1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Yervoy

Yervoy 5 mg/ml se comercalizează sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Fiecare ml de concentrat Yervoy conţine ca substanță activă ipilimumab 5 mg. Antigenul 4 al limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este un reglator cheie al activităţii limfocitelor T. Ipilimumab este un inhibitor al punctului de control al CTLA-4 care blochează semnalele inhibitorii ale limfocitelor T induse pe calea CTLA-4, ducând la creşterea numărului de celule T efectoare reactive care se mobilizează pentru declanşarea un atac imun direct al limfocitelor T împotriva
celulelor tumorale. Ca excipienți, Yervoy conține:

• Tris-clorhidrat (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propandiol clorhidrat)
• Clorură de sodiu
• Manitol
• Acid pentetic (acid dietilentriaminopentaacetic)
• Polisorbat 80
• Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea nivelului de pH)
• Acid clorhidric (pentru ajustarea nivelului de pH)
• Apă pentru preparate injectabile

2. Indicații și contraindicații

Yervoy este indicat în tratamentul melanomului în stadii avansate (nerezecabil sau metastatic) la pacienţii adulţi.

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat pacienților cunoscuți cu hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior.

3. Reacții adverse și supradozaj

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente: sepsis, şoc septic, infecţii urinare, infecţii de tract respirator.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Frecvente: durere tumorală.

Mai puţin frecvente: sindrom paraneoplazic.

Tulburări hematologice şi limfatice

Frecvente: anemie, limfopenie.

Mai puţin frecvente: anemie hemolitică, trombocitopenie, eozinofilie, neutropenie.

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente: hipersensibilitate.

Foarte rare: reacţie anafilactică.

Tulburări endocrine

Frecvente: hipopituitarism (inclusiv hipofizită), hipotiroidism.

Mai puţin frecvente:insuficienţă suprarenaliană, insuficienţă corticosuprarenaliană secundară ,hipertiroidism, hipogonadism.

Rare: tiroidită auto-imună, tiroidită.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente: reducerea apetitului alimentar.

Frecvente: deshidratare, hipokaliemie.

Mai puţin frecvente: hiponatremie, alcaloză, hipofosfatemie, sindrom de liză tumorală, hipocalcemie.

Tulburări psihice

Frecvente: stare de confuzie.

Mai puţin frecvente: modificarea statusului mental, depresie, reducerea libidoului.

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: neuropatie senzitivă periferică, ameţeli, cefalee, letargie.

Mai puţin frecvente: sindrom Guillain-Barréb,c, meningită (aseptică), neuropatie centrală autoimună (encefalită), sincopă, neuropatie craniană, edem cerebral, neuropatie periferică, ataxie, tremor, mioclonie, disartrie.

Rare: miastenia gravis.

Tulburări oculare

Frecvente: vedere înceţoşată, dureri oculare.

Mai puţin frecvente: uveită, hemoragie în corpul vitros, irită, edeme oculare, blefarită, reducerea acuităţii vizuale, senzaţie de corp străin la nivel ocular, conjunctivită.

Cu frecvență necunoscută: Sindrom Vogt-Koyanagi-Haradae.

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente: aritmii, fibrilaţie atrială.

Tulburări vasculare

Frecvente: hipotensiune arterială, eritem facial tranzitor, bufeuri.

Mai puţin frecvente: vasculită, angiopatie, ischemie periferică, hipotensiune arterială ortostatică.

Rare: arterită temporală.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: dispnee, tuse.

Mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, sindrom de detresă respiratorie acută, infiltrat pulmonar, edem pulmonar, pneumonită, rinită alergică.

Tulburări gastrointestinale

Foarte frecvente: diaree, vărsături, greaţă.

Frecvente hemoragie gastro-intestinală, colită, constipaţie, boală de reflux gastroesofagian, dureri abdominale, inflamaţie a mucoaselor.

Mai puţin frecvente: perforaţie gastrointestinală, perforaţie la nivelul intestinului gros, perforaţie intestinală, peritonită, gastroenterită, diverticulită, pancreatită, enterocolită, ulcer gastric, ulceraţii la nivelul intestinului gros, esofagită, ileus.

Rare: proctită.

Tulburări hepatobiliare

Frecvente: anomalii ale funcţiei hepatice.

Mai puţin frecvente: insuficienţă hepatică, hepatită, hepatomegalie, icter .

