1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Zaltrap

Zaltrap 25 mg/ml se comercializează sub formă de concentrat pentru soluţie perfuzabilă. Un ml de concentrat pentru soluţie perfuzabilă Zaltrap conţine aflibercept 25 mg. Afliberceptul este produs prin expresia la mamifere într-un sistem de celule K-1 din ovarul de hamster chinezesc (chinese hamster ovary CHO), utilizând tehnologia ADN-ului recombinant. Ca și excipienți, Zaltrap conține:

• Zaharoză
• Clorură de sodiu
• Citrat de sodiu dihidrat
• Acid citric monohidrat
• Polisorbat
• Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat
• Fosfat de sodiu monobazic monohidrat
• Hidroxid de sodiu şi/sau acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
• Apă pentru preparate injectabile

2. Indicații și contraindicații Zaltrap

Zaltrap în asociere cu chimioterapia cu irinotecan/5-fluorouracil/acid folinic este indicat la adulţi cu cancer colorectal metastatic, care este rezistent la sau a progresat după o schemă de tratament pe bază de oxaliplatină.

Acest medicament nu este indicat a fi utilizat în următoarele situații:

• Hipersensibilitate la aflibercept sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior
• Utilizare oftalmică/intravitroasă, din cauza proprietăţilor hiperosmotice ale Zaltrap

3. Reacții adverse și supradozajul cu Zaltrap

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Infecţii şi infestări

Cele mai frecvente sunt:

• Infecţie/sepsis neutropenic
• Infecţii ale tractului urinar
• Rinofaringită

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente sunt următoarele reacții adverse:

• Leucopenie
• Neutropenie
• Trombocitopenie
• Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului imunitar

Cea mai întâlnită a fost hipersensibilitatea.

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Cele mai raportate reacții adverse din această categorie sunt:

• Scădere a poftei de mâncare
• Scădere în greutate
• Deshidratare

Tulburări cardiace

Nu sunt foarte întâlnite, însă pot apărea: insuficienţa cardiacă, scăderea fracţiei de ejecţiei.

Tulburări ale sistemului nervos

Cea mai raportată din această categorie este cefaleea.

Tulburări vasculare

Ca exemple de reacții adverse frecvente întâlnite în această categorie putem menționa:

• Hipertensiune arterială
• Hemoragie
• Tromboembolism arterial
• Tromboembolism venos

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente sunt:

• Dispnee
• Epistaxis
• Disfonie
• Durere orofaringiană
• Rinoree

Tulburări gastro-intestinale

Din această categorie, cele mai posibile reacții adverse sunt:

• Diaree
• Stomatită
• Durere abdominală
• Durere abdominală superioară
• Hemoragie rectală
• Fistulă
• Stomatită aftoasă
• Hemoroizi
• Proctalgie
• Dentalgie
• Perforaţie gastrointestinală

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Dintre acestea, cele mai raportate sunt: sindrom eritrodisestezic palmo-plantar, hiperpigmentare cutanată, compromitere a cicatrizării plăgilor.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Pot fi enumerate:

• Proteinurie
• Creştere a creatininemiei
• Sindrom nefrotic
• Microangiopatie trombotică

Supradozajul

Nu există informaţii privind siguranţa afliberceptului administrat în doze care depăşesc 7 mg/kg la interval de 2 săptămâni sau 9 mg/kg la interval de 3 săptămâni. Reacţiile adverse cel mai frecvent observate la aceste doze au fost similare celor observate la doze terapeutice. Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Zaltrap.

Cazurile de supradozaj trebuie gestionate prin măsuri de susţinere adecvate, în special cele care privesc monitorizarea şi tratamentul hipertensiunii arteriale şi al proteinuriei. Pacientul trebuie să rămână sub supraveghere medicală strictă, pentru monitorizarea apariţiei oricăror reacţii adverse.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe Zaltrap

Hemoragie

La pacienţii trataţi cu aflibercept s-a raportat un risc crescut de hemoragie, inclusiv evenimente hemoragice severe şi, uneori, letale. Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne şi simptome de sângerare gastrointestinale şi alte tipuri de sângerări severe. Aflibercept nu trebuie administrat la pacienţi cu hemoragie severă.

Hipertensiune arterială

Hipertensiunea arterială preexistentă trebuie controlată în mod adecvat înainte de iniţierea tratamentului cu aflibercept. Nu trebuie iniţiat tratamentul cu aflibercept dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată în mod adecvat. Se recomandă monitorizarea tensiunii arteriale la intervale de două săptămâni,
inclusiv înainte de fiecare administrare sau în timpul tratamentului cu aflibercept, atunci când este indicat din punct de vedere clinic.

În cazul apariţiei hipertensiunii arteriale în timpul tratamentului cu aflibercept, tensiunea arterială trebuie controlată cu tratament antihipertensiv adecvat, iar tensiunea arterială trebuie monitorizată periodic.

