Sindromul Turner este o afecțiune cromozomială legată de cromozomul X care afectează doar sexul feminin, nefiind transmisă genetic. Sindromul Turner este o aneuploidie, datorată absenței unui set de gene de pe brațul scurt al cromozomului X sau a prezenței unei anomalii a acestui set. Afecțiunea este cunoscută și sub denumirile: Monosomia X, Sindrom Bonnevie – Ullrich sau Ullrich –Turner sau disgenezie gonadală. Este o boală genetică, iar pacientele cu Sindrom Turner prezintă statură mică, lipsa dezvoltării caracterelor sexuale la pubertate și insuficiență ovariană, ceea ce determină instalarea sterilității. Pacientele mai prezintă și alte trăsături specifice pentru acest sindrom, precum gat palmat, inserție joasă a părului (spre gat), defecte cardiace și anomalii renale.

Sindromul Turner – Cauze

În mod normal, fiecare individ se naște cu 23 de perechi de cromozomi. O pereche de cromozomi sunt heterozomi (cromozomi sexuali)- determină sexul copilului, și 22 de perechi sunt autozomi. Un cromozom sexual vine de la tată, iar celălalt vine de la mamă. De la mamă poate proveni doar un cromozom X, în schimb contribuția tatălui poate fi fie cu un cromozom X, fie cu un cromozom Y. Fetițele au doi cromozomi X (XX), iar băieții au un cromozom X și un cromozom Y (XY). Cromozomul Y determină „masculinitatea”, astfel, dacă lipsește – la fel ca în cazul sindromului Turner – sexul copilului va fi invariabil feminin.

Unei fetițe cu sindrom Turner:

Îi lipsește parțial sau în totalitate un cromozom sexual (unul din cei doi cromozomi X). Aceasta înseamnă că are doar un singur cromozom X complet. Cromozomul „afectat” poate proveni de la oricare dintre cei doi părinți. Genele care lipsesc din acel cromozom sunt responsabile de trăsăturile fizice și hormonale ale Sindromului Turner. Aceste anomalii cromozomiale se produc la întâmplare când copilul este conceput în uter. Apariția Sindromului Turner nu este legată de vârsta mamei.

Într-un procent mic de cazuri de Sindrom Turner, unele celule au o copie a cromozomului X, iar alte celule au o copie a cromozomului X și o componentă a cromozomului Y. Aceste persoane se dezvoltă biologic ca femeie, dar prezența materialului cromozomic Y crește riscul de a dezvolta un tip de tumoră benignă, numită gonadoblastom.

Cercetătorii nu au stabilit încă ce gene ale cromozomului X sunt responsabile de cele mai multe semne și simptome ale sindromului Turner. Cu toate acestea, au identificat o genă numită SHOX, care este importantă pentru dezvoltarea osoasă și creștere. Lipsa acestei gene la copii generează înălțime redusă și anormalii scheletice.

Sindromul Turner  poate fi:

• Sindrom Turner clasic – unul dintre cromozomii X lipsește complet, 45,X0;
• Sindrom Turner în mozaic – în majoritatea celulelor un cromozom X este complet, iar celălalt  lipsește parțial sau este anormal, iar în alte celule poate exista doar un cromozom X sau, rareori, chiar doi cromozomi X normali.

Lipsa sau alterarea cromozomului X are loc aleator. Uneori, este din cauza unei anomalii a spermatozoidului sau a ovulului, iar alteori, lipsa sau alterarea cromozomului X se produce la începutul dezvoltării fetale. Istoricul familial nu pare să fie un factor de risc, deci este puțin probabil ca părinții unui copil cu sindromul Turner să aibă un alt copil cu această afecțiune.

Semnele și simptomele Sindromului Turner pot fi sugestive pentru diagnostic în timpul mai multor perioade ale vieții. Sunt descrise modificări ale fătului începând din timpul vieții intrauterine, a bebelușilor imediat după naștere sau ulterior în copilărie.

Sindromul Turner – Semne și simptome

Semnele și simptomele sindromului Turner pot varia de la caz la caz. La unele fete, prezența sindromului Turner poate să nu fie evidentă, însă la alte fete, o serie de trăsături fizice și dezvoltarea anormală sunt evidente precoce. Semnele și simptomele pot fi subtile, dezvoltându-se încet în timp sau pot fi semnificative, cum ar fi defectele cardiace.

