Definiția neoplaziei endocrine multiple tip 1

Neoplazia endocrină multiplă tip 1 face parte dintr-un grup de boli care afectează rețeaua organismului de producere a hormonilor, și anume sistemul endocrin. ”Regula” neoplaziei endocrine multiple este existența a două sau mai multe glande endocrine în hiperactivitate. La nivelul acestor glande, se dezvolta tumori benigne (non-canceroase) sau maligne (canceroase) care, în funcție de localizare, produc manifestări specifice. Aceste tumori sunt de regulă funcționale și secretă hormoni în exces. Neoplazia endocrină multiplă tip 1 este o boală  cu determinism genetic. Neoplazia endocrină multiplă tip 1 mai este numită și adenomatoză endocrină multiplă sau sindrom Wermer.

Cauze ale neoplaziei endocrine tip 1

Neoplazia endocrină multiplă este cauzată de modificări (mutații) la nivelul genei MEN 1 (Multiple endocrine neoplasia 1) și se transmite într-o manieră autosomal dominantă. Indivizii cu boli autosomal dominante au o șansă de 50% de a transmite gena bolnavă generației următoare. În bolile autosomal dominante, este necesară o singură genă mutantă pentru ca boala să se poată manifesta.

În ceea ce privește gena MEN1, aceasta produce o proteină numită menina. Menina este supresor tumoral, adică  împiedică celulele să crească și să se dividă necontrolat. Nu se cunoaște însă de ce tumorile au localizare specifică la nivelul organelor endocrine.

Etiopatogenia neoplaziei endocrine tip 1

Sistemul endocrin este format dintr-o varietate de organe al căror scop este producerea hormonilor. Hormonii sunt mesageri chimici care sunt eliberați în sânge și au rolul de a regla funcția țesuturilor și celulelor din organism.  În acest articol, vom discuta doar despre organele din sistemul endocrin care sunt implicate în neoplazia endocrină multiplă tip 1. În esență, neoplazia endocrină tip 1 este caracterizată prin următoarele (cei 3 ”P”): hiperplazia Paratiroidelor (creșterea acestora în volum printr-o diviziune accelerată), tumori Pancreatice, adenoame Pituitare (tumori benigne situate în glanda pituitară).

Glandele Paratiroide

Acestea sunt afectate cel mai frecvent în neoplazia endocrină multiplă tip 1. Sunt de regulă în număr de 4, 2 situate superior și 2 situate inferior, posterior (în spatele) glandei tiroide. Acestea produc hormonul numit parathormon care reglează metabolismul calciului și al fosforului și are acțiune la nivel osos, renal și intestinal. În neoplazia endocrină multiplă tip 1, toate cele 4 glande paratiroide sunt în hiperfuncție, secretând în exces parathormon. Hipersecreția de parathormon duce la un nivel crescut de calciu în sânge (hipercalcemie). Hipercalcemia are următoarele consecințe: prezența unui exces de calciu în urină (hipercalciurie), litiază renală din cauza depunerii cristalelor de calciu la nivel renal. De asemenea, calciul, influențat de nivelul crescut de parathormon, poate fi ”scos” din os, reducând astfel rezistența lui.

Afectarea pancreasului și a tractului digestiv

Pancreasul este situat în spatele stomacului. Este o glandă mixtă, ceea ce înseamnă că are atât secreție endocrină (produce hormoni care sunt eliberați direct în sânge), cât și exocrină (prin producerea unor substanțe care ajung ulterior în duoden și ajută la digestie). Hormonii pancreatici sunt produși de mici insule de celule dispersate în pancreas. Cei mai importanți hormoni produși de pancreas sunt:

• Insulina, responsabilă de scăderea glucozei din sânge
• Glucagonul, care crește glucoza din sânge
• Somatostatin, inhibă o serie de hormoni
• Peptidul vasoactiv intestinal (VIP- vasoactive intestinal peptid) – produce secreția de apă în intestin
• Gastrina– crește secreția de acid gastric în vederea digestiei

