Fibroza pulmonară (cunoscută și sub numele de pneumopatie interstițială difuză) este o boală care se caracterizează prin înlocuirea interstițiului pulmonar cu țesut sclerozant, secundar depunerii la nivel interstițial și alveolar a unor componente celulare inflamatorii. Rata de supraviețuire la 5 ani este de aproximativ 30%, având o evoluție spre insuficiență respiratorie, în stadiile mai avansate. Tratamentul medicamentos este de cele mai multe ori ineficient, astfel încât singurul tratament care și-a dovedit eficacitatea este transplantul pulmonar (ideal, cel bilateral).

            Medicamentele pot induce afectări pulmonare de intensitate variabilă, de la simple infiltrate până la injurie pulmonară acută. Afectarea pulmonară indusă de medicamente poate fi suspectată dacă pacientul este expus la medicament, dezvoltă semne și simptome respiratorii noi și dacă simptomele se remit după întreruperea medicamentului. Cea mai bună dovadă a relației cauzale între medicament și afectarea interstițială ar fi reapariția simptomelor la reluarea tratamentului incriminat. Diagnosticul reacției adverse medicamentoase poate fi dificil atât datorită polimorfismului reacțiilor la medicamente, cât și datorită faptului că pacientul deja suferă de o boală pentru care primește tratament, iar noile simptome pot fi puse pe seama agravării condiției inițiale (de exemplu, insuficiență cardiacă sau artrită reumatoidă).

            Nerecunoașterea unei afectări pulmonare secundare medicamentelor poate induce morbiditate și mortalitate semnificative. Câteva exemple din acestea sunt:

• pneumonita la Amiodaronă poate duce la deces în 10% din cazuri;
• toxicitatea pulmonară dată de Bleomicină este de 10%, cazurile sunt fatale în 1 – 2%;
• fibroza pulmonară indusă de Ciclofosfamidă are o mortalitate de aproape 50%;
• aproximativ 7% din pacienții cu reacție de hipersensibilitate la Metotrexat dezvoltă fibroză cronică și 8% mor prin insuficiență respiratorie progresivă;
• fibroza pulmonară indusă de Busulfan are o incidență de 4 – 5%, cu mortalitate între 50 și 80%;
• Citozin – arabinozidul, folosit în tratamentul leucemiei provoacă edem pulmonar acut de cauză non – cardiogenă la 13 – 20% din pacienți, cu o mortalitate între 2 și 50%.

Plâmânii – localizare, structură și rol

            Plămânii reprezintă principalele organe ale respiraţiei. Plămânii sunt organe pereche situate în cavitatea toracică, de o parte şi de alta a mediastinului. Dimensiunile diferă de la o persoană la alta în funcţie de vârstă, sex şi tipul constituţional. Greutatea plâmânilor diferă, plămânul drept având în medie 700 g faţă de 600 g ale plămânului stâng. Culoarea plâmânilor variază în funcţie de vârstă: la nou – născut, culoarea este roz – roşietică, iar la adult, albăstruie cu zone negre datorită depozitelor de praf şi cărbune (antracoză pulmonară). Plămânii au o consistenţă moale, buretoasă, elastică, revin la forma iniţială după ce au fost deformaţi.

            Plămânii au formă de trunchi de con, cu baza mulată pe diafragm şi vârful mai rotunjit. Vârful plămânilor depăşeşte puţin prima coastă şi clavicula. Plămânii ocupă spaţiul care le este oferit datorită proprietăţilor lor fizice. Prezintă două feţe:

• externă (costală) – convexă, vine în contact cu coastele şi spaţiile intercostale; prezintă şanţuri adânci denumite fisuri: plămânul drept are două fisuri (oblică şi orizontală) care delimitează trei lobi: superior, mijlociu şi inferior; plămânul stâng prezintă o singură fisură între lobul superior şi cel inferior.
• internă (mediastinală, medială) – concavă, mulată pe mediastin. Faţa internă prezintă hilul şi pediculul pulmonar. Acesta din urmă constituie ansamblul elementelor acoperite de pleură, care fac legătura între mediastin şi faţa medială a plămânilor. Pediculul este alcătuit dintr-un pedicul funcţional (bronhia principală şi vasele pulmonare) şi un pedicul vital (vasele bronhice, limfaticele şi nervii pulmonului).