Semnele Sindromului Turner în perioada prenatală

Ecografia prenatală a unui copil cu sindrom Turner poate arăta:

• Colecție mare de lichid în partea din spate a gâtului sau alte colecții anormale de lichide în diferite părți ale corpului (edem);
• Anomalii ale inimii;
• Rinichi anormali.

În cazul în care sarcina este dusă la termen și copilul se naște, semnele Sindromului Turner sunt de cele mai multe ori evidente.

Semnele și simptomele Sindromului Turner la naștere sau în timpul copilăriei

Semnele sindromului Turner la naștere sau în timpul copilăriei pot include:

• Talie mică încă de la naștere;
• Față de formă triunghiulară;
• Ochii sunt mai depărtați decât la persoanele normale, apare ptoza palpebrală, strabismul, ambliopia și cataracta, pot apărea și pliul epicantal sau daltonismul;
• Urechi mici, implantate mai jos decât în mod normal;
• Părul se inseră mai inferior la nivelul cefei;
• Maxilar îngust;
• Cutis laxa: pliuri largi de piele, în special în zona gâtului, sunt semne patognomonice la nou-născuți. Acest aspect este rezultatul resorbției limfedemului și ocazional se observă și după naștere;
• Palat ogival;
• Dentiția apare mai târziu decât normal, dinții pot fi supranumerari;
• Torace în formă de scut– toracele pare să fie larg, cu mameloane distanțate;
• Mâini și picioare umflate din cauza limfedemului în special la naștere;
• Dezvoltare anormală a oaselor, în special a celor de la cot- aceste oase sunt îndreaptate înspre exterior în unghi mai mare decât normal (cubitus valgus);
• Număr crescut de alunițe pe toată suprafața pielii, comparativ cu restul membrilor familiei;
• Al patrulea și al cincilea metacarpian și metatarsian sunt mai scurte decât în mod normal;
• Unghii mici și convexe;
• IQ-ul poate fi în limite normale sau scăzut, pot întâmpina dificultăți în situații sociale, cum ar fi probleme în a înțelege emoțiile altor oameni sau reacțiile acestora;
• Defecte cardiace- hipoplazie a părții stângi a inimii, coarctație de aortă, valvă aortică biscuspidă, stenoză de valvă aortică sau regurgitare aortică, sunt, de asemenea, mai frecvent întâlnite în cadrul sindromul Turner decât la ​​populația generală;

Datorită deficiențelor hormonale în corpul fetițelor cu Sindrom Turner nu se pot produce modificările caracteristice perioadei de pubertate care corespunde adolescenței. Asociat deficiențelor hormonale, evoluează și se agravează și anomaliile deja prezente la nivelul celorlalte aparate și sisteme.

Semnele și simptomele Sindromului Turner la adolescente sau în timpul vieții adulte:

Cele mai frecvente semne întâlnite la aproape toate adolescentele și femeile tinere cu Sindrom Turner sunt înălțimea redusă și insuficiența ovariană datorată insuficientei dezvoltări ovariene care a apărut până la naștere sau treptat în timpul copilăriei sau în timpul adolescenței. Semnele și simptomele acestora includ:

• Creștere încetinită– dezvoltarea scheletică normală este inhibată datorită unei mari varietăți de factori, în principal hormonali. Înălțimea medie a unei femei cu sindrom Turner, în absența tratamentului cu hormon de creștere, este de 140- 150 cm înălțime. Pacientele cu sindrom Turner în mozaic pot ajunge la înălțimea medie normală.
• Tulburarea de hiperactivitate cu deficit de atenție- ADHD (probleme de concentrare, memorie, atenție cu hiperactivitate observate mai ales în copilărie și adolescență)
•  Scolioza– apare la 10% dintre adolescentele cu Sindrom Turner și poate contribui la statura redusă;
•  Disecția de aorta;
• Hipotiroidismul- este întâlnit la 10-30% dintre paciente și este adesea asociat cu creșterea în volum a tiroidei;
• Pierderea auzului- este datorată otosclerozei și este frecvent întâlnită la femeile adulte;
• Nu se produc schimbările de dezvoltare sexuală așteptate în timpul pubertății sau sunt mult încetinite (infantilismul sexual);
• Dezvoltarea sânilor este absentă atunci când insuficiența ovariană apare înainte de pubertate;
• Ovare rudimentare– structuri gonadale subdezvoltate care mai târziu devin fibrotice;
• Amenoreea primară sau secundară– însoțește insuficiența ovariană (hipogonadism hipergonadotrop);
• Majoritatea femeilor cu Sindrom Turner sunt infertile și nu pot concepe un copil fără tratament de fertilitate;
• Osteoporoza apare din cauza lipsei de estrogen și este asociată cu un risc crescut de fracturi osoase;
• Obezitatea;
• Hipertensiunea arterială– poate fi cauzată de coarctația de aortă sau de anomaliile renale sau apare adesea chiar și în absența unor astfel de complicații;
• Femeile cu Sindrom Turner prezintă un risc moderat crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 1 în copilărie și un risc substanțial crescut de a dezvolta diabet zaharat de tip 2 în perioada adultă, asociat cu frecvența crescută a obezității;
• Sângerări gastrointestinale– acestea sunt datorate de obicei malformațiilor vasculare intestinale, dar și a incidenței crescute a bolii Crohn și a colitei ulcero-hemoragice;
• Aproximativ o treime dintre femeile cu Sindrom Turner prezintă cel puțin una din următoarele trei anomalii renale:

1.  rinichi congenital unic, în formă de potcoavă,
2.  anomalii ale sistemului de colector;
3.  flux sangvin renal deficitar.

Sindromul Turner – Diagnostic

Screening-ul pentru sindromul Turner nu trebuie întârziat, deoarece sunt necesare investigații suplimentate importante ale funcției organelor, a lipidelor și intervenții chirurgicale care ar putea fi benefice pentru copilul mic și care nu ar avea același efect la un copil mai în vârstă. Dacă o fetiță prezintă trăsături sugestive pentru diagnostic, ea trebuie examinată fără întârziere pentru a exclude acest potențial sindrom.

Diagnosticul prenatal

Sindromul Turner poate fi suspectat în timpul sarcinii în urma unei ecografii. În timpul sarcinii feții cu sindrom Turner au tendința de a prezenta un exces de lichid în diferite țesuturi.

Inițial este vorba de o translucență nucală foarte mare, probabil, cea mai mare, comparativ cu alte boli. Poate avea 10 mm sau chiar mai mult și are tendința de a înveli întreaga suprafață a corpului fătului. Datorită faptului că septațiile din țesutul de sub piele (subcutanat) sunt foarte vizibile în lichid, această imagine a fost denumită și higromă chistică. Mai târziu, pe măsură ce sarcina evoluează, poate apare lichid și în torace – hidrotorax, și în abdomen – ascită. Această situație, în care fătul prezintă exces de lichid în întreg organismul poartă numele de hidrops fetal. Diagnosticul poate fi confirmat prin testare prenatală – prin amniocenteză din lichidul amniotic – în scopul de a obține celule ale copilului nenăscut pentru analiza cromozomială. Dacă diagnosticul este confirmat prenatal, bebelușul va fi sub îngrijirea unui medic pediatru specialist imediat după naștere.

Testarea noninvazivă prenatală a sângelui matern poate fi utilizată pentru screening-ul sindromului Turner cu o mare sensibilitate și specificitate.

Aneuploidia din Sindromul Turner are ca mecanism de producere nondisjuncţia (lipsa de separare a comozomilor). În scopul identificării acestei anomalii este necesară o analiză ce poartă denumirea de cariotip.

Metoda de diagnostic prin Cariotip

Dacă există suspiciuni de diagnostic, orice persoană de sex feminin ar trebui supusă screening-ului pentru sindromul Turner. Doar câțiva sugari vor avea caracteristici evidente la naștere (limfedem, gât lat, anomalii cardiace etc.). În cazul multor paciente însă, aceste caracteristici vor deveni evidente cu timpul sau vor apărea alte simptome sugestive pentru Sindromul Turner.