În neoplazia endocrină multiplă tip 1, poate exista o secreție în exces de gastrină, care duce la formarea unor tumori numite gastrinoame. Acestea sunt localizate la nivel pancreatic, duodenal sau la nivelul nodulilor limfatici. Gastrinoamele sunt caracteristice patologiei numite sindrom Zollinger- Ellison. Ca rezultat al excesului de gastrină, secreția acidă crește și se pot produce ulcere care, netratate, au o evoluție severă. În plus, excesul de gastrină poate produce diaree severă, care la rândul ei, în funcție de numărul și frecvența scaunelor, poate produce deshidratare de diverse grade.

În situații mai rare, se pot forma tumori care produc în exces insulină, numite insulinoame. Hipersecreția de insulină duce la hipoglicemie și se poate solda prin comă hipoglicemică. Alteori, poate exista o secreție excesivă de glucagon, producând astfel diabet, sau secreție excesivă de peptid vasoactiv intestinal (VIP) care produce diaree severă.

Glanda pituitară

Situată pe ”șaua turcească” a osului sfenoid, la baza creierului, glanda pituitară sau glanda hipofiză este responsabilă de producerea mai multor hormoni care, la rândul lor, reglează producerea altor hormoni. Cei mai importanți hormoni de la nivel hipofizar sunt:

• Prolactina– responsabilă în principal de producția de lapte.
• Hormonul de creștere (STH)– implicat în procesele anabolice, de creștere ale organismului.
• Hormonul adenocorticotrop (ACTH)– stimluează producția de cortizol de la nivelul glandelor suprarenale.
• Tireotropină (TSH)– stimluează producția hormonilor tiroidieni de la nivelul glandei tiroide.
• Hormonul Luteinizant (LH) și hormonul Foliculostimulant (FSH), numiți împreuna hormoni gonadotropi- cu principal rol de a regla și de a asigura buna funcționare a organelor sexuale.

La fel cum se întâmplă și în cazul pancreasului sau în cazul glandelor paratiroide, pot exista tumori care sunt funcționale și secretă în exces hormoni. Astfel, în cazul existenței unei tumori secretante de prolactină, apare prolactinomul. În cazul hipersecreției de hormon adenocorticotrop, va exista o secreție excesivă de cortizol, care duce la boala Cushing. În general, există o tumoră benignă la acest nivel, un adenom, care are manifestări specifice în funcție de hormonul pe care îl secretă în exces.

Tumorile care se dezvoltă în cadrul neoplaziei endocrine multiple tip 1 sunt deseori benigne (non-canceroase). Cu toate acestea, ele pot maligniza. Cel mai frecvent, gastrinomul devine canceros.

Simptomatologia neoplaziei endocrine multiple tip 1

Având în vedere că neoplazia endocrină multiplă tip 1 este caracterizată prin existența unori tumori funcționale, simptomatologia este diferită în funcție de hormonul secretat în exces. Astfel, vom avea manifestări date de excesul de parathormon, manifestări date de excesul de hormoni pancreatici și manifestări date de excesul de hormoni pituitari.

Este foarte important de menționat faptul că neoplazia endocrină multiplă tip 1 se poate manifesta diferit în funcție de fiecare persoană în parte. Unii pot avea o simptomatologie mai accentuată, în timp ce alții pot fi asimptomatici. În general, cele mai frecvente manifestări din neoplazia endocrină multipla tip 1 includ simptome legate de excesul de parathormon: hiperplazie paratiroidiană, hipercalcemie, adenom paratiroidian.

Hiperparatiroidia (excesul de parathormon)

Se caracterizează prin hipercalcemie obiectivată prin:

• oboseală, letargie, depresie, confuzie, deshidratare, amețeli (vertij), hipercalciurie, vărsături, litiază renală, risc crescut de fractură prin slăbirea osului.

