Aniridia congenitală este caracterizată prin absența totală sau parțială a irisului și a fost descrisă pentru prima oară în 1819 de către Baratta. În greacă, ”aniridia” înseamnă ”fără iris”. Studiile epidemiologice arată o frecvență de 118 cazuri la 7,6 milioane de locuitori, ceea ce indică o incidență de un caz la 56.000 de nașteri cu nou – născuți vii. Există o ușoară preponderență la sexul masculin, comparativ cu sexul feminin.

 Irisul – parte componentă o ochiului

                     Globul ocular este alcătuit din punct de vedere anatomic din trei straturi și conținut, după cum urmează:

a) Stratul fibros format din:

• scleră: ţesut fibros dens, de culoare albă – sidefie, dură, inextensibilă, care are rolul de a menține forma globului ocular; pe ea se inseră mușchii oculomotori;
• cornee: membrană transparentă cu rol de lentilă convexă.

b) Stratul vascular reprezentat de uvee, este alcătuit din:

• partea anterioară a uveei sau IRISUL ce are forma unei diafragme prevăzută cu un orificiu central – pupilă, care reglează cantitatea de lumină ajunsă la retină.

Irisul este situat în faţa cristalinului și prezintă o față anterioară formată dintr-o zonă ciliară cu aspect striat radiar dat de traiectul vaselor iriene stromale și o zonă pupilară cu aspect neted. Această față a irisului delimitează camera anterioară a ochiului, cuprinsă între faţa posterioară a corneei, faţa anterioară diafragmului irido-cristalinian şi extern unghiul camerular. Fața posterioară a irisului delimitează camera posterioară a ochiului, cuprinsă anterior de iris, posterior de cristalin şi zonula lui Zinn, iar extern de procesele ciliare. Cele două zone ale irisului sunt separate la nivel colaretului irian care este o proeminență festonată, vizibilă sau nu in funcție de cantitatea de pigment. Fața anterioară are o colorație variabilă de la un individ la altul in funcție de numarul de melanocite din stroma iriană.

• partea intermediară a uveei sau corpul ciliar care are rol în acomodaţie prin intermediul muşchiului ciliar şi în secreţia umorii apoase prin intermediul proceselor ciliare.
• partea posterioară a uveei sau coroida– strat bogat vascularizat, bogat pigmentat cu rol de cameră obscură pentru imaginea vizuală.

3) Stratul nervos este reprezentat de retină are rolul de recepţionare a excitaţiilor luminoase numai prin intermediul porţiunii posterioare care tapetează coroida. La nivelul retinei întâlnim structuri speciale:

• macula cu foveea centrală conţine exclusiv celule cu conuri şi este sediul vederii centrale, diurne şi al vederii culorilor;
• papila nervului optic (discul optic) reprezintă locul de formare al nervului optic din axonii celulelor ganglionare retiniene;
• ora serrata se află la periferia retinei.

Conținutul globului ocular:

• Camerele anterioară şi posterioară ale ochiului: ocupate de umoarea apoasă care este secretată de corpul ciliar;
• Cristalinul: lentilă biconvexă, situat între iris, corpul ciliar şi vitros. Are rol în acomodație, modificându-și raza de curbură prin intermediul mușchiului ciliar;
• Corpul vitros.

                     Anexele globului ocular sunt reprezentate de urmatoarele structuri: pleoape, conjunctiva, aparatul lacrimal, sistemul muscular extrinsec, orbita.

Care este tipurile de aniridie congenitală?

                     După modul de transmitere genetică, aniridia se clasifică în trei tipuri genetice și anume:

• Tipul 1: autozomal dominanat (85% din cazurile raportate), recunoscut ca și aniridie izolată. Este caracterizat prin manifestări strict oculare: absența totală a irisului, hipoplazie foveală și a nervului optic, panus cornean, nistagmus și subluxația cristalinului. În tipul 1 de cele mai multe ori poate să apară glaucom secundar.
• Tipul 2: autozomal recesiv (2% din cazurile raportate) este cunoscut ca și sindromul Gillespie și asociază ataxie cerebrală și retard mintal.
• Tipul 3: determinat de deleția brațului scurt al cromozomului 11p13. Este recunoscut ca și sindromul Miller sau WAGR și asociază tumora Wilms, aniridie, anomalii genito – urinare și retard mintal.

Cum apare aniridia congenitală?

