1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Prograf

Prograf 0,5 mg se comercializează sub formă de capsule. Fiecare capsulă de Prograf conţine ca substanță activă tacrolimus 0,5 mg (sub formă de monohidrat). La nivel molecular, efectele tacrolimusului par a fi mediate prin legarea de o proteină citosolică , responsabilă de acumularea intracelulară a compusului.Tacrolimus face parte din clasa imunosupresoarelor. Ca excipienți, Prograf:

• Hipromeloză
• Croscarmeloză sodică
• Lactoză monohidrat
• Stearat de magneziu
• Dioxid de titan
• Oxid galben de fer
• Gelatină

2. Indicații și contraindicații

Acest medicament este indicat a fi administrat în următoarele situații:

• Profilaxia rejetului de alogrefă la adulții cu transplant hepatic sau renal
• Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienții adulți

Prograf nu este recomandat a fi utilizat de către pacienți cunoscuți cu:

• Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienții enumerați anterior
• Hipersensibilitate la alte macrolide

3. Reacții adverse și supradozaj

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Infecții și infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienții tratați cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecții (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluția unor infecții preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecții generalizate cât și localizate. La pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare, inclusiv capsule de tacrolimus cu eliberare prelungită, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată cu infecții cu virusul BK, cât și cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecții cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne și nespecificate

Pacienții tratați cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar și maligne, inclusiv afecțiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein Barr și tumori maligne cutanate.

Tulburări hematologice și limfatice

Frecvente: anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor, leucocitoză.

Mai puțin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare și de sângerare anormale.

Rare: purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie.

Cu frecvență necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacții alergice și anafilactoide la pacienții aflați în tratament cu tacrolimus.

Tulburări endocrine

Rar a fost raportat hirsutismul.

Tulburări metabolice și de nutriție

Foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie.

Frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie, hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie.

Mai puțin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie.

Tulburări psihice

Foarte frecvente: insomnie.

Frecvente: confuzie și dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinații și tulburări mintale, dispoziție depresivă, tulburări și afecțiuni ale stării de dispoziție, coșmaruri.

Mai puțin frecvente: tulburări psihotice.

Tulburări ale sistemului nervos

Au fost raportate frecvent următoarele reacții adverse:

• cefalee
• tremor
• convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos
• tulburări ale stării de conștiență
• neuropatie periferică
• amețeli
• parestezii și disestezii
• afectarea scrisului

Mai puțin frecvent au fost întâlnite:

• encefalopatie
• hemoragii la nivelul sistemului nervos central și accidente vasculare cerebrale
• comă
• afectare a vorbirii și a limbajului
• paralizii și pareze
• amnezie

Rar au fost raportate: hipertonie și miastenie.

Tulburări oculare

Frecvente: tulburări oculare, vedere încețoșată, fotofobie.

Mai puțin frecvente: cataractă, cecitate.

Tulburări acustice și vestibulare

Din această categorie putem menționa următoarele reacții adverse: tinitus, hipoacuzie, surditate neurosenzorială, afectare a auzului.

Tulburări cardiace

Frecvente: boală coronariană ischemică, tahicardie.

Mai puțin frecvente: insuficiență cardiacă, aritmii ventriculare și stop cardiac, aritmii supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitații.

Rare: pericardită exsudativă,torsadă a vârfurilor.

Tulburări vasculare

Frecvent au fost întâlnite următoarele reacții adverse: hipertensiune arterială, evenimente tromboembolice și ischemice, afecțiuni hipotensive de cauză vasculară, hemoragii, afecțiuni vasculare periferice.

Puțin frecvente: tromboză venoasă profundă a membrelor, șoc, infarct.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie și inflamație nazală.

Mai puțin frecvente: insuficiență respiratorie, boli de tract respirator, astm bronșic.

Rar, însă au existat cazuri ce au avut ca reacție adversă principală sindrom de detresă respiratorie acută.

