1) Denumirea, compoziția și clasa de medicamente de unde face parte

      Bixebra 5 mg  este un medicament care scade exclusiv frecvenţa cardiacă și care este utilizată în practica medicală în tratamentul patologiei cardiace (în terapia insuficienței cardiace și a anginei pectorale cronice). Comprimatul de Bixebra 5 mg are ca şi substanţă activă Ibravadină, 5 mg. La dozele recomandate, în mod uzual, reducerea frecvenţei cardiace este de aproximativ de 10 bătăi pe minut în repaus şi în timpul efortului fizic. Aceasta conduce la o reducere a efortului cardiac şi a consumului de oxigen la nivel miocardic. Ivabradina nu influenţează conducerea intracardiacă, contractilitatea (nu are efect inotrop negativ) sau repolarizarea ventriculară.

2) Indicații și contraindicații Bixebra

Indicații Bixebra:

• insuficiență cardiacă cronică clasa III – IV NYHA cu disfuncţie sistolică la pacienții cu ritm sinusal și frecvență cardiacă ≥ 75 bătăi pe minut, în asociere cu tratamentul standard incluzând β-blocante sau atunci când tratamentul cu β-blocante este contraindicat sau nu este tolerat de pacienți;
• angină pectorală cronică stabilă la pacienții cu boală coronariană cu ritm sinusal și frecvență cardiacă ≥ 70 bătăi pe minut; Bixebra se folosește atunci când există intoleranţă sau contraindicaţie la tratamentul cu β-blocante sau în asociere cu β-blocante la pacienţi insuficient controlaţi cu o doză optimă de β-blocant.

Contraindicații Bixebra:

• șoc cardiogen;
• infarct miocardic acut;
• frecvenţa cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi pe minut înaintea inițierii tratamentului;
• insuficiență cardiacă acută sau în timpul episoadelor de decompensare (instabilitate hemodinamică);
• angină pectorală instabilă;
• hipotensiune arterială accentuată (mai mică de 90 cu 50 mmHg);
• bloc sino – atrial;
• bloc atrio – ventricular grad II;
• bloc atrio – ventricular complet (grad III);
• pacienți dependenți de pacemaker (stimulator cardiac), a căror frecvență cardiacă este impusă exclusiv de acesta;
• boala de nod sinusal;
• sarcină și alăptare;
• paciente aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive adecvate;
• asociere cu blocante de canale de calciu non – dihidropiridine (Verapamil sau Diltiazem);
• insuficiență hepatică severă;
• asociere cu antifungice de tipul Ketoconazol sau Itraconazol; macrolide de tipul Claritromicină, Eritromicină, Telitromicină, Azitromicină; inhibitori de protează utilizați în tratamentul infecției cu HIV de tipul Indinavir, Norvir, Saquinavir, Lopinavir; antidepresive de tipul Nefazodonă;
• hipersensibilitate la Ibravadină sau la oricare dintre excipienți utilizați (maltodextrină, lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, maltodextrină, dioxid de siliciu coloidal anhidru).

3) Reacții adverse și supradozaj Bixebra

Reacții adverse:

• cefalee (durere de cap), care apare în general, în prima lună de tratament;
• fosfene (pacientul are senzația de a avea în față ochilor fulgere luminoase, albăstrui sau albe, vizibile mai bine noaptea și care se repetă des în același loc);
• vedere înceţoşată;
• bradicardie (apare atunci când frecvența cardiacă este sub 60 de bătăi pe minut);
• bloc atrio – ventricular de gradul I (prelungirea intervalului PQ pe electrocardiogramă);
• extrasistole ventriculare;
• fibrilație atrială;
• eozinofilie (valori crescute în sânge ale eozinofilelor, care sunt un tip particular de globule albe);
• hiperuricemie (valori crescute în sânge ale acidului uric);
• amețeli, vertij;
• sincopă (reprezintă pierderea bruscă, totală a cunoștinței, însoțită de dispariția tonusului muscular; aceasta apare atunci când creierul nu primește suficient sânge);
• diplopie (sau vederea dublă în care pacientul percepe două imagini în loc de una singură);
• afectare a vederii;
• palpitații;
• extrasistole supraventriculare;
• bloc atrio – ventricular de gradul II;
• bloc atrio – ventricular de gradul III;
• hipotensiune arterială;
• dispnee;
• greață;
• diaree;
• constipație;
• dureri abdominale;
• creșterea ale valorilor creatininei din sânge;
• astenie fizică;
• fatigabilitate;
• stare generală alterată;
• crampe musculare;
• manifestări alergice de tipul eritem, erupție cutanată tranzitorie, prurit (mâncărimi), urticarie (mâncărime şi pete în relief), eritem polimorf (reacţie alergică însoţită de mâncărime şi erupţii trecătoare pe piele), șoc anafilactic (care este o insuficienţă circulatorie acută secundară unei alergii severe faţă de o substanţă, în cazul de față alergia la Ibravadină).

