1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Zelboraf

Zelboraf 240 mg se comercializează sub formă de comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat de Zelboraj conţine ca substanță activă vemurafenib 240 mg (sub formă de coprecipitat de vemurafenib şi acetat succinat de hipromeloză). Vemurafenibul face parte din clasa antineoplazicelor. Ca excipienți, Zelboraf conține:

• Croscarmeloză sodică
• Dioxid de siliciu coloidal anhidru
• Stearat de magneziu
• Hidroxipropilceluloză
• Alcool polivinilic
• Dioxid de titan
• Macrogol
• Talc
• Oxid roşu de fer

2. Indicații și contraindicații Zelboraf

Vemurafenib este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu melanom inoperabil sau metastatic, pozitiv la mutaţia BRAF V600.

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat pacienților cunoscuți cu hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați anterior.

3. Reacții adverse și supradozajul cu Zelboraf

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) (> 30%) raportate la vemurafenib includ artralgie, fatigabilitate, erupţie cutanată tranzitorie, reacţie de fotosensibilitate, greaţă, alopecie şi prurit. Carcinom spinocelular a fost raportat foarte frecvent şi a fost tratat cel mai frecvent prin excizie locală.

Potenţarea toxicităţii radioterapiei: În perioada ulterioară punerii pe piaţă s-au raportat cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere. Cu toate acestea, frecvenţa acestei reacţii adverse nu este cunoscută, deoarece informaţiile privind radioterapia, incluzând informaţiile privind doza de radiaţii administrată, nu sunt colectate în mod obişnuit în rapoartele de reacţii adverse spontane.

Valori crescute ale enzimelor hepatice

Valorile anormale ale enzimelor hepatice raportate în studiul clinic de fază III sunt exprimate mai jos ca proporţia de pacienţi care au prezentat o modificare faţă de momentul iniţial la valori anormale ale enzimelor hepatice de gradul 3 sau 4
• Foarte frecvente: GGT
• Frecvente: ALT, fosfatază alcalină, bilirubină
• Mai puţin frecvente: AST

Nu au avut loc creşteri la gradul 4 pentru ALT, fosfatază alcalină sau bilirubină.

Leziuni hepatice

Pe baza criteriilor privind leziunile hepatice induse de medicamente, dezvoltate de un grup de lucru internaţional de experţi constituit din clinicieni şi cercetători, leziunea hepatică a fost definită ca oricare dintre următoarele rezultate anormale ale testelor de laborator:
• Creşterea ALT ≥ 5x LSVN
• Creşterea ALP ≥ 2x LSVN (fără altă cauză pentru creşterea ALP)
• Creşterea ALT ≥ 3x LSVN însoţită de creşterea bilirubinemiei > 2 x LSVN

Carcinom spinocelular

La pacienţii trataţi cu vemurafenib au fost raportate cazuri de carcinom spinocelular. Incidenţa carcinomului spinocelular la pacienţii trataţi cu vemurafenib în studiile clinice a fost de aproximativ 20%. Majoritatea leziunilor excizate, analizate de un laborator central, independent, de dermatopatologie, au fost clasificate drept subtipul keratoacantom sau cu caracteristici de keratoacantom mixt (52%). Majoritatea leziunilor clasificate drept “altele” (43%) au fost leziuni cutanate benigne (de exemplu verucă vulgară, keratoză actinică, keratoză benignă, chist/chist benign). De regulă, carcinomul spinocelular a apărut devreme în cursul tratamentului, cu un timp mediu până la prima apariţie de 7 până la 8 săptămâni. Dintre pacienţii care au prezentat carcinom spinocelular, aproximativ 33% au prezentat > 1 apariţie cu un timp mediu între apariţii de 6 săptămâni. În mod normal, cazurile de carcinom spinocelular au fost tratate prin excizie simplă şi, în general, pacienţii au continuat tratamentul fără modificarea dozei.

Carcinom non-spinocelular

Au fost raportate cazuri de non-CSC la pacienţii trataţi cu vemurafenib în timp ce erau înrolaţi în studiile clinice. Supravegherea pentru non-carcinom spinocelular trebuie să fie efectuată periodic.

Melanom primar, nou apărut

În studiile clinice au fost raportate melanoame primare, nou apărute. Aceste cazuri au fost tratate prin excizie şi pacienţii au continuat tratamentul fără ajustarea dozei. Monitorizarea pentru leziuni cutanate trebuie să aibă loc periodic.

