1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Tagremin

Tagremin 400mg/80mg se comercializează sub formă de comprimate. Un comprimat de Tagremin conţine ca substanțe active sulfametoxazol 400 mg şi trimetoprim 80 mg. Acest medicament este o combinaţie între o sulfamidă antibacteriană – sulfametoxazolul şi o
diaminopirimidină – trimetoprimul, în raport 5/1. Trimetoprimul se leagă la nivelul şi inhibă reversibil dihidrofolat reductaza bacteriană, inhibând astfel sinteza tetrahidrofolatului. Astfel trimetoprimul şi sulfametoxazolul inhibă două etape consecutive ale biosintezei purinelor şi
ca urmare sinteza acizilor nucleici esenţiali ai multor bacteriiSulfametoxazolul este un inhibitor competitiv al enzimei dihidropteroat-sintetază. Ca excipienți, Tagremin conține:

• Laurilsulfat de sodiu
• Amidon de porumb
• Stearat de magneziu
• Povidonă K 30
• Talc
• Amidonglicolat de sodiu tip A

2. Indicații și contraindicații

Tagremin este indicat în tratamentul infecţiilor cu germeni sensibili:

• Profilaxia şi tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis jiroveci
•  Profilaxia şi tratamentul toxoplasmozei
• Tratamentul nocardiozei

Următoarele tipuri de infecţii pot fi tratate cu Tagremin atunci când este demonstrată sensibilitatea la Tagremin şi există o motivaţie obiectivă pentru care se preferă această combinaţie unui singur agent antibacterian:

• Infecţiile acute necomplicate ale tractului urinar
•  Otită acută medie
•  Exacerbări acute ale bronşitei cronice.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale cu privire la utilizarea corespunzătoare a agenților antibacterieni.

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat în următoarele situații:

• Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior
• Insuficienţă hepatică severă sau distrugere marcată a parenchimului hepatic, icter
• Tulburări hematologice grave
• Porfirie
• Insuficienţă renală severă când nu se pot efectua măsurători repetate ale concentraţiilor plasmatice la pacienţi nedializaţi.
• Deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (risc de hemoliză)
• Nou-născuţi sau prematuri: Tagremin nu trebuie administrat nou-născuţilor în primele 6 săptămâni

3. Reacții adverse și supradozaj

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Infecţii şi infestări

Frecvent a fost raportată candidoza.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvent apare: leucopenie.

Rare: neutropenie, trombocitopenie, aplazie medulară, anemie hemolitică (provocate probabil printrun mecanism imunoalergic).

Foarte rare: agranulocitoză, anemie megaloblastică, pancitopenie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpură şi hemoliză la anumiţi pacienţi cu deficit de glucozo-6- fosfat dehidrogenază.

Majoritatea schimbărilor hematologice sunt de intensitate uşoară şi reversibile la întreruperea tratamentului.

De asemenea, majoritatea acestor schimbări sunt asimptomatice, deşi pot deveni grave în cazuri izolate, în special la vârstnici, pacienţi cu insuficienţă renală/hepatică şi cei cu deficit de folaţi. Cazuri letale s-au înregistrat la pacienţii din categoriile de risc care trebuie monitorizaţi cu atenţie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Sunt foarte rare, însă au existat cazuri cu simptome asemănătoare cu boala serului, reacţii anafilactice, miocardită alergică, edem angioneurotic, febră medicamentoasă, vasculită alergică asemănătoare cu purpura HenochSchonlein, periarterită nodoasă, lupus eritematos sistemic. Tratamentul trebuie întrerupt imediat. În cazuri rare, aceste reacţii au fost letale.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente: hiperkaliemie.

Foarte rare: hiponatremie, acidoză metabolică, hipoglicemie (a fost semnalată uneori la pacienţii nediabetici).

Tulburările hidroelectrolitice apar cu precădere la vârstnici, în cazul administrării de doze mari.

Tulburări psihice

Sunt foarte rar raportate: depresie, halucinaţii.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvent a fost întâlnită cefaleea.

Rare: neuropatie periferică, parestezii.

Foarte rare: meningită aseptică, ataxie, vertij, ameţeli, tinitus, tremor şi convulsii.

Meningita aseptică a fost rapid reversibilă la întreruperea tratamentului dar, în unele cazuri, a reapărut la o nouă administrare (a combinaţiei sulfametoxazol/trimetoprim sau doar trimetoprim).