                     Genele implicate în producerea aniridiei fac parte din familia unor gene numite PAX. Gena PAX 6 (paired box 6), exprimată la nivelul diencefalului, este considerată o genă „master”, implicată în dezvoltarea globilor oculari localizată pe cromozomul 11p13. De asemenea, s- a demonstrat faptul că această genă are rol și în dezvoltarea neurologică normală, iar exprimarea ei este importantă în maturarea irisului și a corpului ciliar. Până în prezent, au fost identificate mai mult de 400 de variante heterozigote ale genei PAX 6. Cele mai multe dintre mutațiile heterozigote ale genei PAX 6, includ inserții, deleții, mutații non-sens și de matisare a exonilor introducerea de codoni stop prematuri în zona de citire a genei PAX 6, avâd ca rezultat haploinsuficiența genei. Nivelul expresiei proteinei produsă de o singură alelă funcțională nu este suficient pentru a produce o proteină PAX 6 biologic activă.

 Care sunt manifestările clinice ale aniridiei congenitale?

                     Aniridia ca și afectare oculară nu se limitează doar la nivelul irisului, ci poate avea efecte și asupra corneei, foveei, nervului optic sau cristalinului. Fenotipul variază de la o familie la alta și de la un membru al familiei la celălalt. Adesea, bebelușii cu aniridie sunt îndrumați către medicul oftalmolog datorită pupilelor fixate in dilatație sau datorită nistagmusului secundar. Persoanele cu aniridie prezintă  în mod caracteristic, nistagmus, acuitate vizuală scăzută (de obicei, 20 de cazuri 100 – 200 copii) și hipoplazie foveală. Acuitatea vizuală redusă este datorată ambliopiei, edemului cornean după operația de cataractă sau degenerării maculare legate de vârstă. Forme mai ușoare de aniridia cu schimbări de arhitectură subtilă a irisului pot avea o acuitate  viziuală bună și o structură foveală normală.

                     Reducerea acuității vizuale este cauzată în primul rând de hipoplazia foveală, dar cataracta, glaucomul și opacifierea corneei sunt responsabile de eșecul vizual progresiv. Majoritatea copiilor cu aniridie prezintă anomalii evidente ale irisului si ale pupilei, iar in jurul vârstei de șase săptămâni pot dezvolta nistagmus.

                     Efectele aniridiei asupra irisului – cea mai comună manifestare a aniridiei este lipsa totală sau parțială a irisului. În alte cazuri, irisul se găsește sub forma unui mic țesut rezidual vizibil la gonioscopie sau biomicroscopia cu ultrasunete. Uneori, dimensiunea irisului  poate fi normală, dar poate exista o pierdere a arhitecturii suprafeței irisului.

                     Efecte aniridiei asupra cristalinului: în timp, opacitatea cristalinului devine o manifestare comună în tabloul aniridiei. Cataracta este rară în copilărie, dar opacitățile cristalinului se dezvoltă în proporție de 50 – 85% dintre cei cu aniridie, adesea în adolescență sau la vârsta adultă. Tipurile de cataractă în aniridie variază de la polară anterioară sau posterioară, la inele lamelare și opacități nucleare. Intervenția chirurgicală nu este de primă intenție la acești pacienți datorită potențialului scăzut de îmbunătățire vizuală și a riscului crescut de apariție a glaucomului asociat cu chirurgia cataractei și disgeneza segmentului anterior. Mai puțin frecvent apare subluxația cristalinului.

                     Efecte asupra presiunii intraoculare: două treimi dintre pacienți pot dezvolta glaucom cu presiune intraoculară ridicată. Presiunea intraoculară crescută este asociată cu pierderea celulelor ganglionare retiniene care determină reducerea câmpului vizual. Incidența glaucomului în cadrul aniridiei este de 10% până la 75% și poate să apară in timpul preadolescenței sau la adultul tânăr. Glaucomul este principala cauză de pierdere a  vederii în aniridie, de aceea pacienții trebuie monitorizați în această privință la intervale regulate.

                     În aniridie, se bănuiește că glaucomul se formează din cauza anomaliilor de dezvoltare în unghiul de drenaj al ochiului, care împiedică scurgerea umoarei apoase prin canalul lui Schlemm. Diagnosticul implică examinarea unghiului pentru evidențierea închiderii, măsurarea presiunii intraoculare, examinarea nervului optic și evaluarea câmpului vizual. Pacienții cu aniridie au cornee de până la 100 μm mai groasă decât media, ceea ce face ca tonometria să nu fie fiabilă la acești pacienți atât în ​​diagnosticul cât și în managementul glaucomului aniridic.

                     Efecte asupra nervului optic: hipoplazia nervului optic poate să apară până la 10% din cazuri și poate asocia coloboame de  nerv optic.