            Plămânii sunt organizaţi în lobi, segmente, lobuli şi acini pulmonari. Lobii sunt unităţi anatomice mari alcătuite din segmente care sunt unităţi anatomice şi funcţionale mai mici, cu individualitate patologică. Segmentele pulmonare sunt şi unităţi anatomo – patologice, deoarece s-a observat că majoritatea afecţiunilor pulmonare inflamatorii au tendinţa de a se localiza într-o anumită zonă, de a respecta teritoriul segmentar de ventilaţie învecinat şi de a nu ocupa tot lobul. Segmentul pulmonar este o unitate funcţională deoarece prezintă un pedicul propriu format din bronhie, arteră, venă, limfatice şi nervi.

            Segmentele sunt alcătuite din lobuli, unităţi morfologice mai mici, formate din totalitatea parenchimului respirator tributar unei bronhiole lobulare şi delimitate de septuri conjunctive perilobulare. Din bronhia principală dreaptă se desprinde bronhia superioară dreaptă. Bronhia intermediară se divide apoi în bronhia lobară mijlocie şi inferioară. Bronhia principală stângă se divide în bronhia lobară superioară stângă şi bronhia lobară inferioară stângă. Cele două bronhii primitive se continuă cu un număr mare de canale care se ramifică dihotomic de 17 – 19 ori la aproximativ un sfert de milion de bronhiole alveolare (cele mai mici diviziuni).

            Acinul pulmonar reprezintă unitatea morfo – funcţională a parenchimului pulmonar şi este format din totalitatea parenchimului tributar unei bronhiole respiratorii. Are un diametru de 1 – 2 mm şi este alcătuit din ducte alveolare, saci alveolari şi alveole pulmonare (cu dimensiuni de 1/10 –  2/10 mm). Bronhiolele respiratorii se continuă cu zone de tranziţie aflate între căile aeriene de conducere şi cele de schimb numite ducte alveolare, al căror pereţi sunt parte componentă integrală din alveole.

            Funcţia majoră a sistemului respirator este de a asigura O₂ organismului şi de a elimina excesul de CO₂. Funcţionarea optimă a sistemului respirator este realizată de ritmul, profunzimea şi rata respiraţiei, de volumele pulmonare, de rata de consum a O₂ şi de eliminare a CO₂.

            Funcţiile plămânilor sunt:

• respiratorii: principala funcţie a plămânilor este de a asigura un schimb rapid şi eficient de gaze. Această funcţie este îndeplinită prin interacţiunea bine coordonată dintre plămâni şi sistemul nervos central, diafragm, musculatura cutiei toracice şi sistemul circulator;
• nerespiratorii: funcţie de rezervor sangvin (circa 600 ml sânge); funcţie de clearance muco-ciliar (mecanism de apărare); funcţie de control a concentraţiei anumitor substanţe farmacologice; funcţie metabolică (în metabolismul glucidic, lipidic, protidic); funcţie de excreţie (substanţe volatile, apă); funcţie de control a presiunii sangvine pulmonare; funcţie de reglare a balanţei hidroelectrolitice; funcţie de filtrare (filtrarea emboluşilor leucocitari circulanţi şi a resturilor celulare din sânge); funcţie de apărare locală nespecifică (umorală şi celulară) şi specifică (imunologică); funcţie de absorbţie (a unor medicamente aerosolizate).

Grupul pneumopatiilor interstițiale difuze

            Pneumopatiile interstițiale difuze reprezintă un grup de circa 200 boli diferite ce au în comun afectarea difuză a parenchimului pulmonar, adesea de cauză inflamatorie. Aceasta implică alterări ale interstițiului pulmonar, ale versantului epitelial sau capilar al alveolelor, sau pot implica toate structurile peretelui alveolar.

            Deși au cauze diferite, pneumopatiile interstițiale difuze pot avea manifestări clinice, radiologice și funcționale similare. Ele se pot deosebi prin aspectele imagistice complexe, uneori caracteristice (identificabile prin tomografie computerizată de înaltă rezoluție), prin citologia lavajului bronhiolo – alveolar și prin modificările anatomo – patologice specifice diverselor afecțiuni ce fac parte din acest grup.

Clasificarea ERS (European Respiratory Society) a pneumopatiilor interstițiale difuze (2013)

Care sunt cauzele fibrozei pulmonare induse medicamentos?

