1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Atsimutin

Atsimutin 25 mg se comercializează sub formă de comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat conține azatioprină 25 mg. Azatioprina este un medicament imunosupresor. Ca și excipienți, Atsimutin conține:

• Lactoză monohidrat
• Celuloză microcristalină
• Amidon de sodiu glicolat tip A
• Amidon de porumb pregelatinizat
• Polisorbat 80
• Povidonă K 30
• Stearat de magneziu
• Hipromeloză 5 cP/HPMC 2910
• Dioxid de titan (E171)
• Macrogol 400
• Macrogol 6000
• Oxid galben de fer (E172)
• Oxid roșu de fer (E172)
• Oxid negru de fer (E172)

2. Indicații și contraindicații Atsimutin

Azatioprina este un medicament indicat a fi utilizat în schemele de tratament imunosupresoare ca terapie adjuvantă medicamentelor imunosupresoare care reprezintă baza tratamentului (imunosupresie de bază). Azatioprina este indicată a fi administrată în asociere cu alte medicamente imunosupresoare în profilaxia rejetului de transplant la pacienții care primesc transplant alogen de rinichi, ficat, inimă, plămân sau pancreas. De asemenea, azatioprina este utilizată ca antimetabolit imunosupresor fie în monoterapie, fie, mai frecvent, în asociere cu alte medicamente (de regulă, corticosteroizi) și proceduri care influențează răspunsul imunitar. Efectul terapeutic poate fi evident numai după câteva săptămâni sau luni și poate include un efect de economisire a steroizilor, astfel reducând toxicitatea asociată cu dozele mari și administrarea prelungită a corticosteroizilor.

Atsimutin este indicat fie în monoterapie, fie în asociere cu corticosteroizi și/sau alte medicamente și proceduri în stadiile severe ale următoarelor afecțiuni, la pacienții cu intoleranță la steroizi sau care sunt dependenți de steroizi și la care răspunsul terapeutic este necorespunzător în ciuda tratamentului cu doze mari de steroizi. De exemplu, Atsimutin poate fi utilizat în următoarele afecțiuni:

• artrită reumatoidă activă severă care nu poate fi ținută sub control de medicamente mai puțin toxice
• boli intestinale inflamatorii, severe sau moderat severe (boala Crohn sau colita ulcerativă)
• lupus eritematos sistemic
• dermatomiozită și polimiozită
• hepatită activă cronică autoimună
• poliarterită nodoasă
• anemie hemolitică autoimună
• purpură trombocitopenică idiopatică refractară cronică

Medicamentul este contraindicat în cazul în care pacientul prezintă în antecedente hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior. De asemenea, Atsimutin nu este recomandat dacă pacientul este cunoscut cu hipersensibilitate la 6-mercaptopurină (metabolitul azatioprinei). Azatioprina nu este indicată la pacienți ce prezintă infecții severe sau suferă de:

• Insuficiență hepatică sau medulară severă
• Pancreatită.

Totodată Atsimutin nu este indicat a fi administrat la pacienții ce tocmai au făcut orice vaccin cu virus viu, mai ales BCG, variolă, febră galbenă.

3. Reacții adverse și supradozaj Atsimutin

Reacția adversă principală a azatioprinei este deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză, a funcției măduvei osoase, exprimată sub formă de leucopenie, trombocitopenie și anemie. Însă, în urma studiilor clinice și farmacologice efectuate s-au mai decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Infecții și infestări

Apar foarte frecvent la pacienții cu transplant cărora li se administrează azatioprină în asociere cu alte imunosupresoare. Cele mai întâlnite sunt: infecții virale, fungice și bacteriene.

Tulburări hematologice şi limfatice

Terapia cu azatioprină poate fi asociată cu deprimarea, în general, reversibilă, dependentă de doză, a funcției măduvei osoase, cel mai frecvent exprimată sub formă de leucopenie, dar și, uneori, sub formă de anemie și trombocitopenie, și, rar, sub formă de agranulocitoză, pancitopenie și anemie aplastică. Creșterile reversibile, dependente de doză, ale conținutului globulelor roșii în hemoglobină au apărut în asociere cu terapia cu azatioprină. De asemenea, au fost observate modificări megaloblastice ale măduvei osoase, cu toate acestea, anemia megaloblastică severă și hipoplazia eritroidă sunt rare.