                     Efecte asupra fovee: hipoplazia foveală se caracterizează prin hipopigmentare maculară și reflex foveal redus, adesea abolit.

                     Efecte aupra corneei: studiile au arătat distrofie corneană progresivă, în special keratopatia și pannusul corneei ce se dezvoltă la aproape toți pacienții după vârsta de 2,5 ani, apărând în general la sfârșitul primului deceniu al vieții. Modificările distrofice corneene progresează de la periferie spre centru, superficialitatea opacificării corneei și pannusul  începând în pozițiile 6 și 12 ale acelor de ceasornic și continuă să implice întreaga circumferință. Keratopatia este rezultatul unui cumul de factori cum ar fi: un epiteliu anormal diferențiat, o adeziune celulară anormală, un răspuns de vindecare deteriorat sau  deficiență de celule stem limbale și infiltrarea celulelor conjunctivale pe cornee.

                     Printre tulburările de refracție ce se găsesc in cadrul aniridiei putem întâlni miopie, hipermetropie, astigmatism, iar 10% dintre pacienți pot prezenta ptoză palpebrală. Rezultatele unui studiu realizat pe 35 de subiecți referitor la frecvența complicațiilor apărute la pacienții cu aniridie sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Frecvența complicațiilor aniridiei
Manifestarea clinică sau complicația	Frecvența cu care apar
Nistagmus	76%
Cataracta	56%
Glaucom	64%
Keratopatie	48%
Hipoplazie foveală	20%
Hipoplazia nervului optic	20%
Presiunea intraoculară crescută	36%

Cum punem diagnosticul de aniridie congenitală?

A) Diagnosticul clinic și paraclinic

                     Aniridia este, de obicei, diagnosticată pentru prima dată din punct de vedere clinic de către medicul pediatru. Elementele clinice care atrag atenția încă de la început asupra tabloului clinic de aniridie pot fi amintite astfel:

• Hipoplazia irisului completă sau parțială observată cel mai bine la examinarea cu lampă cu fantă; arhitectura anormală a irisului și anomaliile pupilare pot fi de asemenea observate;
• Reducerea acuității vizuale secundare prin absența sau reducerea arhitecturii foveale obișnuite și a nomalii ale nervului optic – hipoplazia nervului optic;
• Nistagmus ce apare in jurul vârstei de șase săptămâni. Cea mai importantă metodă de evaluare clinică este examinarea cu lampa cu fantă  pentru a identifica anomalii ale irisului și ale pupilei; opacifierea  corneană și neovascularizația, cataracta sau glaucomul pot fi  de asemenea, detectate dacă sunt prezente. Examenul fundului de ochi poate demonstra hipoplazie foveală sau alte malformații nervoase optice asociate.

                     Cele mai potrivite metode de explorare clinică a aniridiei și complicațiilor sale sunt urmatoarele:

• Tomografia coerenței optice – este dificil de realizat in prezența nistagmusului, această metodă aduce informații cu privire la hipoplazia foveală. Poate fi utilizată si pentru observarea anatomiei segmentului anterior in cadrul unei opacifieri corneene.
• Biomicroscopia cu ultrasunete de înaltă frecvență: sugarilor cu opacitate corneană sau cu edem cornean sever care rezultă din glaucomul congenital asociat, acest examen poate demonstra fie absența totală sau parțială a irisului, fie hipoplazia acestuia. Se efectuează sub anestezie.
• Angiografia cu fluorescență a irisului – poate identifica absența acestuia dar este mai puțin utilizată.
• Gonioscopia.

B) Diagnosticul genetic și molecular

                     În urma diagnosticului clinic de aniridie este important să se evalueze antecedentele familiale. Chiar și fără antecedente familiale evidente, examinarea oftalmologică a părinților ar trebui efectuată pentru spectrul  de anomalii al genei PAX 6.

                     În analiza moleculară a cazurilor de aniridie, primul pas este de a determina dacă există o deleție subiacentă care implică ambele gene PAX6 și WT1 (care determină sindromul WAGR și care predispune la tumora Wilms). În cazurile în care este decelată  existența mutației genei WT1 consilierea genetică este deosebit de importantă, detectarea unei mutații PAX6 fiind mai puțin urgentă.

                     Descoperirea din primele stadii ale tumorii Wilms este foarte impotantă datorită răspunsului favorabil al acesteia la tratament. Dacă nu există istoric familial, nefiind identificată o mutație la părinți, atunci concluzia este că s-a produs o mutație de novo, însă nu poate fi exclusă existența unui mozaic germinal la părinți, în acest caz, riscul de recurență fiind de 1 – 2%.