După naștere se poate preleva o probă de sânge pentru o analiză denumită cariotip, care reprezintă standardul de aur pentru testare. De obicei rezultatele sunt disponibile în 2 săptămâni. Un cariotip standard de 30 de celule este necesar pentru diagnosticarea sindromului Turner și pentru a exclude mozaicismul. Diagnosticul este confirmat de prezența unei linii celulare de 45, X0 sau a unei linii celulare cu ștergerea brațului scurt al cromozomului X (ștergerea Xp).

Frotiul bucal pentru corpusculul Barr poate fi util. Un fenotip masculin exclude diagnosticul, indiferent de cariotip.

Diagnosticul complicațiilor asociate cu sindromul Turner

Investigațiile de laborator necesare diagnosticării Sindromului Turner sunt:

1. Dozarea gonadotropinelor: Atât hormonul luteinizant (LH) cât și hormonul foliculostimulant (FSH) pot fi crescute la pacientele netratate cu vârstă mai mică de 4 ani. Valorile sunt mai târziu suprimate la niveluri normale sau aproape normale, pentru ca mai apoi să crească la niveluri de menopauză după vârsta de 10 ani.
2. Testele funcției tiroidiene: Din cauza prevalenței ridicate a hipotiroidismului asociat sindromului Turner, se recomandă testarea funcției tiroidiene la diagnosticare și ulterior repetarea dozării hormonului de stimulare tiroidiană (TSH) la fiecare 1-2 ani, deoarece hipotiroidismul poate apărea și mai târziu în cursul vieții.
3. Dozarea glucozei din sânge: Anomalii ale metabolismului glucozei, inclusiv diabetul zaharat, sunt mai frecvente în sindromul Turner decât în ​​cazul copiilor neafectați. Pentru screening-ul diabetului zaharat se recomandă dozarea hemoglobinei glicate (A1c) sau a glicemiei; testele de toleranță la glucoză nu sunt indicate pentru screening.

Investigații renale

Pentru diagnostic este necesară ultrasonografia rinichilor și a sistemului de colector. Ulterior culturile urinare  și măsurarea nivelurilor BUN și creatininei anual sunt recomandate pacientelor cu anomalii ale sistemului de colector, deoarece sunt predispuse la obstrucții renale.

Investigații cardiovasculare

Sunt utile ecocardiografia și/ sau RMN-ul inimii și a aortei în momentul diagnosticării, și evaluarea presiunii arteriale la cele 4 membre, datorită incidenței mari a coarctației de aortă.

 Investigații de audiologie

Fetițele diagnosticate cu Sindrom Turner trebuie să beneficieze de o evaluare a auzului imediat după naștere. Se recomandă apoi evaluare audiometrică la vârsta de 1 an și înainte de a merge la școală, cu reevaluare ulterioară la fiecare 5 ani. Este necesară o testare mai frecventă la fetițele care au suferit de otite medii repetate. Femeile adulte ar trebui să fie evaluate audiometric cel puțin o dată , recomandându-se teste suplimentare dacă este suspectată pierderea auzului.

Sindromul Turner – Tratament

În cazul Sindromului Turner nu există niciun tratament care să asigure vindecarea. Pacientele cu sindrom Turner necesită tratament pentru bolile cronice cu care se asociază frecvent. Îngrijirea preventivă și tratamentul precoce sunt esențiale pentru o calitate a vieții satisfăcătoare. Printre principalele tratamente necesare pacientelor cu Sindrom Turner amintim:

1.      Terapii hormonale:

• Terapia cu hormon de creștere (GH)- pentru cele mai multe paciente cu Sindrom Turner, se recomandă terapia cu hormon de creștere, care, de obicei, este administrată zilnic prin injecții cu hormon de creștere uman recombinat. Hormonul de creștere poate fi administrat și per os sau sub formă de gel. Acest tratament este necesar pentru a stimula creșterea în înălțime cât mai mult posibil până la închiderea cartilajelor osoase de creștere. La fetele cu statură foarte redusă, medicul poate recomanda Oxandrolon în asociere cu hormonul de creștere. Oxandrolon este un hormon care ajută la creșterea în înălțime prin stimularea producției de proteine ​​a corpului și îmbunătățirea densității minerale osoase.
• Terapia cu estrogen– majoritatea pacientelor cu sindrom Turner trebuie să înceapă tratamentul cu estrogen și terapia asociată hormonală pentru a fi declanșată pubertatea. Adesea, tratamentul cu estrogen este început în jurul vârstei de 12-15 ani. Tratamentul se administrează în cicluri cu doze mici de estrogen 3 săptămâni, cu o săptămână pauză. Acest tratament este util pentru stimularea dezvoltării sânilor și pentru îmbunătățirea dimensiunilor uterului. Estrogenul ajută și la mineralizarea oaselor și prevenirea osteoporozei și, atunci când este utilizat împreună cu hormonul de creștere, poate ajuta și la creșterea în înălțime. Terapia de substituție cu estrogen este continuă, de obicei, pe tot parcursul vieții, până la atingerea vârstei medii de apariție a menopauzei.