Tulburări ale sistemului imunitar

În puține cazuri a fost raportată ca reacție adversă reacția de hipersensibilitate. Aceasta s-a manifestat în principal prin:

• stare generală de rău
• amețeală
• greață
• vărsături
• diaree
• febră
• rigiditate
• exantem
• erupții cutanate tranzitorii
• vasculită
• mialgie
• artralgie
• hipotensiune arterială
• disfuncție renală
• disfuncție hepatică
•  colestază

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rar au fost raportate cazuri de pneumonită reversibilă.

Tulburări gastro-intestinale

Un număr mic de pacienți prezintă greață când li se administrează azatioprină pentru prima dată. Această reacție adversă pare însă să se rezolve administrând comprimatele după masă. De asemenea, au fost descrise complicații grave, inclusiv colită, diverticulită și perforație intestinală, la pacienții cu transplant cărora li se administrează terapie imunosupresoare. Pe când, la pacienții tratați cu azatioprină pentru boală intestinală inflamatorie au fost raportate diaree severă, recurentă, la administrarea repetată a acesteia. S-a raportat pancreatită la un procentaj mic de pacienți cărora li s-a administrat terapie cu azatioprină, mai ales la pacienții cu transplant renal și la cei diagnosticați cu boală intestinală inflamatorie.

Tulburări hepatobiliare

Colestaza și afectarea funcției hepatice au fost raportate ocazional în asociere cu terapia cu azatioprină și sunt, de regulă, reversibile la încetarea terapiei.  Acestea pot fi asociate cu simptome ale unei reacții de hipersensibilitate. Afectarea hepatică este rară, dar cu potențial letal. Acesta este asociată cu administrarea pe termen lung a azatioprinei și a fost descrisă, în principal, la pacienții cu transplant.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Alopecia a fost descrisă într-un număr de ocazii la pacienții cărora li s-au administrat azatioprină și alte medicamente imunosupresoare. Cu toate acestea, în multe dintre cazuri, afecțiunea s-a rezolvat spontan în ciuda continuării terapiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Raportarea trebui să fie efectuată atât de profesioniștii din domeniul medical, cât și de pacienți către medicii lor.

Supradozaj

Infecția inexplicabilă, ulcerația gâtului, echimozele și hemoragiile sunt principalele semne ale supradozajului cu azatioprină, care poate atinge nivelul maxim după 9-14 zile. Există o probabilitate mai mare ca aceste semne să se manifeste după supradozare cronică decât după supradozare acută unică, neexistând cazuri de acest tip.

Nu există antidot specific pentru supradozajul cu azatioprină. Astfel că, tratamentul aplicat pentru cazurile apărute de supradozaj a fost lavajul gastric. Este necesară monitorizare ulterioară, inclusiv monitorizare hematologică, pentru a permite administrarea promptă a tratamentului pentru orice reacții adverse care pot apărea.

4. Interacțiuni cu alte substanțe și atenționări speciale Atsimutin

Există riscuri posibile asociate cu administrarea azatioprinei. Prin urmare, medicamentul nu trebuie prescris dacă pacientul nu poate fi monitorizat în mod adecvat pentru depistarea efectelor toxice pe toată durata terapiei.

Alopurinol, oxipurinol și tiopurinol au un efect inhibitor asupra metabolismului azatioprinei, astfel încât dacă aceste medicamente sunt asociate, doza de Atsimutin trebuie redusă la un sfert din doza inițială.

Există dovezi clinice conform cărora azatioprina antagonizează efectele miorelaxantelor cum sunt cele utilizate înaintea procedurilor chirurgicale.  Pacienților li se recomandă ca, înaintea unei intervenții chirurgicale, să informeze anestezistul cu privire la tratamentul cu azatioprina.

Inhibarea efectului anticoagulant al warfarinei și fenprocoumonului a fost raportată dacă acestea sunt administrate concomitent cu azatioprină, prin urmare, coagularea trebuie monitorizată atent.

Tratamentul concomitent cu azatioprină și inhibitori ECA, trimetoprim/sulfametoxazol, cimetidină sau indometacin crește riscul apariției mielosupresiei.

Activitatea imunosupresoare a azatioprinei poate duce la un răspuns atipic și, posibil, nociv la vaccinurile cu virusuri vii. Prin urmare, din motive teoretice, administrarea de vaccinuri cu virusuri vii la pacienții tratați cu azatioprină este contraindicată.