C) Diagnosticul prenatal

                     Majoritatea pacienților diagnosticați cu aniridie izolată au un părinte afectat. Cei care nu au istoric familial pot avea o mutație sau o deleție de novo a genei PAX 6. Fenotipul poate varia foarte mult între membrii familiei, astfel încât părinții oricărei persoane cu mutație aparentă de novo ar trebui să fie examinați pentru modificări ale genei PAX 6. 70% dintre persoanele cu aniridie izolată au un părinte afectat iar 30% au o variantă patogenă de novo a genei PAX 6 sau o deleție a unei regiuni de reglare care controlează expresia genei PAX 6. Fiecare copil al unui individ cu aniridia izolată are un risc de 50% de a moșteni modificarea genetică cauzală și de a dezvolta aniridia. Diagnosticul prenatal prin amniocenteză (15 – 18 săptămâni de gestație) sau prelevarea de biopsie de vilozități corionice (10 – 12 săptămâni de gestație) este posibilă pentru:

• aniridia izolată dacă mutația PAX 6 care cauzează boala a fost identificată în familie,
• în sindromul WAGR dacă a fost identificată o rearanjare cromozomială sau o deleție identificată prin testul FISH (Fluorescence in situ hybridization).

D) Diagnosticul diferențial

                     Este esențial să se facă o diagnosticare precoce și corectă a aniridiei pentru a determina dacă pacientul are o mutație a genei PAX 6 sau dacă el sau ea poartă o deleție care implică gena WT1, care determină apariția tumorii Wilms. Toți pacienții cu aniridia non – familială trebuie testați pentru prezența unei mutații ale genei PAX 6 sau a unei deleții de cromozomului 11p13, deoarece unii pacienți prezintă  riscul de a  dezvolta tumora Wilms.

                     Un pacient cu absența aproape totală a irisului, prezența nistagmusului și a hipoplaziei foveale, nu pune mari probleme de diagnostic. Totuși, aniridia se diferențiază de anumite  patologii: anomaliile de dezvoltare anterioară ale segmentului ( sindromul Axenfeld-Rieger și anomalia Peters),  albinismul (oculocutanat și ocular) și alte cauze ale nistagmusului infantil. Se impune de asemenea diagnostic diferențial și cauzele de diminuare a acuității vizuale fără modificări ale irisului, cum ar fi displazia retiniană, distrofie, cataractă congenitală, hipoplazie nervoasă optică și infecții congenitale.

                     Cauzele absenței parțiale sau complete a irisului la adulți includ traumatisme, intervenții chirurgicale oculare anterioare și sindroame iridocorneale. Vârsta la debut, antecedentele personale medicale și absența altor caracteristici oculare împiedică confuzia diagnosticului cu aniridia congenitală.

Care este tratamentul în aniridia congenitală?

                     Pentru a stabili amploarea bolii și a nevoilor unei persoane diagnosticată cu aniridie (indiferent dacă este izolată sau face parte din sindromul WAGR), se recomandă următoarele investigații:

• Evaluarea acuității vizuale și aprecierea gradului deficitului de iris;
• Evaluarea prezenței hipoplaziei foveale pentru a prezice evoluția funcției vizuale;
• Evaluarea gradului de implicare a corneei și a cristalinului și măsurarea presiunii intraoculare;
• Consultarea unui genetician clinic.

                     Managementul în cazul unui copil diagnosticat cu sindromul WAGR cuprinde:

• Evaluarea de către un pediatru a creșterii și dezvoltării  copilului;
• Evaluarea tumorii Wilms de către chirurgul pediatru;
• Evaluarea de către un urolog pediatru a anomaliilor urogenitale;
• Toți pacienții cu aniridia sporadică ar trebui să efectueze ultrasonografie abdominală la fiecare trei luni până la vârsta de cinci ani sau la fiecare șase luni până la vârsta de zece ani și anual până la 16 ani pentru a detecta dezvoltarea tumorii Wilms sau până când analiza moleculară genetică confirmă absența mutației WT1.

