Crioglobulinemia este un tip de vasculită caracterizată prin prezența în sânge a unor imunoglobuline (proteine) anormale, care se numesc crioglobuline. Crioglobulinele pot fi izolate sau mixte și au proprietatea de a precipita, adică de a deveni solide sau sub formă de gel, la temperaturi mai mici de 37 grade Celsius. Această proprietate a crioglobulinelor duce la o serie de afecțiuni în organism, deoarece ele pot bloca vasele de sânge. În Crioglobulinemie este prezent un sindrom inflamator sistemic, care afectează cel mai frecvent rinichii și pielea, fiind cauzat de complexele imune circulante.

Manifestările clinice ale Crioglobulinemiei variază în funcție de compoziția crioglobulinelor, care, conform clasificării Brouet, este următoarea:

·       Tipul I: prezintă un singur component monoclonal, deobicei IgM. Frecvent, tipul I  de Crioglobulinemie este asimptomatic. În acest tip, componentul IgM nu are activitate de factor reumatoid;

·         Tipul II: este mixt- prezintă un component monoclonal IgM si un component policlonal IgG. Complexele imune IgM-IgG au proprietatea de crioprecipitare, deoarece au o solubilitate redusă;

·         Tipul III: este deasemenea mixt, continând complexe imune formate din două imunoglobuline policlonale, care precipită la temperaturi scăzute.

Componentul IgM se comportă ca un factor reumatoid în tipurile II și III. Adică se leagă la imunoglobulinele policlonale ale sistemului imun, activează sistemul complement al sângelui și astfel formează depozite tisulare care conțin IgM, IgG (sau, rareori, IgA) și componente ale sistemului complement, în special C4.

Etiologia Crioglobulinemiei

Crioglobulinemia este esențială atunci când nu este asociată unei alte boli. Există totuși și Crioglobulinemii secundare asociate urmatoarelor afecțiuni:

·         Boli autoimune: Lupus eritematos sistemic, sindrom Sjögren, ciroză biliară primitivă, hepatită cronică autoimună, tiroidită, boala Behçet, poliartrită reumatoidă, sarcoidoză, sclerodermie, fibroză pulmonară autoimună, pemfigus;

·         Sindroame limfoproliferative: leucemie limfatică cronică, boala Waldenström, limfoame non-Hodgkin, mielom multiplu;

·         Boli infecțioase:

1.      Fungice, parazitare– toxoplasmoză, malarie, boala Kala-azar;

2.      Virale- hepatită cu virus C, hepatită cu virus B, HIV, virusul Epstein-Barr, citomegalovirus, parvovirus B19;

3.      Bacteriene– glomerulonefrită acută post-streptococică, boala Lyme, endocardită lentă, Chlamydia, sifilis, lepră.

Printre cauzele cele mai frecvente ale Crioglobulinemiei mixte se află hepatita virală cu virus C. Pacienții cu hepatită cronică virală C sunt mai predispuși la boală deoarece virusul perturbă sistemul imun.

Cine poate fi afectat de Crioglobulinemie

Crioglobulinemia este mai frecventă la femei decât la bărbați (3:1) și apare, în medie, la vârste cuprinse între 42-52 de ani.

Crioglobulinemia este o boală destul de rară. Acest aspect se poate datora și variabilității bolii care poate fi asimptomatică în unele cazuri și, prin urmare, este subdiagnosticată. Frecvența în funcție de tip este următoarea:

·         Tipul I- 10-25%;

·         Tipul II- 50-60%;

·         Tipul III- 30-40%.

Semnele și simptomele Crioglobulinemiei

Triada clasică de manifestare clinică a Crioglobulinemiei mixte este reprezentată de purpură, artralgii și slăbiciune musculară. Frecvent această triadă este insoțită de afectare hepatică, renală, vasculită sistemică și neuropatie periferică. În tipurile II și III, mai frecvent intâlnite sunt durerile musculare și articulare ale genunchilor sau gleznelor,  boală renală, neuropatie periferică și vasculite cutanate. Crioglobulinemia de tip I, desi frecvent asimptomatică, se poate manifesta uneori prin gangrene distale, tromboze arteriale, acrocianoză sau sindrom Raynaud, hemoragii retiniene, livedo reticularis și purpură.