Tumorile de la nivel digestiv și cele de la nivel pancreatic

În cazul existenței sindromului Zollinger-Ellison (gastrinoame), vor apărea simptome precum:

• dureri abdominale, vărsături, diaree, arsuri gastrice, apetit redus (inapetență), pierdere în greutate. Uneori se pot produce ulcere care, netratate, au o evoluție gravă.

În cazul insulinoamelor, simptomatologia este dominată de hiperinsulinism:

• tremurături, anxietate, nervozitate, tahicardie (ritm cardiac accelerat), dureri de cap, somnolență, neliniște, vedere încețoșată, senzație de slăbiciune, oboseală, spasme musculare, pierderea stării de conștiență, până la comă hipoglicemică.

În cazul tumorilor hipersecretante de glucagon, apar manifestări de hiperglicemie:

• urinări frecvente, senzație de sete permanentă, vedere încețoșată, oboseală, confuzie, până la instalarea comei hiperglicemice.

Tumorile secretante de peptid vasoactiv intestinal (VIP) produc diaree și pot duce la sindrom de deshidratare acută. Alteori, produc aclorhidrie (lispa secreției acide de la nivel gastric).

Tumorile pituitare

Au manifestări specifice în funcție de hormonul produs în exces. Acestea sunt cel mai frecvent prolactinoame care se manifestă prin amenoree (absența menstruației) și galactoree (secrecție lactată excesivă) la femei. La bărbați, se manifestă prin disfuncție sexuală.

În ceea ce privește hormonul adenocorticotrop, acesta este responsabil de reglarea secreției de cortizol de la nivelul glandei suprarenale. Astfel, în cazul existenței unei tumori care secretă hormon adenocorticotrop (ACTH), secundar poate apărea și o secreție excesivă de cortizol. Aceasta se caracterizează prin: creștere în greutate, tulburări de memorie, iritabilitate, anxietate, nervozitate, scăderea rezistenței oaselor, hipertensiune arterială, dureri de cap, tulburări de vedere.

În cazul secreției excesive de hormon tireotrop (TSH), apar manifestări specifice hipertiroidiei: tremurături, transpirație excesivă, palpitații, nervozitate, stare de oboseală permanentă.

Uneori, după vârsta de 50 de ani, poate apărea un așa numit sindrom carcinoid caracterizat prin tumori non-secretante la nivel pulmonar sau la nivelul tractului digestiv. Cele situate la nivel digestiv se pot palpa, în timp ce cele situate pulmonar pot da tulburări de respirație.

Diagnosticul neoplaziei endocrine tip 1

Screening-ul este foarte important în neoplazia endocrină multiplă tip 1. Dacă boala este descoperită precoce, se poate institui tratamentul tumorilor endocrine. Dacă în familie există cazuri documentate de neoplazie endocrină multiplă tip 1, este absolut necesară testarea genetică!!

Testarea genetică pentru a pune în evidență mutația la nivelul genei MEN1 este recomandată în cazul în care în familie există cazuri de neoplazie endocrină multiplă tip 1 sau dacă există simptome sugestive pentru disfuncția a minim două organe endocrine. Neoplazia endocrină multiplă tip 1 poate fi prezentă chiar dacă în familie nu mai sunt cazuri. Astfel, o situație aparte o constituie cei care au tumori paratiroidiene multiple înainte de vârsta de 30 de ani, fără istoric familial sugestiv pentru neoplazia endocrină multiplă tip 1. În acest caz, este recomandată efectuarea testării genetice pentru a pune în evidență gena defectă. De asemenea, consilierea genetică poate fi utilă pentru a explica familiei importanța efectuării testului genetic și cum rezultatul acestuia poate influența viața individului sau a familiei.

Diagnosticul neoplaziei endocrine multiple tip 1 va fi bănuit în momentul existenței tumorilor la nivel paratiroidian, pancreatic sau pituitar.