            Sunt peste 600 de medicamente care au fost incriminate în reacții adverse pulmonare. Cele mai cunoscute medicamente incriminate sunt: Amiodarona, citostaticele (Busulfan, Ciclofosfamidă, Metotrexat), inhibitorii de enzimă de conversie (Enalapril, Ramipril, Lisinopril, Perindopril), Aspirina, sărurile de aur, D – Penicilamina, unele antibiotice (Nitrofurantoin, Sulfasalazină), droguri ilicite (cocaină, heroină), alte (tocolitice, talc).

            O listă actualizată se poate găsi pe site-ul: https://www.pneumotox.com/drug/index/ (The Drug-Induced Respiratory Disease Website). Recent, medicamentele biologice anti – TNF alfa folosite pentru tratamentul bolilor autoimune (de exemplu, Infliximab, Adalimumab), considerate de regulă responsabile de efecte adverse de tip infecțios (mai ales tuberculoză), pot induce o serie de reacții de hipersensibilitate manifestate prin pneumonită eozinofilică, sindrom de detresă respiratorie acută sau alveolită fibrozantă. Probabil, există și anumite caracteristici genetice ale gazdei care o fac să reacționeze astfel la un medicament.

Care este mecanismul de apariție al fibrozei pulmonare induse medicamentos?

            Mecanismul de acțiune incriminat în afectarea pulmonară poate fi o toxicitate directă a medicamentului (mecanism citotoxic) sau o reacție imunologică. Unele medicamente par să acționeze prin ambele mecanisme.

1) Mecanismul citotoxic

            Acționează fie prin toxicitatea directă a medicamentului, fie prin producția de chemochine sau radicali toxici de oxigen, care induc o injurie pulmonară. În acest grup se găsesc: agenți citotoxici (Bleomicină, Metotrexat, Ciclofosfamidă) dar și necitotoxici (Nitrofurantoin, Amiodaronă, Sulfasalazină). Plămânul de chimioterapie este un prototip de reacție citotoxică, ce apare la scurt timp după tratamentul cu citostatice, dar și cu unele antibiotice, agenți alchilanți, antimetaboliți, nitrosamine. Anatomo – patologic, se descrie o modificare pulmonară de tip afectare alveolară difuză.

2) Mecanismul imun

            Este de cele mai multe ori mediat de limfocitul T. Reacția este declanșată direct sau prin haptenele de care se leagă moleculele medicamentului. Unele medicamente pot acționa ca declanșatori ai reacției imune. Pentru diagnosticul hipersensibilității la medicament, în afară de relația temporală între administrare și simptome, pot fi utile testele in vitro de transformare blastică a limfocitelor sau migrația granulocitelor după expunere la molecula incriminată. Medicamentele care determină reacții pulmonare prin mecanism imun sunt sărurile de aur, Minocilina, Amiodarona, Nitrofurantoin, Metotrexatul, Paclitaxel.

Care este tabloul clinic în fibroza pulmonară indusă medicamentos?

            Reacția pulmonară la medicamente poate îmbrăca aspecte și severități foarte diferite, corespunzător substratului anatomo – patologic al reacției pulmonare la medicamente. Nu există o corelație clară între un anume medicament și un anumit tip de răspuns pulmonar. Reacțiile medicamentoase pot îmbrăca aspectul de:

• pneumopatie interstițială: pneumopatie interstițială: orice boală care afectează parenchimul plămânului (ţesutul funcţional). Pneumopatiile interstiţiale sunt afecţiuni ce duc la modificarea de la starea de normalitate a membranei alveolo – capilare (membrană care permite schimburile de oxigen și dioxid de carbon dintre aer şi sânge), care poate fi îngroşată, inflamată, edematoasă sau fibroasă.

• edem pulmonar de cauză non – cardiogenă: este o condiție ameninţătoare de viaţă şi reprezintă una din cauzele frecvente de spitalizare. În edemul pulmonar acut non – cardiogen, presiunea capilară pulmonară este normală, iar acumularea excesivă de lichid în interstiţiu şi alveole se produce prin interesarea altor factori care reglează schimburile lichidiene la nivel pulmonar. Cu alte cuvinte, în mod fiziologic, atunci când inspirăm, plămânii noștri se umpluți cu aer. Însă, în cazul unui edem pulmonar, plâmanii se vor umple cu fluide, ceea ce înseamnă că oxigenul inhalat nu poate ajunge în sange, pentru ca mai apoi să fie distribuit în tot organismul. Edemul pulmonar acut apare subit și poate cauza decesul, de aceea este important ca bolnavul să fie dus de urgență la spital.