Tulburări gastro-intestinale

Din această categorie putem exemplifica:

• diaree
• greață
• semne și simptome gastro-intestinale
• vărsături
• dureri gastro-intestinale și abdominale
• afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale
• hemoragie gastrointestinală
• ulcerații și perforare gastro-intestinală
• ascită
• stomatită și ulcerații
• constipație
• semne și simptome de dispepsie
• flatulență
• balonare și distensie
• scaune de consistență scăzută

Mai puțin frecvente:

• pancreatită acută și cronică
• ileus paralitic
• sindrom de reflux gastroesofagian
• evacuare gastrică dificilă
• pseudochist pancreatic
• subileus

Tulburări hepatobiliare

Rare: afecțiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare și hepatită, colestază și icter, boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică.

Foarte rar a fost raportată insuficiență hepatică.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente: erupții cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudorație.

Mai puțin frecvente: dermatită, fotosensibilitate rare: necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell).

Foarte rare: sindrom Stevens Johnson.

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente: artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităților.

Mai puțin frecvente: tulburări articulare.

Rare: diminuare a mobilității.

Tulburări renale și ale căilor urinare

Foarte frecvent a fost raportată alterarea funcției renale.

Frecvente sunt următoarele reacții adverse: insuficiență renală, insuficiență renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale și uretrale.

Mai puțin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie.

Foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Sunt mai puțin frecvente: dismenoree și hemoragie uterină.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Din această categorie sunt frecvente: tulburări febrile, durere și disconfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului.

Mai puțin frecvente: afecțiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzație de anormalitate, insuficiență multiplă de organe, senzație de presiune toracică, intoleranță la temperatura mediului.

Rare: lipotimie, ulcer, constricție toracică, sete.

Foarte rare: creșterea volumului țesutului adipos.

Investigații diagnostice

Foarte frecvente: valori anormale ale testelor care investighează funcția hepatică.

Frecvente: creștere a concentrației plasmatice a fosfatazei alcaline, creștere ponderală.

Mai puțin frecvente sunt următoarele: creștere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenței cardiace și pulsului, scădere ponderală, creștere a concentrației plasmatice a lactat dehidrogenazei.

Foarte rare: modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe electrocardiogramă.

Leziuni, intoxicații și complicații legate de procedurile utilizate

Frecvente: disfuncție primară a grefei.

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare.

Supradozaj

Experienţa privind supradozajul este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie, creşterea azotului ureic, a creatininemiei şi creşterea valorilor alaninaminotransferazei.

Nu există antidot specific pentru Prograf. Dacă apare supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic şi de susţinere.

Se consideră că tacrolimus nu este dializabil datorită greutăţii moleculare mari, hidrosolubilităţii mici şi legării în proporţie mare de eritrocite şi de proteinele plasmatice. În cazuri izolate cu concentraţii plasmatice foarte mari de tacrolimus, a fost obţinută scăderea concentraţiilor toxice după hemofiltrare sau hemodiafiltrare. În cazurile de intoxicaţie orală pot fi utile, dacă se aplică la scurt timp după ingestie, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (cum este cărbunele activat).

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe

Tulburări gastro-intestinale

Perforația gastro-intestinală a fost raportată la pacienții tratați cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situație care să pună viața în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariția unor simptome sau semne suspecte.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienții tratați cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură. Toți acești pacienți prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecție cu parvo-virusul B19, afecțiuni preexistente sau medicație concomitentă asociată cu aplazie eritrocitară pură.

Grupe speciale de pacienți

Există experiență limitată în cazul pacienților care nu sunt de rasă albă și al pacienților cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezența unui set de anticorpi reactivi.

Excipienți

Prograf capsule conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranța la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Cerneala utilizată pentru inscripționarea capsulelor de Prograf 0,5 mg și 1 mg conține urme de lecitină de soia. La pacienții cu hipersensibilitate la arahide sau soia, riscul și severitatea reacțiilor alergice trebuie evaluat în funcție de beneficiul utilizării Prograf.

Interacțiuni

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crească sau să scadă concentrațiile sanguine de tacrolimus. Carbamazepina, metamizolul și izoniazida pot reduce concentrațiile de tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu și a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puțin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate.