A) Tratamentul manifestărilor clinice

1. Erori de refracție: examinări oftalmologice regulate în vederea corectării erorilor de refracție care variază de la miopie accentuată până la hipermetropie ridicată. Corectare erorilor de refracție este de obicei recomandată prin portul ochelarilor deoarece utilizarea lentilelor de contact poate fi dificilă în prezența unei keratopatii. Se mai poate opta pentru implantarea de lentile intraoculare. Lentilele de contact colorate pot fi folosite pentru a crea o pupilă artificială și pentru a îmbunătăți atât vederea, cât și din punct de vedere cosmetic.
2. Cataracta: Tratamentul este chirurgical.
3. Glaucomul prezent în copilărie este mai greu de tratat: tratamentul medical este ineficient și adesea se apelează la intervenția chirurgicală. Goniotomia și trabeculotomia au o rată scăzută de succes. În timp ce goniochirurgia a fost sugerată ca o măsură preventivă, medicația a fost introdusă ca formă de tratament al glaucomului: inhibitorii de anhidrază carbonică sau medicația beta – blocantă.
4. Keratopatia: deficiența marcantă de celule stem limbice observate în aniridie face ca keratoplastia penetrantă să aibă o rată de succes scăzută. Studiile arată ca transplantul de celule stem transmembranare, care precede sau realizat concomitent cu keratoplastia (necesită alogrefă) poate avea un succes in tratarea afecțiunii.

B) Sfatul genetic

• Aniridia izolată și sindromul WAGR sunt moștenite într-o manieră autosomală dominantă.
• Aniridia izolată: aproximativ 70% dintre persoane au un părinte afectat iar aproximativ 30% dintre cazurile au o variantă patogenă de novo a genei PAX 6 sau o deleție a unei regiuni de reglare și control a acesteia. Fiecare copil al unui individ cu aniridie izolată are un risc de 50% de a moșteni mutația cauzală și de a dezvolta aniridia.
• Sindromul WAGR este asociat cu deleții ale genelor PAX 6 și WT1. În cazul în care pacientul are o deleție a genei de novo, nu putem exclude existența unui mozaicism germinal, în acest caz, riscul de recutrență nefiind mai mare decât cel din populația generală.

 

 Sindroame genetice care asociază aniridie congenitală

 

I) Sindromul WAGR

                     Sindromul Wilms sau WAGR se caracterizează prin prezența unor manifestări sistemice asociate aniridiei: nefroblastom – aniridie – anomalii genito-urinare – retard mintal, manifestări determinate de deleția cromozomului 11p13. Cunoscut anterior sub numele de Miller, sindromul WAGR apare sporadic și include aproximativ o treime din pacienții diagnosticați cu aniridie.

 Cum apare sindromul WAGR?

                     Aniridia izolată poate fi cauzată de diferite anomalii cromozomiale: deleții care afectează întreaga regiune PAX 6 sau o parte a acesteia, translocații  și inversii care perturbă unitatea de transcripție a genei. În legătură cu nefroblastomul, Knudson a propus un model genetic care condiționează apariția tumorii în funcție de două mutații: în formele unilaterale, sporadice se bănuiește că sunt determinate mutații postzigotice iar în formele ereditare, prima mutație ar fi moștenită (prezentă în celule germinale la părinți), transmisibilă, prezigotică, iar a doua a doua mutație se produce postzigotic. Această teorie nu a fost demonstrată la urmașii pacienților cu afectare bilaterală. La copiii care asociază aniridie și nefroblastom a fost identificată o deleție a brațului scurt al cromozomului 11 (11p13) care include gena supresoare tumorală WT1.

 Care sunt elementele clinice în sindromul WAGR?

1) Tumora Wilms sau nefroblastomul

                     Aceasta este cea mai frecventă tumoră renală malignă a copilului; diagnosticul cât mai precoce este foarte important deoarece prezintă o mare sensibilitate la radioterapie și chimioterapie.

• Caracteristicile tumorii: este o tumoră cu origine in blastemul metanefrogen, voluminoasă, ce se dezvoltă de obicei la polul rinichiului, fiind unică sau lobulată. Metastazarea se face pe cale hematogenă, la nivelul plămânului dar mai rar se poate și la nivel hepatic.
• Examenul clinic: semnele nespecifice ce determină părinții să se adreseze împreună cu pacienții pediatrici către secțiile de chirugie pediatrică sunt: somnolență, fatigabilitate, copilul nu se joacă, inapetență și falimentul creșterii. Uneori, descoperirea unei tumori abdominale (fermă, moale, netedă, puțin mobilă) în urma palpării impune investigarea completă a micuțului pacient.
• Examen paraclinic: examenul de laborator este sărac; nu există semne specifice biologice, cu toate că în unele cazuri s- a decelat o ușoară hematurie, hipertensiune arterială sau anemie. Totuși, de la un examen clinic la altul, în urma palpării se poate detecta o creștere rapidă în dimensiuni a tumorii, iar durerile abdominale ce mimează un abdomen acut pot sugera o ruptură tumorală.
• Explorări imagistice: radiografia abdominală pe gol confirmă existența tumorii, ecografia abdominală confirmă sediul intrarenal a masei tumorale, radiografia toracică pentru surprinderea eventualelor metastaze și computer tomografia.
• Evoluție și prognostic: invazia locală se face pe cale limfatică spre sinusul renal și spre capsula renală. Prognosticul tumorii depinde de: mărimea tumorii, vârsta copilului, invazia capsulei renale și prezența metastazelor în ganglionii limfatici. De asemenea, examenul histopatologic este obligatoriu in alegerea conduitei terapeutice.