Manifestările cutanate

Sunt reprezentate de purpură, ce predomină la membrele inferioare și poate evolua către hiperpigmentare cutanată și ulcerații, gangrene digitale și sindrom Raynaud. În Crioglobulinemie pot apărea și modificări ale unghiilor prin dilatarea și scurtarea capilarelor și prin neoangiogeneză.

Manifestările reumatice

Durerile articulare și musculare sunt mai frecvent întâlnite in Crioglobulinemia de tip II și III. Sunt afectate articulațiile metacarpofalangiene ale mâinii și cele intercarpofalangiene proximale.

Afectarea hepatică

Manifestată prin hepatită cronică virală, creșterea transaminazelor, ciroză hepatică sau cancer hepatocelular;

Afectarea renală

Apare devreme în evoluția bolii și este severă. Cel mai adesea se intâlneste o glomerulonefrită membrano-proliferativă. Afectarea renală în cazul Crioglobulinemiei de tip I se datorează trombozelor, iar în cazul celei de tip II și III depozitelor de complexe imune. Manifestările clinice sunt reprezentate de hematurie și proteinurie izolată. Leziunile renale se manifestă precoce în evoluția Crioglobulinemiei și sunt printre cele mai severe, ajungând uneori la insuficiență renală acută.

Neuropatia periferică

Este predominant localizată la nivelul membrelor inferioare și se manifestă prin parestezii dureroase și slăbiciune musculară.

Crioglobulinemia poate determina la 15% din pacienți și limfom non-Hodgkin, ce prezintă afectare extraganglionară, în special salivară și hepatică.

Durerea abdominală

Poate apărea in Crioglobulinemie. Un număr mic de pacienți pot dezvolta vasculite răspândite, care afectează arterele de dimensiuni medii și  mici, capilarele și venulele diferitelor organe. Această complicație extrem de severă poate implica și tractul gastro-intestinal, adesea la pacienții cu afectare renală și/sau hepatică. Durerea simulează un abdomen acut și reprezintă simptomul predominant al vasculitei intestinale.

Afectarea pulmonară

La o serie de pacienți cu Crioglobulinemie lavajul bronhoalveolar a relevat o alveolită subclinică. Acești pacienți sunt predispuși la infecții și în unele cazuri poate evolua către fibroză pulmonară interstițială clinic evidentă.

Diagnosticul Crioglobulinemiei

Diagnosticul Crioglobulinemiei mixte necesită 3 criterii majore sau criteriul major serologic + 2 criterii minore clinice + 2 criterii minore serologice și/sau anatomopatologice.

     Criterii minore:

1.      Serologic: crioglobulinemie mixtă +/- C4 scăzut;

2.      Anatomo-patologic: vasculită leucocitoclazică;

3.      Clinic: purpură.

     Criterii majore:

1.      Serologic: factor reumatoid, VHC +, VHB+;

2.      Anatomo-patologic: infiltrat cu limfocite B monoclonale în ficat sau/și în maduva osoasă;

3.      Clinic: hepatită cronică, glomerulonefrită membrano-proliferativă, neuropatie periferică, ulcere cutanate.

 Crioglobulinele precipitate sunt examinate prin imunoelectroforeză și imunofixare pentru a detecta și cuantifica prezența imunoglobulinelor monoclonale IgG, IgM, IgA și a lanțurilor ușoare. Alte teste de rutină includ măsurarea nivelului sanguin al activității factorului reumatoid, complementul C4, alte componente ale complementului și antigenul hepatitic C.

 Biopsia leziunilor cutanate și, unde este indicat, biopsierea rinichilor și ficatului pot ajuta la determinarea naturii bolii vasculare (depunerea imunoglobulinelor, vasculita crioglobulinemică, evaluarea afectării hepatice in caz de hepatită). În toate cazurile, se efectuează studii suplimentare pentru a determina prezența tulburărilor hematologice, a infecțiilor și bolilor autoimune asociate Crioglobulinemiei.