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare: tuse, dispnee, infiltrate pulmonare care pot fi indicatorii unei reacţii de hipersensibilitate respiratorie care poate fi foarte rar letală.

Tulburări oculare

Foarte rară este uveita.

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: fenomene de intoleranţă digestivă-anorexie, greaţă, vărsături, epigastralgii, diaree.

Foarte rare: glosită, stomatită, colită pseudomembranoasă.

Tulburări hepatobiliare

Sunt rare, dar pot apărea: icter, hepatită colestatică, creşterea transaminazelor şi bilirubinemiei, necroză hepatică.

Foarte rare: pancreatită.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: erupţii cutanate.

Rare: fenomene de fotosensibilizare.

Foarte rare: eritem polimorf, dermatită exfoliativă, erupţii de tip medicamentos, purpură HenochSchönlein.

Au fost raportate reacţii adverse cutanate severe: sindrom Stevens-Jonhnson, necroliză toxică epidermică.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare: artralgii, mialgii.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Rar au fost întâlnite cazuri de insuficienţă renală (prin nefropatie interstiţială), cristalurie (care poate fi evitată prin administrarea unui volum adecvat de fluide).

Efecte asociate tratamentului pneumoniei cu Pneumocistis jiroveci

Rare: reacţii severe de hipersensibilitate (uneori au fost raportate în cazul reexpunerii la asocierea sulfametoxazol/trimetoprim după un interval de câteva zile), erupţii cutanate tranzitorii, febră, neutropenie, trombocitopenie, creşterea valorilor serice ale enzimelor hepatice, hiperkaliemie, hiponatremie. La apariţia acestora, este necesară întreruperea tratamentului. Dacă există semne de aplazie medulară se vor administra 5-10 mg pe zi de folinat de calciu.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului.

Supradozaj

Simptomele de supradozaj pot include ameţeli, greţuri, vărsături, erupţii cutanate, dureri de cap, ataxie, somnolenţă, disurie, umflarea feţei, slăbiciune şi confuzie. Supradozajul după doze repetate poate provoca deprimarea funcţiei hematopoetice medulare (raportată şi în unele cazuri acute de supradozare) manifestată prin trombocitopenie, leucopenie sau printr-o altă tulburare hematologică datorată carenţei de acid folic.

În caz de supradozaj recent se recomandă efectuarea lavajului gastric, provocarea vărsăturilor, forţarea diurezei, la nevoie hemodializă (dializa peritoneală nu este eficace). Tratamentul este simptomatic. Se monitorizează pacientul pentru minim 4 ore. Este necesară supraveghere hematologică şi electrolitică. În cazul apariţiei tulburărilor hematologice sau icterului se instituie tratamentul specific. Se administrează fluide pentru a menţine un nivel adecvat de excreţie urinară; volumul crescut de lichide măreşte eliminarea sulfametoxazolului, dar o diminuează pe cea trimetoprimului. Uneori poate fi necesară administrarea injectabilă intramuscular a acidului folic.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe

Monitorizare specială

Se recomandă monitorizare hematologică în caz de tratament prelungit sau repetat, pacienţi peste 65 ani, pacienţi la care s-a înregistrat carenţă preexistentă de folaţi (sarcină, alcoolism cronic, insuficienţă hepatică cronică, malnutriţie, malabsorbţie cronică), deoarece există riscul unor schimbări asimptomatice ale valorilor indicilor hematologici datorate lipsei de acid folic. Aceste schimbări pot fi prevenite prin administrarea de supliment de acid folic (5 până la 10 mg/zi) fără a interfera cu activitatea antibacteriană.

Atenționări

Tagremin se administrează cu precauţie la pacienţii cu alergii grave sau astm bronşic.

Tagremin nu se utilizează pentru tratamentul infecţiilor cu streptococ beta-hemolitic din grupul A.

S-a observat că trimetoprimul afectează metabolismul fenilalaninei, aspect fără importanţă deosebită în cazul pacienţilor cu fenicetonurie care respectă un regim alimentar corespunzător.

Trebuie evitată administrarea Tagremin la pacienţii diagnosticaţi sau suspectaţi cu porfirie acută.

Atât trimetoprimul, cât şi sulfamidele, au fost asociate cu exacerbarea clinică a porfiriei.

Pacienţii alergici la furosemidă, diuretice tiazidice, sulfoniluree sau inhibitori ai anhidrazei carbonice pot fi alergici şi la sulfamide antibacteriene.

Au fost raportate cazuri de pancitopenie în cazul asocierii cu metotrexat.