Deoarece sindromul Turner asociază diverse probleme de dezvoltare și complicații medicale, mai mulți specialiști sunt implicați în depistarea anumitor afecțiuni, recomandarea tratamentelor și furnizarea de îngrijiri medicale.

2. Echipe medicale multidisciplinare

Echipele multidisciplinare se pot modifica pe măsură ce nevoile pacientelor cu Sindrom Turner se schimbă de-a lungul vieții. Echipa de îngrijire necesară pentru conduita terapeutică adecvată tratamentului Sindromului Turner este constituită din o parte sau din toți acești specialiști:

• Endocrinologi;
• Chirurgi;
• Ginecologi;
• Geneticieni;
• Cardiologi;
• Ortopezi;
• Urologi;
• ORL-liști;
• Odontologi;
• Audiologi;
• Oftalmologi;
• Psihologi sau psihiatri.

Un procent redus de paciente cu Sindrom Turner pot rămâne însărcinate fără ajutorul tratamentelor de fertilitate. Unor paciente cu sindrom Turner donarea de ovule sau embrioni poate reprezenta o alternativă pentru a rămâne însărcinate. În acest caz, este necesară o terapie hormonală special concepută în scopul de a pregăti uterul pentru sarcină. Un endocrinolog specializat pe reproducere poate discuta opțiunile și poate evalua rata șanselor de succes. Cu toate acestea, sarcinile pacientelor cu Sindrom Turner prezintă un risc crescut. În acest caz este necesară discuția cu obstetricieni specializați pe acest tip de sarcini sau cu endocrinologi specializați pe reproducere.

Dieta în sindromul Turner

Atât înălțimea redusă, cât și insuficiența ovariană sunt factori de risc pentru osteoporoză. Trebuie acordată atenție asigurării unui aport zilnic adecvat de calciu (1,0-1,5 g/zi) și vitamina D (cel puțin 400 UI/zi). Pacientele trebuie să își mențină o greutate optimă. Obezitatea amplifică riscurile deja ridicate de dezvoltare a hipertensiunii arteriale și a rezistenței la insulină. De asemenea, pacientele cu statură mică necesită mai puține calorii față de cele de înălțime normală.

Frecvența și prognosticul sindromului Turner

Această afecțiune survine la aproximativ 1 din 2500 de nou-născuți de sex feminin la nivel mondial. Incidența este mult mai crescută în rândul sarcinilor care nu ajung la termen (avorturi spontane și nou-născuți morți).

Anomaliile renale, predispun pacientele cu Sindrom Turner la infecții de tract urinar sau hipertensiune arterială. Chiar și în absența anomaliilor cardiace sau renale, riscul de a dezvolta hipertensiune arterială rămâne crescut.  Unele studii au dovedit riscul crescut de dezvoltare a tiroiditei Hashimoto.

Mortalitatea asociată cu sindromul Turner poate fi crescută în perioada neonatală datorită hipoplaziei jumătății stângi a inimii și a coarctației de aorta. La vârsta adultă bolile cardiovasculare, în special disecția de aorta reprezintă cel mai mare risc. Obezitatea, asociată cu diabetul zaharat și hipertensiune arterială, pot contribui, de asemenea, la mortalitatea precoce. Studiile epidemiologice limitate sugerează că speranța de viață a pacientelor cu Sindrom Turner, chiar și în cazul beneficierii de tratament de specialitate, este redusă cu aproximativ 10 ani față de populația generală.