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente: erupţii cutanate tranzitorii, prurit.

Frecvente: dermatită, eritem, vitiligo, urticarie, eczemă, alopecie, transpiraţii nocturne, xerodermie/

Mai puţin frecvente: necroliză epidermică toxică, vasculită leucocitoclastică, descuamare a pielii, modificări ale culorii păruluid.

Rare eritem polimorf, psoriazis, reacţie medicamentoasă cu eozinofilie şi simptome sistemice.

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: artralgii, mialgii, durere musculo-scheletică, spasme musculare.

Mai puţin frecvente: polimialgie reumatică, miozită, artrită, slăbiciune musculară.

Rare: polimiozită.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente: insuficienţă renală, glomerulonefrită, nefrită auto-imună, acidoză tubulară renală, hematurie.

Rare: proteinurie.

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvente: amenoree.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente: fatigabilitate, reacţii la locul administrării perfuziei, pirexie.

Frecvente: frisoane, astenie, edeme, durere, afecţiune asemănătoare gripei.

Mai puţin frecvente: insuficienţă multiplă de organb,c, sindrom de răspuns inflamator sistemic , reacţii asociate administrării perfuziei.

Investigaţii diagnostice

Frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice a alanin-aminotransferazei, creşterea concentraţiei plasmatice a aspartat aminotransferazeic, creşterea concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creşterea concentraţiei bilirubinei sanguine, scădere în greutate.

Mai puţin frecvente: creşterea concentraţiei plasmatice a gama-glutamiltransferazei, creşterea concentraţiei creatininei sanguine, creşterea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană, reducerea concentraţiei plasmatice de cortizol, reducerea concentraţiei plasmatice de corticotropină, creşterea concentraţiei plasmatice a lipazei, creşterea concentraţiei plasmatice a amilazei, anticorpi antinucleari pozitivi, reducerea concentraţiei plasmatice de testosteron.

Rare: reducerea concentraţiei plasmatice a hormonului de stimulare tiroidiană, reducerea concentraţiei plasmatice a tiroxinei, concentraţii plasmatice anormale de prolactină.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Supradozaj

Doza maximă tolerată de ipilimumab nu a fost determinată. În studiile clinice, pacienţii au primit până la 20 mg/kg fără a se observa efecte toxice. În caz de supradozaj, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele sau simptomele de reacţii adverse şi se va iniţia tratamentul simptomatic adecvat.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe

Reacții mediate imun

Ipilimumab este asociat cu reacţii adverse inflamatorii care sunt rezultatul activităţii imune crescute sau excesive (reacţii adverse mediate imun), corelată cel mai probabil cu mecanismul său de acţiune. Reacţiile adverse mediate imun, care pot fi severe sau care pun viaţa în pericol, pot apărea la nivelul aparatului digestiv, la nivel hepatic, cutanat, al sistemului nervos, endocrin sau la nivelul altor sisteme
şi organe. Deşi majoritatea reacţiilor adverse mediate imun au apărut în perioada de inducţie, s-a raportat şi debutul acestora la câteva luni după administrarea ultimei doze de ipilimumab.

Poate fi necesară iniţierea corticoterapiei sistemice cu doze mari în asociere sau nu cu o altă terapie imunosupresoare pentru controlul reacţiilor adverse severe mediate imun. Recomandările de tratament specific pentru ipilimumab în cazul apariţiei reacţiilor adverse mediate imun sunt prezentate în continuare.

Pacienţi cu dietă cu restricţie de sodiu

Fiecare ml de medicament conţine 0,1 mmol (sau 2,30 mg) sodiu. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

Pacienţi cu boli autoimune

Pacienţii cu antecedente de boli autoimune (altele decât vitiligo şi cu deficite endocrine adecvat controlate, precum hipotiroidismul), inclusiv cei care necesită terapie imunosupresoare sistemică pentru bolile auto-imune active preexistente sau pentru menţinerea grefei în transplantul de organ, nu au fost evaluaţi în studiile clinice.

Administrarea ipilimumab trebuie evitată la pacienţii cu boli auto-imune active severe în care activarea imună suplimentară se asociază cu potenţial iminent de a pune viaţa în pericol. La alţi pacienţi cu antecedente de boli autoimune, ipilimumab trebuie utilizat cu precauţie după o analiză atentă a raportului risc potenţial-beneficiu în mod individual.