Investigațiile imagistice:

Radiografia toracică- este necesară pentru investigarea afectării pulmonare;

Tomografia computerizată- utilizată pentru a exclude o neoplazie;

Angiografia- utilă în evaluarea vasculitei;

Electromiografia și studiile de conducere nervoasă- folosite pentru diagnosticul neuropatiei periferice.

Tratamentul Crioglobulinemiei

Pacienții care prezintă Crioglobulinemie asimptomatică nu necesită niciun tratament imunosupresor, dacă crioglobulinele circulante descoperite sunt datorate unor infecții recente. De cele mai multe ori, apare și o rezoluție spontană și completă la acești pacienți. Se recomandă supraveghere medicală.

 În cazul în care lipsesc antecedentele personale de infecție recentă, se recomandă o examinare clinică completă care oferă un mijloc de depistare a persoanelor cu afecțiuni grave, dar potențial tratabile și chiar și boli curabile. Se cunoaște asocierea cu hepatitele cronice virale.

Tratamentul Crioglobulinemiei vizează limitarea proceselor inflamatorii, a precipitării crioglobulinelor și tratarea afecțiunilor asociate.

La pacienții care prezintă Crioglobulinemie mixtă și infecție concomitentă cu virus hepatitic C (VHC), tratamentul standard constă in PEG-interferon+ Ribavirină. Au fost dovedite ameliorări semnificative atât ale Crioglobulinemiei, cât și reducerea ARN-VHC. De asemenea, interferonul poate determina regresia unor limfoame asociate hepatitei cu VHC.

Se impune un tratament adaptat severității simptomelor. La pacienții care prezintă simptome moderate si ușoare (purpură, dureri articulare, neuropatie periferică senzitivă) dezele mici de corticoizi sunt recomandate. În cazul Crioglobulinemiei mixte cu manifestări severe (nefropatie, ulcerații cutanate, neuropatie mixtă, vasculită sistemică- cu afectare cutanată generalizată și sistemică) se indică doze mari de corticoizi +/- ciclofosfamidă.

Rituximabul

Este un anticorp monoclonal anti-CD20. Medicamentul a determinat reducerea semnificativă a crioglobulinelor din sânge și ameliorarea purpurei, a artralgiilor și a neuropatiilor periferice, conform unor studii. Acesta poate fi utilizat în cazul pacienților cu rezistență la interferon și,de asemenea, s-a observat eficiența sa în remisiunea limfoamelor maligne secundare.

În nefropatia severă, plasmafereza poate fi utilă, datorită complicațiilor legate de precipitarea crioglobulinelor și a hipervâscozității serului.

Tratamentul Crioglobulinemiei de tip I este, în general, îndreptat asupra tratării afecțiunilor premaligne sau maligne care îi stau la baza (cum ar fi discrazia celulelor plasmatice, macroglobulinemia Waldenström și leucemia limfocitară cronică). Aceasta implică schemele chimioterapice adecvate, care pot include Bortezomib (promovează moartea celulară prin apoptoza celulelor care acumulează imunoglobuline) la pacienții cu insuficiență renală indusă de o imunoglobulină monoclonală și Rituximab la pacienții cu macroglobulinemie Waldenström .

Evoluția, mortalitatea și morbiditatea în Crioglobulinemie

Crioglobulinemia mixtă are o evoluție lent progresivă, iar mortalitatea este dependentă de  afectarea concomitentă a functiilor renală și hepatică. În caz de hepatită cronică virală concomitentă, prognosticul variază în funcție de răspunsul pacientului la tratamentul antiviral.

Vârsta înaintată la diagnostic, sexul masculin, afectarea renală și eventuala dezvoltare a unui limfom malign (mai frecventă în cazul Crioglobulinemiei de tip II) sunt factori de prognostic negativ. Supraviețuirea la 10 ani după diagnostic este în medie de 50%.

Morbiditatea cauzată în mod specific de crioglobulinemie poate fi semnificativă, având în vedere infecția și bolile cardiovasculare, insuficiența renală progresivă și neuropatia avansată. Insuficiența hepatică poate rezulta in urma hepatitei cronice virale. Se recomandă monitorizarea regulată pentru managementul complicațiilor (în special nefropatia, vasculita sistemică și limfomul non-Hodgkin).