Supradozajul cu Bixebra

      Intoxicația cu Bixebra nu beneficiază de un tratament specific (antidot). Supradozajul cu Bixebra poate fi voluntară sau accidental (supradozaj la pacienţii adulţi care folosesc Bixebra pentru tratamentul patologiei cardiovasculare sau ingestia accidentală la copii). Simptomatologia este determinată de bradicardia severă şi prelungită și poate să includă hipotensiune arterială accentuată, palpitații cu tulburări de ritm, tulburări gastro – intestinale. Tratamentul este simptomatic cu monitorizarea funcțiilor vitale (cardiace și respiratorii). Se va administra oxigen pe mască, monitorizare (electrocardiografică, tensiune arterială, saturația cu oxigen) şi se va plasa o linie venoasă. Este necesară efectuarea rapidă a unei electrocardiograme în 12 derivaţii care să permită analiza morfologiei complexelor şi recoltarea de probe biologice pentru determinarea modificărilor electroliţilor (potasiu, calciu, magneziu) şi a echilibrului acido – bazic. Este foarte important să vedem dacă pacientul este pacientul stabil hemodinamic sau instabil hemodinamic (semnele de gravitate includ sincopa; semnele clinice de șoc cu paloare, transpirații, extremități umede și reci, alterarea stării de conștiență, hipotensiune arterială severă; semne de insuficiență cardiacă cu apariția edemului pulmonar acut, jugulare turgescente, hepatomegalie; semne de ischemie miocardică).

      Dacă există semne de instabilitate hemodinamică se administrează Atropină 0,5 mg (500 μg) i.v. şi se evaluează răspunsul la terapie, cu posibilitatea de a repeta atropina, la un interval de 3-5 minute, până la doza maximă de 3 mg (considerată doza maximă vagolitică). Dacă răspunde satisfăcător la Atropină si nu există semne de instabilitate hemodinamică se evaluează riscul de asistolă (pauză ventriculară ≥ 3 secunde, episoade recente de asistolă, bloc atrio – ventricular de grad II Mobitz II sau bloc atrio – ventricular de grad III cu complexe QRS largi). Dacă există riscul asistoliei sau dacă nu răspunde la Atropină se recurg la alte variante terapeutice: medicație de linia a doua (Isoprenalină, Adrenalină, Dopamină, Teofilină), terapie electrică (pacieng trascutan extern sau fist pacing).

4) Interacțiuni și atenționări speciale Bixebra

1) asocieri nerecomandate (medicamente care prelungesc intervalul QT pe electrocardiogramă):

• medicamente utilizate în tratamentul unor patologii cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT de tipul: Chinidină (medicament antiaritmic de clasă IA), Disopiramidă (medicament antiaritmic de clasă IA), Bepridil (inhibitor de enzimă de conversie a angiotensinei), Sotalol (medicament antiaritmic de clasă III și un beta-blocant), Ibutilid (medicament antiaritmic de clasă III), Amiodaronă (medicament antiaritmic de clasă III);
• medicamente utilizate în tratamentul altor altor patologii decât cele cardiovasculare şi care prelungesc intervalul QT de tipul: Pimozidă (medicament utilizat în tratamentul tulburărilor psihiatrice), Ziprasidonă (medicament utilizat în tratamentul episoadelor maniacale din cadrul tulburării bipolare la copii şi adolescenţi), Sertindol (medicament utilizat în tratamentul tulburărilor psihiatrice), Meflochină (medicament împotriva malariei), Halofantrină (medicament împotriva malariei), Pentamidină (medicament antiparazitar), Cisaprid (medicament antihistaminic), Eritromicină (chimioterapic antibacterian, antibiotic);
• consumul de suc de grepfrut trebuie evitat în timpul tratamentului cu Ivabradină.

2) asocieri care trebuie utilizate cu precauţie:

• diuretice care elimină potasiul (diuretice tiazidice şi diuretice de ansă): hipopotasemia poate creşte riscul de aritmii; din cauza faptului că Ivabradina poate produce bradicardie, combinaţia rezultată de hipopotasemie cu bradicardie este un factor predispozant pentru apariţia aritmiilor severe, în special la pacienţii cu sindrom QT prelungit, congenital sau indus de substanţă;
• asocierea Ivabradinei cu Fluconazol (medicament antifungic) se poate avea în vedere la o doză de iniţiere de 2,5 mg de două ori pe zi şi dacă frecvenţa cardiacă de repaus este de peste 70 bătăi pe minut, cu monitorizarea frecvenţei cardiace;
• asocierea Ivabradinei cu Rifampicină (chimioterapic antebacterian împotriva tuberculozei), barbiturice (medicamente anxiolitice, sedativ – hipnotice), Fenitoină (medicament anticonvulsivant), Hypericum perforatum (sunătoare) pot scădea activitatea Ivabradinei, deci pacientul poate necesita o ajustare a dozei de Ivabradină. Consumul de sunătoare trebuie restricţionat în timpul tratamentului cu Ivabradină.