Teste de laborator pot fi efectuate pentru a stabili hormonii care sunt în exces și repercusiunile acestora asupra organismului. În hiperparatiroidism, parathormonul va avea valori crescute în sânge și apar și valori crescute ale calciului în sânge și în urină. Valori crescute ale prolactinei sunt decelate în prolactioame. În gastrinoame, apar valori crescute ale gastrinei, la fel cum în insulinoame, este crescută valoarea serică a insulinei și în tumori secretante de peptid vasoactiv intestinal, apar valori crescute ale VIP-ului.

Tumorile pot fi puse în evidență prin tehnici imagistice, de tipul Computer-Tomograf și Rezonanță magnetică nucleară (RMN).

Tratamentul neoplaziei endocrine tip 1

Nu există un tratament curativ pentru neoplazia endocrină multiplă tip 1, însă simptomele acesteia pot fi controlate și tumorile pot fi îndepărtate, dacă permit abordul chirurgical.

Hiperparatiroidismul se tratează chirurgical prin hiperparatiroidectomie subtotală sau totală. Hiperparatiroidectomia subtotală reprezintă procedeul chirurgical prin care sunt îndepărtate doar glandele paratiroide afectate. Hiperparatiroidectomia totală presupune îndepărtarea chirurgicală a tuturor paratiroidelor. În urma hiperparatiroidectomiei totale, glanda cel mai puțin afectată va fi păstrată și ulteior autotransplantată la nivelul mușchiului sternocleidomastoidian. Astfel, în cele mai multe cazuri, funcția paratiroidelor devine normală și metabolismul fosfo-calcic poate fi reglat corespunzător.

Prolactinoamele sunt tratate medicamentos prin agoniști ai dopaminei, de tipul cabergolină.

Tumorile care secretă în exces hormon adenocorticotrop care se asociază cu sindrom Cushing se tratează chirurgical. Tumorile pituitare non-secretante beneficiază de chirurgie transfenoidală pentru îndepărtarea tumorii.

În gastrinoame, ținta tratamentului este scăderea secreției de acid gastric, utilizând inhibitori de pompă de protoni (Omeprazol, Pantoprazol) sau blocanți ai receptorilor H2 (Ranitidină, Nizatidină).

Hiperfuncția din sindromul carcinoid poate fi controlată prin analogi ai somatostatinei.

Deși unele tumori pot fi îndepărtare chirurgical, există riscul ca acestea să recidiveze, de aceea este importantă reevaluarea periodică. Neoplazia endocrină multiplă tip 1 poate fi menținută sub control, atât timp cât sunt efectuate regulat controale medicale și este urmat tratamentul medicamentos în vederea reducerii simptomatologiei.

Întrebarea care se pune este următoarea: O persoană care suferă de neoplazie endocrină multiplă tip 1 ar trebui să facă copii? Trebuie avuți în vedere următorii factori:

• Există o șansă de 50% de transmitere a bolii.
• Severitatea afecțiunii variază de la un membru al familiei la altul și evoluția bolii nu poate fi prezisă.
• Tumorile nu se dezvoltă până la vârsta de adult.
• Prolactinoamele pot reduce fertilitatea atât la femei, cât și la bărbați.
• Sarcina purtătorilor de neoplazie endocrină multiplă tip 1 are o evoluție normală, atât la mamă, cât și la făt. Există totuși un risc de apariție al complicațiilor în cazul existenței hipersecreției de parathormon.

Considerații finale

Deși majoritatea tumorilor asociate cu neoplazia endocrină multiplă tip 1 sunt benigne, există riscul de dezvoltare al tumorilor maligne. Neoplazia endocrină multiplă tip 1 nu poate fi vindecată, însă poate fi ținută sub control prin testare regulată înaintea apariției complicațiilor. De regulă, indivizii afectați de neoplazie endocrină multiplă tip 1 au o speranță de viață normală, în absența complicațiilor severe ale patologiei.

Bibliografie:

https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/3829/multiple-endocrine-neoplasia-type-1

https://medlineplus.gov/ency/article/000398.htm

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/multiple-endocrine-neoplasia#inheritance

http://www.diseaseinfosearch.org/Multiple+endocrine+neoplasia+type+1/4955

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1538/