore la 2°-8°C, în afară de cazul în care reconstituirea/diluarea s- a făcut într-un spațiu controlat și validat din punct de vedere al condițiilor aseptice.