3) asocieri contraindicate:

• asocierea Ivabradinei cu antifungice de tipul Ketoconazol sau Itraconazol; macrolide de tipul Claritromicină, Eritromicină, Telitromicină, Azitromicină; inhibitori de protează virală utilizați în tratamentul infecției cu HIV de tipul Indinavir, Norvir, Saquinavir, Lopinavir; antidepresive de tipul Nefazodonă; asocierea este contraindicată din cauza faptului că aceste medicamente au mărit expunerea plasmatică medie la Ivabradină de 7 până la 8 ori;
• asocierea Ivabradinei cu blocante de canale de calciu non – dihidropiridine (Verapamil sau Diltiazem); asocierea este contraindicată din cauza faptului că aceste medicamente au dus la o creştere a expunerii la Ivabradină și o reducere suplimentară a frecvenţei cardiace cu 5 bătăi pe minut.

 Precauții ale tratamentului cu Bixebra

      Ivabradina este indicată numai pentru tratamentul anginei pectorale cronice stabile și a insuficienței cardiace cronice stabile din cauza faptului că administrarea acesteia nu aduce nici un beneficiu în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare (de exemplu, infarct miocardic sau deces de cauză cardiovasculară). Dat fiind faptul că frecvența cardiacă poate fluctua considerabil în timp, atunci când se determină frecvența cardiacă în repaus, înaintea inițierii tratamentului cu Ivabradină și pentru pacienții tratați cu Ivabradină la care este necesară modificarea dozei, trebuie luate în considerare măsurarea în serie a frecvenței cardiace, electrocardiograma sau monitorizarea ambulatorie timp de 24 ore. Aceasta se aplică și pacienților cu frecvență cardiacă mică, în special atunci când frecvența cardiacă scade sub 50 bătăi pe minut, sau după reducerea dozei de Ibravadină.

      Bixebra trebuie folosit cu prudenţă în următoarele situaţii:

• aritmii cardiace (tahicardie ventriculară sau supraventriculară, fibrilaţie atrială, etc.);
• pacienţii cu insuficienţă cardiacă cu defecte de conducere intraventriculară (bloc de ramură stângă, bloc de ramură dreaptă) şi desincronizare ventriculară trebuie atent monitorizaţi;
• pacienţi cu bloc atrio – ventricular grad II;
• pacienţi cu frecvenţă cardiacă mică (frecvenţă cardiacă de repaus mai mică de 70 bătăi pe minut);
• asocierea cu blocante ale canalelor de calciu;
• insuficienţă cardiacă cronică (insuficienţa cardiacă trebuie să fie stabilă înainte de a lua în considerare tratamentul cu Ivabradină; aceasta trebuie utilizată cu precauţie la pacienţi cu insuficienţă cardiacă clasa III – IV NYHA);
• accident vascular cerebral;
• pacienții cu funcţia vizuală afectată sau retinită pigmentară (Ivabradina influenţează funcţia retiniană; tratamentul trebuie oprit dacă apare o deteriorare bruscă a funcţiei vizuale);
• pacienţi cu hipotensiune arterială (tensiunea arterială < 90 / 50 mmHg);
• pacienţi cu sindrom QT prelungit congenital sau trataţi cu medicamente care prelungesc intervalul QT pe electrocardiogramă;
• pacienţi hipertensivi care necesită modificări ale tratamentului tensiunii arteriale;
• deoarece comprimatele conţin lactoză, pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză sau malabsorbţie de glucoză – galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

 Utilizarea Bixebra împreună cu alimente şi băuturi

• În timpul tratamentului cu Bixebra, evitați consumul de suc de grepfrut, iar consumul de sunătoare trebuie restricţionat.

Utilizarea Bixebra în sarcină

• femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive adecvate în timpul tratamentului cu Bixebra;
• datele provenite din utilizarea Ivabradinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate, dar studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, cu efecte embriotoxice şi teratogene;
• la om nu se cunoaște potențialul risc și din această cauză Bixebra este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea

• Ivabradina este excretată în lapte (lucru demonstrat la animalele de laborator);
• din această cauză, Bixebra este contraindicată în timpul alăptării;
• femeile care necesită tratament cu Bixebra trebuie să întrerupă alăptarea și să opteze pentru altă cale de alimentație a copilului.