În cazul recurenţei hipertensiunii arteriale semnificativă din punct de vedere clinic sau al apariţiei hipertensiunii arteriale severe, în ciuda unui tratament optim, administrarea afliberceptului trebuie întreruptă până la obţinerea controlului hipertensiunii arteriale, iar doza de aflibercept trebuie redusă la 2 mg/kg pentru ciclurile următoare.

Tratamentul cu aflibercept trebuie întrerupt permanent dacă hipertensiunea arterială nu poate fi controlată în mod adecvat cu un tratament antihipertensiv corespunzător sau prin reducerea dozei de aflibercept sau dacă apar crize hipertensive sau encefalopatie hipertensivă.

Atenționare

Zaltrap este o soluţie hiperosmotică, care nu este formulată pentru a fi compatibilă cu mediul intraocular. Zaltrap nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravitroasă.

Sarcina și alăptarea

Datele provenite din utilizarea afliberceptului la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere. Întrucât angiogeneza este esenţială în dezvoltarea fătului, inhibarea angiogenezei ca urmare a administrării Zaltrap poate duce la efecte adverse asupra sarcinii. Zaltrap trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial justifică posibilele riscuri. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu Zaltrap, ea trebuie informată despre pericolul potenţial pentru făt.

Nu au fost efectuate studii care să evalueze influenţa tratamentului cu Zaltrap asupra lactaţiei, prezenţa acestuia în laptele uman sau efectele asupra sugarului.
Nu se cunoaşte dacă afliberceptul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu Zaltrap având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

5. Doze și mod de administrare Zaltrap

Zaltrap trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doza recomandată de Zaltrap este de 4 mg/kg, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, urmată de schema de tratament FOLFIRI. Acesta este considerat un ciclu de tratament.

Schema de tratament FOLFIRI care trebuie utilizată este irinotecan 180 mg/m2 în perfuzie intravenoasă cu durata de 90 minute şi acid folinic (amestec racemic) 400 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 2 ore, administrate în acelaşi timp în ziua 1, utilizând o linie de perfuzie în „Y”, urmate de administrarea 5-fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² în bolus intravenos, apoi de 5-FU în doză de 2400 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă continuă cu durata de 46 de ore.

Ciclul de tratament se repetă la intervale de 2 săptămâni.

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Modificarea tratamentului

Tratamentul cu ZALTRAP trebuie întrerupt în caz de:

• Hemoragie severă
• Perforaţie gastro-intestinală (GI)
• Formare de fistule
• Hipertensiune arterială care nu este controlată adecvat cu tratament antihipertensiv sau apariţia unei crize hipertensive sau a encefalopatiei hipertensive
• Insuficienţă cardiacă şi scădere a fracţiei de ejecţie
• Evenimente tromboembolice arteriale (ETA)
• Evenimente tromboembolice venoase de gradul 4 (inclusiv embolie pulmonară)
• Sindrom nefrotic sau microangiopatie trombotică (MAT)
• Reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv bronhospasm, dispnee, angioedem şi anafilaxie)
• Compromitere a cicatrizării plăgilor, care necesită intervenţie medicală
• Sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR) (cunoscut şi sub denumirea de sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR))

Administrarea Zaltrap trebuie întreruptă temporar cu cel puţin 4 săptămâni înainte de o intervenţie chirurgicală electivă.

Vârstnici

La persoanele vârstnice nu sunt necesare ajustări ale dozei de Zaltrap.

Insuficiență hepatică și/sau renală

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei de aflibercept. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date privind administrarea afliberceptului.

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată, datele clinice sugerează faptul că nu sunt necesare modificări ale dozei iniţiale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă există date foarte limitate; prin urmare, aceşti pacienţi trebuie trataţi cu precauţie.

Copii și adolescenți

Zaltrap nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţia de cancer colorectal metastatic.

Mod de administrare

Zaltrap trebuie administrat numai sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră. Din cauza hiperosmolalităţii (1000 mOsmol/kg) concentratului Zaltrap, concentratul nediluat de Zaltrap nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravenoasă sau bolus intravenos. Zaltrap nu trebuie administrat sub formă de injecţie intravitroasă.

Fiecare flacon cu concentrat pentru soluţie perfuzabilă este destinat numai unei singure utilizări.

6. Alte informații Zaltrap

Zaltrap nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Dacă pacienţii prezintă simptome care le afectează vederea, capacitatea de concentrare sau de reacţie, trebuie să li se recomande să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje.

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau solvenţi.

Un flacon nedeschis are perioada de valabilitate de 3 ani.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în curs de utilizare a fost demonstrată pentru 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C şi pentru 8 ore la temperaturi de 25°C. Din punct de vedere microbiologic, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată imediat. Dacă nu se utilizează imediat, perioadele de păstrare şi condiţiile de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 ore la temperaturi de 2°C-8°C, cu excepţia cazului în care diluarea are loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.