În timpul tratamentului se recomandă un aport hidric suficient (minim 2 litri pe zi) pentru a preveni cristaluria, crescută în cazul pacienţilor cu malnutriţie.

Acest medicament conţine sodiu, <1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

Interacțiuni

Trebuie avute în vedere următoarele interacţiuni medicamentoase la administrarea Tagremin în paralel cu următoarele clase de medicamente:

• Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA): risc de hiperkaliemie gravă. În plus faţă de alte medicamente cunoscute că provoacă hiperkaliemie, administrarea concomitentă de trimetoprim/sulfametoxazol (co-trimoxazol) şi spironolactonă poate determina hiperkaliemie relevantă clinic.
• Anestezice: risc crescut de methemoglobinemie la asocierea sulfamidelor cu prilocaina.
• Antiaritmice: risc crescut de aritmii ventriculare la socierea cu amiodaronă.
• Antibiotice: concentraţiile plasmatice ale Tagreminului şi dapsonei pot creşte la administrare concomitentă. Creşterea concentraţiei dapsonei presupune creşterea toxicităţii acesteia cu risc de methemoglobinemie. La asocierea sulfamidelor cu metenamină există risc crescut de cristalurie.
• Anticoagulante, antidiabetice, antiepileptice: sulfamidele antibacteriene pot creşte efectul, respectiv riscul toxicităţii pentru anticoagulantele cumarinice (acenocumarol şi warfarină) (datorită riscului de hemoragii se recomandă monitorizarea timpului de protrombină şi a INR), sulfamidele antidiabetice (risc de hipoglicemie), fenitoină.
• Antifolaţi: dacă este necesară administrarea Tagremin la pacienţii care primesc antifolaţi, trebuie luată în considerare administrarea unui supliment de folat.
• Antimalarice: asocierea cu pirimetamină în doze mai mari de 25 mg pe săptămână creşte riscul de anemie megaloblastică.
• Antivirale: concentraţii plasmatice crescute pentru lamivudină (trebuie evitate dozele mari de Tagremin administrate concomitent).
• Clozapina: administrarea concomitentă trebuie evitată (risc de agranulocitoză letală).
• Digoxina: creşterea concentraţiei digoxinei la pacienţii vârstnici.
• Diuretice: pacienţii vârstnici care primesc în paralel diuretice, în special tiazidă, prezintă un risc crescut de trombocitopenie, cu sau fără purpură.

Sarcina și alăptarea

Administrarea Tagremin la femeia gravidă nu este recomandată, deoarece nu a fost stabilită siguranţa administrării în timpul sarcinii. Tagremin interferă cu metabolismul folatului putând determina efecte teratogene, dacă este administrat în primul trimestru de sarcină. Utilizat în al treilea trimestru de sarcină, Tagremin poate determina hemoliză şi methemoglobinemie, iar la administrare în perioada perinatală poate determina icter nuclear datorită creşterii bilirubinei.

Deoarece sulfamidele antibacteriene se excretă în laptele matern, alăptarea nou-născuţilor este contraindicată; la sugari se va lua în considerare, fie întreruperea tratamentului, fie întreruperea alăptării. Deşi cantitatea de Tagremin excretată în laptele matern este redusă, există riscul apariţiei icterului nuclear la nou-născutul alăptat care are risc crescut de hiperbilirubinemie.

5. Doze și mod de administrare

Adulţi şi copii cu vârsta peste 12 ani

Doza recomandată este de 2 comprimate de două ori pe zi, la interval de 12 ore.

Tratamentul trebuie continuat încă două zile după dispariţia simptomelor; în majoritatea cazurilor tratamentul este necesar cel puţin 5 zile.

Dacă după 7 zile de la începerea tratamentului nu apare nicio îmbunătăţire din punct de vedere clinic, pacientul trebuie reevaluat.

Insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date referitoare la dozele administrate în caz de insuficienţă hepatică.

Insuficienţă renală

În acest caz, dozele trebuie ajustate în funcție de clearance-ul la creatinină.

Mod de administrare

Tagremin se va administra oral, preferabil în timpul meselor, pentru a minimiza apariţia tulburărilor gastro-intestinale.

6. Alte informații

Deoarece Tagremin poate determina ameţeli, somnolenţă, tinitus, insomnie şi halucinaţii, pacienţii trebuie să se asigure că nu sunt afectaţi înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original.

Perioada de valabilitate este de 3 ani.