2) Aniridia

• ca parte a sindromului WAGR este mereu asociată cu deleția cromozomului 11p13.

3) Anomalii genito – urinare

• hipospadias (deschiderea anormală a meatului uretral pe fața ventrală a glandului penisului);
• criptorhidism (testicul necoborât care are ca și complicații semnificative infertilitatea și malignizarea țesutului testicular);
• duplicația sistemului colector;
• rinichi în potcoavă;
• displazie renală;
• la fetițe pot apărea anomalii ale organelor genitale interne: ovarele subdezvoltate, uterul hipoplazic, uter septat sau vagin divizat sau duplicație vaginală.

4) Retardul mental

                     Sindromul WAGR este determinat de deleția cromozomului 11p13 care duce la haploinsuficiență genelor PAX 6 și WT1. În 50% din cazuri a mai fost descoperită a treia genă implicată, gena BDNF. Această genă este localizată pe cromozomul 11p14.1 și codifică factorul de creștere GAP – 43 care joacă un rol în creșterea și dezvoltarea neuronilor și realizarea conexiunilor sinaptice încă din stadiul embrionar. Astfel, gena BDNF are rol în funcționarea normală a sistemului nervos; deleția acesteia fiind cauza apariției redardului mintal în sindromul WAGR. Dizabilitatea intelectuală (definită ca IQ < 74) se observă la 70% dintre pacienți, iar tulburările de comportament includ: hiperactivitatea cu deficit de atenție (ADHD), autism, anxietatea, depresia și tulburarea obsesiv – compulsivă.

 Cum se pune diagnosticul în sindromul WAGR?

                     Copiii care prezintă manfestări clinice caracteriste sindromului WAGR trebuie testați citogenetic pentru  indentificare a anomaliei cromozomiale (deletie 11p) care include  genelor PAX6 și  WT1. Cel mai frecvent este folosit testul FISH. Odată pus diagnosticul de sindrom WAGR, pacinetul este supus investigațiilor de specialitate în vederea evaluării prognosticului și a metodelor de tratament.

Testele genetice de diagnostic al sindromului WAGR
Afecțiunea	Gena implicată	Testare genetică
Aniridie	PAX 6	Analiză ADN (secvențiere)
Sindrom WAGR	PAX 6, WT1	FISH

Care este tratamentul în sindromul WAGR?

                     Odată pus diagnosticul de sindrom WAGR, pacinetul este supus investigațiilor de specialitate în vederea conduitei terapeutice:

• Managementul tumorii Wilms: pacientul este direcționat către serviciul de chirurgie și oncologie pediatrică, unde în urma investigațiilor imagistice și a examenului histopatologic se dorește excizia tumorii primitive, urmată de chimioterapie si radioterapie.
• Managementul aniridiei: se indică corecția atât a problemelor de refracție cât și a complicațiilor aniridiei: glaucomul și cataracta.
• Managementul anomaliilor genito – urinare: copilul va fi îndrumat către serviciul de chirurgie pediatrică, unde tratamentul e de cele mai multe ori chirurgical.
• Managentul retardului intelectual: susținere educațională specială, care include resurse didactice și un cadru educațional specializat, profesori calificați în predarea pentru persoanele cu deficiențe de vedere și deficiențe intelectuale, psiholog și psihiatru pediatru.
• Sfatul genetic: se recomandă consiliere genetică (inclusiv discutarea potențialelor riscuri pentru descendenți și opțiuni de reproducere) adulților tineri care au fost diagnosticați cu aniridie izolată dar și părinților acestora, optim îinainte de aparitia unei sarcini sau prin testare prenatală (diagnostic prenatal). Istoricul familial al persoanelor diagnosticate cu aniridia izolată poate apărea negativ din cauza fenotipului care variază foarte mult între membrii familiei, dar nu este confirmat decât dacă a fost efectuată o evaluare clinică adecvată și / sau o testare genetică moleculară a părinților probandului.