• pneumonită eozinofilică: reprezintă un grup distinct de afecțiuni pulmonare care au în comun prezența infiltratelor eozinofilice, modelele clinico – radiologice distincte și contextul cauzal caracterizând mai multe entități ce includ pneumoniile eozinofilice idiopatice (sindromul hipereozinofilic idiopatic, sindromul Churg – Strauss, pneumonia eozinofilică acută sau cronică), pneumoniile eozinofilice secundare (de cauze parazitare, induse medicamentos sau prin radioterapie, aspergiloză pulmonară) și un grup de boli pulmonare în care poate fi întâlnit un grad de eozinofilie (fibroza pulmonară idiopatică, histiocitoza cu celule Langerhans, diferite neoplazii).
• pneumonita în organizare: este o pneumopatie interstițială difuză ce afectează bronhiolele distale și respiratorii, ductele alveolare și pereții alveolelor, printr-un proces proliferativ și inflamator. Există o formă criptogenică (idiopatică) și una secundară unor boli infecțioase sau neinfecțioase. Pneumonita în organizare reprezintă între 2 – 10% din bolile interstițiale, mai mult de jumătate din cazuri fiind idiopatice (nu s-a identificat cauza generatoare de boală). Există o incidență similară la femei și bărbați, debutul bolii fiind în a șasea decadă, cu o vârstă medie de 58 ani. Formele secundare pot apărea în cadrul unor infecții, utilizării unor medicamente, post-radioterapie, în cadrul unor boli de țesut conjunctiv.
• pneumonită de hipersensibilitate: numită și alveolită alergică extrinsecă, este un sindrom inflamator pulmonar cauzat de expunerea repetitivă la o mare varietate de particule organice mici (sub 5 microni) capabile să ajungă în alveole, la indivizii susceptibili. Boala poate afecta atât adulții cât și copiii.

• hemoragie alveolară: se caracterizează prin prezența unei sângerări la nivel pulmonar. Cele mai frecvente cauze sunt: sindromul Goodpasture, infecții pulmonare, expunerea la substanțe toxice, reacții la droguri, stenoza mitrală, efecte adverse ale medicamentelor anticoagulante, hemosideroza pulmonară.

• proteinoză alveolară: este o boală pulmonară difuză caracterizată prin acumularea în spațiile aeriene distale a unui material lipoproteinaceu amorf (constituit din fosfolipide și apoproteine ale surfactantului), ce se colorează PAS(periodic acid – Schiff) pozitiv și care nu modifică arhitectura pulmonară. Sunt descrise trei forme: forma congenitală (legată de mutații ale genelor surfactantului, mutații la nivelul receptorului GM-CSF, granulocyte macrophage-colony stimulating factor), forma dobândită (este cea mai frecventă, asociată cu prezența de anticorpi anti – GM-CSF care contribuie la disfuncția macrofagică și afectează procesarea surfactantului), forma secundară (apare în asociere cu expunere la pulberi – siliciu, aluminiu, cu boli hematogene sau transplant medular) .

• granulomatoză eozinofilică cu poliangeită (sindromul Churg – Strauss): este o afecţiune caracterizată de inflamarea vaselor de sânge. Această inflamaţie poate restricţiona circulaţia sângelui către anumite organe vitale sau ţesuturi în anumite cazuri acestea fiind afectate permanent. Sindromul Churg – Strauss este o afecţiune rară şi nu există tratament care să o vindece, însă se poate obține controlul simptomelor cu corticosteroizi şi alte medicamente imunosupresoare.

• noduli pulmonari: sunt formațiuni rotunde sau ovalare, în general de dimensiuni scăzute cu punct de plecare în plămâni. Sunt detectați în urma unei radiografii toracice obișnuite, astfel încât în majoritatea cazurilor sunt descoperiți accidental. În funcție de caracteristicile lor, aceștia pot fi benigni sau maligni. Dacă aceste structuri își păstrează, în decurs de doi ani aceleași dimensiuni și sunt înconjurați în totalitate de parenchim pulmonar se consideră că natura lor este benignă. Dar dacă dimensiunile nodulilor tind să depășească 2 sau 3 cm se ridică suspiciunea de formațiuni maligne.