Potenţarea toxicităţii radioterapiei

Cazurile raportate au inclus cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere, leziuni de iradiere la nivel cutanat, pneumonită de iradiere, esofagită de iradiere, proctită de iradiere, hepatită de iradiere, cistită de iradiere şi necroză de iradiere.

Reacţii de hipersensibilitate

În asociere cu tratamentul cu vemurafenib au fost raportate reacţii grave de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie. Reacţiile severe de hipersensibilitate pot include sindromul Stevens-Johnson,erupţie cutanată tranzitorie generalizată, eritem sau hipotensiune arterială. La pacienţii care prezintă reacţii severe de hipersensibilitate, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Reacţii dermatologice

La pacienţii cărora li s-a administrat vemurafenib în studiul clinic pivot au fost raportate reacţii dermatologice severe, incluzând cazuri rare de sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. La pacienţii care prezintă o reacţie dermatologică severă, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt permanent.

Leziune renală acută

Au fost raportate cazuri de toxicitate renală asociată tratamentului cu vemurafenib, aceasta variind de la creşteri ale valorii creatininei la nefrită interstiţială acută şi necroză tubulară acută, unele dintre cazuri fiind observate în urma unor evenimente de deshidratare.

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Supradozajul

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu vemurafenib. Pacienţii care prezintă reacţii adverse trebuie să primească tratament simptomatic corespunzător. În studiile clinice cu vemurafenib nu au fost observate cazuri de supradozaj. În cazul în care este suspectat supradozajul, tratamentul cu vemurafenib trebuie întrerupt şi trebuie iniţiată terapia de suport.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe Zelboraf

Potenţarea toxicităţii determinate de iradiere

S-au raportat cazuri de reapariţie a leziunilor post-iradiere sau de sensibilizare la iradiere la pacienţii trataţi cu radioterapie înainte, în timpul sau după tratamentul cu vemurafenib. Majoritatea cazurilor au reprezentat leziuni la nivel cutanat, dar anumite cazuri, care au implicat leziuni la nivelul organelor viscerale, au condus la deces. Medicamentul trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării ulterior sau concomitent cu radioterapia.

Prelungirea intervalului QT

Trebuie monitorizate electrocardiograma (ECG) şi valorile electroliţilor (incluzând magneziul) pentru toţi pacienţii înainte de începerea tratamentului cu vemurafenib, după o lună de tratament şi după modificarea dozei.

Reacţii oftalmologice

Au fost raportate reacţii oftalmologice grave, incluzând uveită, irită şi ocluzie a venei retiniene. Pacienţii trebuie monitorizaţi de rutină pentru reacţii oftalmologice.

Pancreatită

La pacienţii trataţi cu vemurafenib s-au raportat cazuri de pancreatită. Apariţia unei dureri abdominale inexplicabile trebuie investigată prompt (inclusiv măsurarea amilazei şi a lipazei serice). Pacienţii trebuie atent monitorizaţi atunci când se reia tratamentul cu vemurafenib după un episod de pancreatită.

Interacțiuni cu alte substanțe

Atunci când vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina, este necesară precauţie şi trebuie avută în vedere monitorizarea INR (raport normalizat internaţional) suplimentară.

Sarcina și alăptarea

Nu există date privind utilizarea vemurafenib la femeile gravide.În studiile la animale, s-a demonstrat că vemurafenib poate traversa bariera feto-placentară.
Vemurafenib nu trebuie administrat la gravide, decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt.

Nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib.

5. Doze și mod de administrare Zelboraf

Tratamentul cu vemurafenib trebuie iniţiat şi urmărit de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Înaintea tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600.

Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol.

Durata tratamentului

Tratamentul cu vemurafenib trebuie să continue până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Doze uitate

Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp.

Vărsături

Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.

Vârstnici

Nu este necesară o modificare specială a dozei la pacienţii cu vârsta > 65 ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii şi adolescenţi (< 18 ani) nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

6. Alte informații Zelboraf

Vemurafenib are o influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie să fie informaţi referitor la potenţialul de a cauza fatigabilitate sau probleme oculare, care poate fi un motiv pentru a nu conduce.

Perioada de valabilitate este de 3 ani.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.