 

II) Sindromul Gillespie

                     Sindromul Gillespie este caracterizat prin triada: aniridia parțială, ataxia cerebelară non – progresivă și dizabilitatea intelectuală. Se deosebește de aniridia clasică prin faptul ca este o afecțiune cu transmitere autozomal recesivă (cealaltă transmițându-se pe cale autozomal dominantă) și reprezintă doar 2% din cazurile de aniridie. Primul caz de sindrom care asociază aniridie, retard mintal și ataxie cerebeloasă a fost raportat de către Gillespie în 1965 în cazul a doi copii, frate și soră a căror părinți erau sănătoși și neconsangvini. Sora în vârstă de 22 de ani prezenta irisul redus la un rest de țesut, marginile festonate, mișcările oculare normale și absența nistagmusului. Alte manifestări clinice asociate au fost dizabilitatea intelectuală, proba indice-nas modificată iar reflexele osteo- tendinoase  erau de asemeni modificate.

 Cum apare sindromul Gillespie?

                     Gena implicată în apariția sindromului Gillespie a fost recent identificată și se numește gena ITPR1 care codifică proteina IP3R1. În sistemul nervos central, gena IP3R1 este exprimată abundent și formează homo- sau heterotetramerii împreună cu  genele IP3R2 și IP3R3, omoloage care acționează ca și canale de eliberare a ionilor de calciu în reticulul endoplasmatic.

                     Manifestările neurologice asociate cu mutațiile genei ITPR1 au fost inițial observate la șoareci și ulterior descoperite la om. S-a demonstrat că absența genei ITPR1 provoacă ataxie, distonie, multiple mișcări anormale și moarte timpurie. Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) evidențiază frecvent atrofie cerebeloasă, adesea proeminentă, afectând în principal vermusul. Relativ recent, pacienții cu sindrom cerebelos, dizabilități intelectuale și aniridia au fost considerați parte componentă a sindromul Gillespie.

Care este tabloul clinic în sindromul Gillespie?

• Manifestări oculare: aniridia parțială sau totală este de obicei bilaterală. Pacientii cu sindrom Gillespie nu dezvolta cataractă si nici cornea pannus pe masură ce înaintează în vârstă (spre deosebire de pacientii cu aniridie izolată).
• Manifestările neurologice: debutul încă de la vârste fragede, de doar câteva luni constau în tremor generalizat al capului, brațelor și trunchiului. Ataxia devine evidentă de îndată ce sugarii pot să stea in șezut. Există si cazuri caracterizate prin hipoplazie cerebeloasă, atrofie cerebrală sau cerebeloasă care să determine ataxie. Aceste manifestări neurologice determină o dezvoltare întârziată a copiilor cu sindrom Gillespie atât din punct de vedere motor cât și intelectual.

                     Marien și colaboratorii săi au efectuat un studiu pe 2 familii în care 7 membri prezentau sindromul Gillespie, iar din punct de vedere al manifestărilor neurologice s-au constatat diferite manifestări neurologice prezentate în tabelul de mai jos.

Manifestări neurologice prezente în sindromul Gillespie
Manifestarea  neurologică	Proporția prezentă la pacienți
Nistagmus		Prezent la toți subiecții investigați
Ataxie cerebeloasă		Prezentă la toți subiecții investigați
Tremor postural		Prezent la 5 din 7 persoane
Dizartrie		Prezent la 3 din 7 persoane
Hipotonia generală		Prezent la toate persoanele investigate
Semne piramidale		Absente
Semne extrapiramidale		Prezente la 6 din 7 persoane
Clonus		Prezent la 4 din 7 persoane
Dismetrie		Prezentă la 6 din 7 persoane
Neuropatie periferica		Absenta
Crize de epilepsie		Absente
Retard intelectual		La 2 persoane-sever, la 4 persoane-mediu,

Cum punem diagnosticul în sindromul Gillespie?

                     Diagnosticul sindromului Gillespie are la bază testarea genetică și cuprinde analiza cromozomială (cariotip) și testare FISH pentru deleții sau duplicații, sau secvențierea genei ITPR1; de asemenea analiza arborelui genealogic este indicată a se realiza.

În ceea ce privește diagnosticul diferențial, în literatura de specialitate este menționat faptul că un defect al irisului asemănător cu cel din sindromul Gillespie se întâlnește și în cadrul sindromului de disfuncție a musculaturii netede sistemice care apare în urma substituției argininei din poziția 179 în cadrul genei ACTA2. Analizele funcționale ale acestor două proteine ​​în țesutul iris nu sunt raportate.

Care este tratamentul în sindromul Gillespie?