Sarcina și alăptarea

Datele clinice au demonstrat că medicamentul traversează bariera feto-placentară. Datele limitate de la pacientele gravide cu transplant de organe nu au arătat o creştere a riscului de reacţii adverse în cursul sarcinii şi după, comparativ cu alte medicamente imunosupresoare.Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Datorită nevoii de tratament, tacrolimus poate fi considerat ca tratament în timpul sarcinii dacă nu există o alternativă mai sigură şi dacă beneficiile justifică riscurile potenţiale fetale. În cazul expunerii intrauterine se recomandă monitorizarea potenţialelor efecte adverse ale tacrolimus la nou-născut (în special efectele asupra rinichilor).

Există risc de prematuritate (< 37 săptămâni), precum şi de hiperpotasemie la nou-născut, dar se normalizează spontan.

Datele preclinice şi de la om au demonstrat că tacrolimus se excretă în laptele matern. Deoarece nu pot fi excluse efectele nocive asupra sugarului, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Prograf.

5. Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Prograf necesită monitorizarea atentă de către personalul medical calificat şi echipat corespunzător. Medicamentul ar trebui prescris şi modificarea terapiei imunosupresoare ar trebui făcută numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi managementul pacienţilor cu transplant.

Mod de administrare

Se recomandă ca doza orală zilnică să fie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Capsulele trebuie administrate imediat după scoaterea din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită substanţa din plicul cu desicant. Capsulele trebuie înghiţite cu lichid (preferabil cu apă). În general, capsulele trebuie administrate pe stomacul gol sau cu cel puțin 1 oră înainte de masă sau cu 2-3 ore după masă, pentru a obține o absorbţie maximă.

Durata administrării

Pentru supresia rejetului grefei, imunosupresia trebuie continuată, de aceea, nu poate fi stabilită o durată limită a terapiei orale.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Prograf trebuie inițiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg și zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Prograf trebuie inițiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg și zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienților de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauție. Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină și tacrolimus. Tratamentul cu Prograf trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienții cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost inițiat la 12-24 ore de la întreruperea administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată și după conversie, întrucât poate fi afectat clearance-ul ciclosporinei.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creșterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia și administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariția reacțiilor adverse severe este necesară reducerea dozei de Prograf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal și hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Prograf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală inițială recomandată în transplantul renal și hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienții adulți la care s-a făcut conversia la Prograf, trebuie administrată o doză inițială de 0,15 mg/kg și zi, o dată pe zi dimineața.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deși nu există experiență clinică cu capsulele de tacrolimus cu eliberare prelungită la pacienții cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, capsulele de tacrolimus cu eliberare imediată au fost utilizate la pacienții cu transplant de plămân cu o doză inițială de 0,10- 0,15 mg/kg și zi, la pacienții cu transplant pancreatic doza inițială a fost de 0,2 mg/kg și zi, iar la pacienții cu transplant de intestin doza inițiala a fost de 0,3 mg/kg/zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcție de evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității individuale, însoțită de monitorizarea concentrațiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pacienți cu insuficiență hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menținerea unor valori ale concentrației sanguine minime de tacrolimus în intervalul țintă recomandat.

Pacienți cu insuficiență renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influențată de funcția renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină și monitorizarea diurezei).

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la vârstnici.

Copii și adolescenți

• Profilaxia rejetului de organ: Doza iniţială orală este de 0,30 mg/kg şi zi şi trebuie administrată în două prize (de exemplu, dimineaţa şi seara). Dacă starea clinică a pacientului nu permite administrarea orală, trebuie iniţiat tratamentul intravenos cu o doză de 0,075 – 0,100 mg/kg şi zi, sub formă de perfuzie continuă timp de 24 ore.
• Tratamentul rejetului: La pacienţii copii, cu conversie la tratament oral cu Prograf, se recomandă o doză iniţială de 0,20 – 0,30 mg/kg şi zi administrată în două prize (de exemplu dimineaţa şi seara).

6. Alte informații Prograf

Tacrolimus poate cauza tulburări vizuale şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă Prograf se administrează în asociere cu alcool etilic.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

Capsulele trebuie să fie administrate imediat după scoaterea din blister.

Perioada de valabilitate este de 3 ani. După deschiderea pungii de aluminiu, perioada de valabilitate devine 1 an.