            Timpul de la începerea administrării unui medicament până la apariția simptomelor poate fi de câteva zile pâna la câțiva ani și este imprevizibil. Simptomele pot apărea progresiv, cu febră izolată și dezvoltarea insidioasă a simptomelor respiratorii, sau brusc, cum se întâmplă adesea la Metotrexat. Simptomele includ dispnee accentuată progresiv, tuse seacă, febră înaltă și uneori un rash. Severitatea poate varia de la simptome discrete însoțite de câteva opacităti pulmonare imprecis delimitate până la procese de condensare extensive însoțind insuficiență respiratorie.

Ce investigații se fac la un pacient cu fibroză pulmonară indusă medicamentos?

• HRCT (computer tomografia cu rezoluție înaltă) poate evidenția modificări foarte variate și nespecifice, corespunzătoare substratului histologic. Astfel, pot apărea infiltrate pulmonare, zone de sticlă mată, noduli, opacități reticulare, fibroză, care pot induce în eroare clinicianul.
• Modificările posibile la examenul anatomo – patologic sunt: în pneumonita indusă medicamentos se poate întâlni orice pattern histologic întâlnit în celelalte pneumopatii interstițial specifice (pneumonită interstițială nespecifică, fibroză pulmonară idiopatică, pneumonită descuamativă, pneumonită în organizare, bronșiolită obliteranță, pneumonită eozinofilică, granulomatoză, vasculită, injurie alveolară difuză).
• Lavajul bronho – alveolar este valoros mai ales pentru a exclude alte cauze de infiltrate pulmonare, mai ales o infecție sau o carcinomatoză. Cel mai frecvent în toxicitatea medicamentoasă se întâlnesc: alveolită limfocitară, pură sau cu creșteri de eozinofile și neutrofile. În alveolita dată de Amiodarona se pot întâlni creșterea subtipului limfocitar CD₈ și macrofage “spumoase”. Particule birefringente pot apărea în lavajul bronhiolo – alveolar la expunerea la Metotrexat sau talc.

Cum se pune diagnosticul în cazul unei fibroze pulmonare induse medicamentos?

            Având în vedere marea variabilitate de manifestare și posibilitatea de confuzie cu alte cauze de pneumopatii interstițiale difuze, ca și cu alte afecțiuni care induc simptome respiratorii, diagnosticul fibrozei pulmonare induse de medicamente este un diagnostic de excludere. Au fost formulate următoarele criterii pentru diagnosticul acestor pneumopatii interstițiale difuze și anume:

• identificarea medicamentului incriminat, doza și durata de administrare;
• excluderea altor afectări pulmonare primitive sau secundare;
• relație temporală între administrarea medicamentului și simptome;
• remisiunea simptomelor după întreruperea medicamentului;
• reapariția simptomelor la re-administrarea medicamentului (nerecomandat);
• reacție caracteristică la un anumit medicament;
• cuantificarea unui nivel anormal de medicament (pentru supradoze);
• gradul de certitudine a reacției la medicament (cauzală, probabilă sau posibilă).

Care este tratamentul în fibroza pulmonară indusă medicamentos?

            Prima măsură este întreruperea imediată a medicamentului cauzal și tratamentul simptomelor. Fenomenele acute se remit în 24 – 48 de ore, manifestările cronice se pot remite în timp mai lung; uneori pot rezulta modificări ireversibile fibrozante. În cazurile severe, poate fi necesară internarea în spital și tratamentul cu corticosteroizi sistemici în doze mari. Tratamentul cu corticosteroizi sistemici pe perioadă scurtă (câteva săptămâni) poate fi util pentru ameliorarea simptomelor și reversia modificărilor patologice.

            Monitorizarea pacientului constă în reevaluare clinică, funcțională (capacitate de difuziune a monoxidului de carbon) și radiografică după o lună, apoi la 3 – 6 luni.

Evoluția și prognosticul în cazul fibrozei pulmonare induse medicamentos

            Identificarea medicamentului ca agent cauzator al fibrozei pulmonare și întreruperea lui poate fi singurul tratament necesar, cu remisiunea de cele mai multe ori completă. Uneori, chiar după întreruperea drogului, leziunea pulmonară, dacă a fost severă, poate fi ireversibilă.