În timpul primelor opt săptămâni de tratament, trebuie efectuate hemoleucograme complete, inclusiv trombocite, cel puțin o dată pe săptămână. Analizele trebuie efectuate frecvent mai ales dacă pacienții sunt vâstnici, au funcția renală, medulară  sau hepatică afectată, suferă de hipersplenism. Frecvența monitorizării hemoleucogramei poate fi redusă după 8 săptămâni. Se recomandă repetarea hemoleucogramelor lunar sau cel puțin la intervale de maximum 3 luni.

Întreruperea tratamentului cu azatioprină trebuie să se facă treptat, cu monitorizare atentă. Azatioprina este mutagenă și are potențial carcinogen. La manipularea acestei substanțe, trebuie luate măsuri adecvate de precauție. Pacienții cu afecțiuni ereditate rare de intoleranță la galactoză, deficiență de lactază sau malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sarcina și alăptarea

Azatioprina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, fără o evaluare atentă a riscurilor și beneficiilor. Azatioprina și metaboliții săi au fost identificați în concentrații mici în sângele fetal și lichidul amniotic după administrarea medicamentului la mamă. Leucopenia și/sau trombocitopenia au fost raportate la un număr de nou-născuți ale căror mame au primit azatioprină în timpul sarcinii.Se recomandă atenție suplimentară în monitorizarea hematologică a mamei și scăderea dozei în cazul apariției leucopeniei în timpul sarcinii.

Trebuie luate măsuri contraceptive la pacienții atât bărbați, cât și femei, cu potențial fertil, timp de minimum trei luni de la sfârșitul terapiei cu azatioprină.

De asemenea, 6-mercaptopurina, metabolit activ al azatioprinei, a fost identificată în colostru și laptele femeilor cărora li se administrează tratament cu azatioprină. Utilizarea azatioprinei în timpul alăptării este contraindicată.

5. Doze și mod de administrare

În cazul transplantului, în prima zi a tratamentului poate fi administrată o doză de până la 5 mg/kg corp și zi. Doza de întreținere poate varia de la 1-4 mg/kg corp și zi și trebuie ajustată în funcție de cerințele clinice și toleranța hematologică.

În cazul utilizării azatioprinei ca tratament pentru alte afecțiuni,  doza inițială este de 1-3 mg/kg corp și zi și trebuie ajustată în funcție de răspunsul clinic și toleranța hematologică. Când răspunsul terapeutic este evident, trebuie avută în vedere scăderea dozei de întreținere la cel mai mic nivel compatibil cu menținerea răspunsului. Dacă starea pacientului nu se ameliorează în trei până la șase luni, trebuie avută în vedere întreruperea administrării medicamentului.

La pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică, dozele trebuie administrate la nivelul inferior al intervalului normal de administrare a dozelor. Azatioprina este contraindicată în insuficiența hepatică severă.

În cazul copiilor și adolescenților, nu există date suficiente ce pot atesta siguranța utilizării Atsimutin drept tratament în artrita cronică juvenilă, lupus sistemic eritematos, dermatomiozită și poliarterită nodoasă. Pentru celelalte posibilie utilizări ale Atsimutin, dozele sunt aceleași ca și în cazul adulților. Se recomandă o monitorizare atentă a răspunsului la tratament la copiii considerați supraponderali care necesită doze la limita superioară a intervalului de administrare a schemei de tratament.

Nu există suficiente date care să indice toleranța pacienților vârstnici pentru azatioprină. Astfel, se recomandă ca dozele administrate să se situeze la nivelul inferior al intervalului normal de administrare a dozelor.

Comprimatele se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie administrate cu minimum un pahar de lichid (200 ml). Comprimatele trebuie administrate în timpul meselor pentru a scădea riscul apariției senzației de greață.

Întreruperea administrării azatioprinei trebuie făcută întotdeauna treptat, cu monitorizare atentă.

6. Alte informații Atsimutin

Din cauza posibilității apariției reacțiilor adverse la medicament, capacitatea de a participa activ la trafic sau de a folosi utilaje poate fi influențată în mod negativ de terapia cu azatioprină.

Perioada de valabilitate este de 3 ani de zile.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.