Corticosteroizi

Administrarea corticoterapiei sistemice înainte de iniţierea terapiei cu ipilimumab trebuie evitată din cauza potenţialului de interacţiune cu activitatea şi eficacitatea farmacodinamică a acestuia din urmă. Cu toate acestea, corticoterapia sistemică sau terapia cu alte imunosupresoare poate fi utilizată după iniţierea ipilimumab pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun. Utilizarea corticoterapiei
sistemice după iniţierea terapiei cu ipilimumab nu pare să diminueze eficacitatea ipilimumab.

Anticoagulante

Se ştie că administrarea anticoagulantelor creşte riscul de hemoragie digestivă. Deoarece hemoragia digestivă este o reacţie adversă asociată terapiei cu ipilimumab, pacienţii care necesită terapie anticoagulantă concomitentă trebuie monitorizaţi cu stricteţe.

Sarcina și alăptarea

Nu există date privind utilizarea ipilimumab la gravide. Yervoy nu este recomandat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace, cu excepţia cazurilor în care beneficiile clinice depăşesc riscul potenţial.

Nu se cunoaşte dacă ipilimumab se excretă în laptele uman. Excreţia IgG în laptele uman este în general limitată şi IgG au o biodisponibilitate orală redusă. Nu se aşteaptă expunere sistemică semnificativă a sugarului şi nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi. Cu toate acestea, din cauza potenţialului de a determina reacţii adverse la copiii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Yervoy având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

5. Doze și mod de administrare

Doze

Regimul de inducţie recomandat pentru Yervoy este de 3 mg/kg administrate intravenos pe durata a 90 de minute la fiecare 3 săptămâni, în total 4 doze. Pacienţilor trebuie să li se administreze regimul complet de inducţie (4 doze) în funcţie de tolerabilitate, indiferent dacă apar leziuni noi sau dacă leziunile existente progresează. Evaluarea răspunsului tumoral trebuie efectuată doar după finalizarea terapiei de inducţie. Testele funcţiei hepatice şi testele funcţiei tiroidiene trebuie evaluate la momentul iniţial şi înaintea fiecărei doze de Yervoy. În plus, orice semne sau simptome de reacţii adverse mediate imun, inclusiv diaree şi colită, trebuie evaluate în timpul tratamentului cu Yervoy.

Întreruperea definitivă a tratamentului sau reţinerea dozelor

Conduita terapeutică în cazul reacţiilor adverse mediate imun poate necesita reţinerea unei doze sau întreruperea definitivă a terapiei cu Yervoy şi iniţierea corticoterapiei sistemice în doze mari. În unele cazuri, poate fi luată în considerare asocierea altei terapii imunosupresoare. Nu se recomandă reducerea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Yervoy la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Yervoy nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

Per ansamblu, nu s-au raportat diferenţe în ceea ce priveşte siguranţa sau eficacitatea între pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) şi cei mai tineri (< 65 ani). Nu sunt necesare ajustări specifice de doză la acest grup de pacienţi.

Insuficienţă renală

Siguranţa şi eficacitatea Yervoy nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă renală. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu disfuncţie renală uşoară până la moderată.

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Yervoy nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Pe baza rezultatelor de farmacocinetică populaţională, nu sunt necesare ajustări specifice de doză la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară.

Mod de administrare

Yervoy se administrează intravenos. Perioada recomandată de administrare a perfuziei este de 90 de minute. Yervoy poate fi folosit pentru administrare intravenoasă fără diluare sau poate fi diluat cu soluţie de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) pentru preparate injectabile sau soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) pentru preparate injectabile până la concentraţii între 1 şi 4 mg/ml.

Yervoy nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus intravenos.

6. Alte informații Yervoy

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță.

Yervoy are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Din cauza reacţiilor adverse potenţiale cum ar fi fatigabilitatea, pacienţii trebuie sfătuiţi să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje până au certitudinea că ipilimumab nu
are un impact nociv.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

A se păstra la frigider (2°C-8°C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Perioada de valabilitate a unui flacon sigilat este de 3 ani.

Dacă nu este folosită imediat, soluţia perfuzabilă (nediluată sau diluată) poate fi păstrată 24 de ore la frigider (2°C – 8°C) sau la temperatura camerei (20°C – 25°C).