                     Aniridia va fi explorată și manageriată în departamentul de oftalmologie. Tratamentul este simptomatic și vizează în special fotofobia, nistagmusul, astigmatismul sau strabismul. Ataxia va fi explorată în departamentul de neurologie, unde pacientul beneficiază de examenul clinic și investigațiile paraclice imagistice ca de exemplu rezonanța magnetică nucleară la nivel cerebral.

                     Pe lângă testul IQ (care în general se situează între 70, 80, ajungând uneori și la 90 sau 95) se mai fac anumite teste care dovedesc gradul de afectare neurologică: de exemplu scrierea de mână după dictare arată un scris tremurat, cu litere mari, de amplitudine inegală. În figura 2.9 se poate observa testul scrierii de mâna după dictare.

Testul scrierii de mâna după dictare la un pacient cu sindrom Gillespie

                     Un alt test cu valoare orientativă îl reprezintă testul vizuo – constructiv sau examenul desenului spontan, copiat sau indicat se realizează prin utilizarea de figuri geometrice sau  desene simple. Pune în evidență  erori legată de controlul inadecvat al direcției de mișcare, al  forței, al  vitezei și al amplitudinii. De asemenea, se mai testează: vorbirea repetată, vorbirea automată, studiul exprimării orale, studiul înțelegerii limbajului scris și studiul tulburărilor de calcul.

Examenul desenului la un pacient cu sindrom Gillespie

                     Pe lângă investigații și tratament, copiii diagnosticați au nevoie de terapie și consiliere psiho – terapeutică în vederea integrării în societate.

                     În ceea ce privește sfatul genetic, sindromul Gillespie este moștenit în mod autosomal recesiv, părinții unui individ cu această afecțiune poartă fiecare câte o copie a genei mutante, dar de obicei nu prezintă semne și simptome. Riscul unei noi sarcini cu un copil afectat este de 25%.

 

III) Alte sindroame care asociază aniridie congenitală

• Aniridia și absența patelei. Mirkinson a raportat un caz familial în care tatăl, fiul și bunica acestuia au fost diagnosticați cu aniridie și absența sau hipoplazia patelei.
• Aniridia și anomalii ale cromozomului 9. Au fost raportate cazuri familiale cu aniridia dominant autosomală și inversie pericentrică a cromozomului 9. Această socierea este considerată întâmplătoare deoarece cromozomul 9 este cunoscut pentru susceptibilitatea sa ridicată pentru aranjamentele structurale și, nu există dovezi care să ateste până în prezent existența unui locus pentru aniridie pe cromozomul 9.
• Aniridia și intoleranța la glucoză. Simpson și asociații au descoperit expresia proteinei reglatoare ce codifică gena PAX6 în pancreas, implicând importanța acestei gene în dezvoltarea și funcția celulelor insulare. Intoleranța la glucoză și diabetul zaharat au fost descrise de la unii pacienți cu aniridie, iar, în urma testelor de toleranță orală la glucoză la indivizi cu mutații PAX6 s-a constatat dereglarea secreției de insulină.
• Aniridie, ptoză și malformații sistemice. Hamming, Miller și Raab au descris cazul unei mame și a celor doi copii ai săi care prezentau aniridie, ptoză și anomalii sistemice ce includ obezitatea, retardul mental sau anomalii cardiace. Mamă prezenta alopecie, anomalii cardiace și avorturi spontane frecvente.

• Aniridia și malformații neurologice. Anomaliile cerebrale asociate cu aniridie includ: hipoplazia comisurilor anterioare și posterioare, precum și hipoplazia glandei pineale, a chiasmei optice și corpului calos. Aceste anomalii, de obicei diagnosticate cu ajutorul rezonanței magnetice nucleare, au fost asociate cu deficite neurologice, incluzând deficiențe olfactive, deficit de auz și deficit funcțiilor sociale sau cognitive. Ellison – Wright și colegii au susținut rolul genei PAX6 în dezvoltarea rețelelor neurocognitive; demonstrațiile lor legând mutațiile genei PAX6 de deficitele executive și cognitive în anomalii structurale ale substanței gri și albe. Anomaliile relevate de RMN cerebral au fost prezentate  în  mod specific in cortexul cingular anterior, cerebel, lobul temporal și corpul calos.

• Aniridia și cromozomul 6 inelar. Levin și colaboratorii au raportat un copil cu glaucom, aniridie unilaterală, hidrocefalie și cromozom inelar. Cariotipul 46XY, r(6)(p24-q26). Pacientul nu prezenta aniridie clasică ci aniridie unilaterală, iar la celălalt ochi avea disgenezie de segment anterior.

Ai nevoie de consultații oftalmologice? Îți recomandăm optica medicală Cristalin Optik.