Conducerea vehiculelor şi folosirea de utilaje

• Ivabradina nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în urma experienţei după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de afectare a capacităţii de a conduce vehicule datorită simptomelor vizuale. Ivabradina poate produce fenomene luminoase tranzitorii, constând în special în fosfene. Posibilitatea producerii unor astfel de fenomene luminoase trebuie luată în considerare când se conduc vehicule sau se folosesc utilaje în situaţii în care pot apărea variaţii bruşte ale intensităţii luminii, în special în cazul conducerii vehiculelor pe timp de noapte.

 5) Doze și mod de administrare Bixebra

Bixebra 5 mg, comprimate filmate	comprimatul are ca și substanța activă: Ibravadină, 5 mg
Bixebra 7,5 mg, comprimate filmate	comprimatul are ca și substanța activă: Ibravadină, 7,5 mg

a) Doza de Bixebra la adulți:

Doza pentru angină pectorală stabilă

Doza pentru insuficiență cardiacă cronică

doza recomandată de inițieriere a tratamentului nu trebuie să depășească un comprimat de Bixebra 5 mg de două ori pe zi; dacă aveți în continuare simptome de angină pectorală și ați tolerat bine doza de 5 mg de două ori pe zi, doza poate fi crescută; doza de întreținere nu trebuie să depășească 7,5 mg de două ori pe zi; doza uzuală este de un comprimat dimineața și un comprimat seara; în unele cazuri (de exemplu, la vârstnici), medicul specialist (cardiolog sau de medicină internă) vă poate prescrie jumătate de doză, adică o jumătate de comprimat Bixebra 5 mg (corespunzător la 2,5 mg Ivabradină) dimineața și o jumătate de comprimat de 5 mg seara.

doza recomandată de inițieriere a tratamentului este de un comprimat Bixebra 5 mg, de două ori pe zi, cu posibilitatea creşterii ei, dacă este necesar, la un comprimat Bixebra 7,5 mg, de două ori pe zi; doza uzuală este de un comprimat dimineaţa şi un comprimat seara; în unele cazuri (de exemplu, la vârstnici), medicul specialist (cardiolog sau de medicină internă) vă poate prescrie o jumătate de doză, adică o jumătate de comprimat Bixebra 5 mg (corespunzător la 2,5 mg Ivabradină) dimineaţa şi o jumătate de comprimat de 5 mg seara.

b) Vârstnici:

• la pacienţi cu vârsta de şi peste 75 de ani, dacă este necesar, trebuie avută în vedere o doză de iniţiere mai mică (2,5 mg de două ori pe zi, adică o jumătate de comprimat de 5 mg, de două ori pe zi), înainte de a creşte doza de Bixebra.

c) Pacienții cu patologie renală:

• la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mare de 15 ml/min nu este necesară ajustarea dozei a tratamentului cu Bixebra;
• la pacienţii cu insuficienţă renală şi clearance-ul creatininei mai mic de 15 ml/min, Ivabradina trebuie administrată cu precauţie.

d) Pacienții cu patologie hepatică:

• la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară nu este necesară ajustarea dozei de Bixebra;
• precauţii trebuie luate atunci când ivabradina se administrează la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată;
• Ivabradina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

e) Utilizarea Bixebra la copii şi adolescenţi:

• siguranţa şi eficacitatea ivabradinei pentru tratamentul insuficienței cardiace cronice la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

      Comprimatele de Bixebra se administrează oral, de două ori pe zi, dimineaţa şi seara, în timpul meselor.

      Tratamentul cu Bixebra 5 mg trebuie întrerupt sau schimbat numai la indicaţiile medicului specialist. Nu trebuie oprit de pacient din cauza faptului că acesta se simpte mai bine.

      Dacă din greşeală ati luat prea multe comprimate de Bixebra 5 mg, pot apare următoarele simptome: hipotensiune arterială, palpitații, senzaţia de oprire a respiraţiei sau de oboseală. Trebuie să mergeţi la cel mai apropiat spital, unitatea de primiri urgenţe sau spuneţi imediat medicului dumneavoastră.

       Dacă aţi uitat să luaţi un comprimat, puteţi să-l luaţi până la 12 ore de la ora dumneavoastră obişnuită de administrare. Dacă au trecut mai mult de 12 ore, nu mai trebuie să luaţi doza uitată, ci să luaţi urmatoarea doză la ora dumneavoastră obişnuită. Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.

6) Alte informații

• A nu se lăsa la îndemâna şi vederea copiilor;
• Ambalaj: comprimatele sunt disponibile în cutii cu: 14, 28, 30, 56, 60 comprimate filmate în blistere; comprimate filmate de culoarea roz –portocaliu deschis, rectangulare, ușor biconvexe, prevăzute cu o linie mediană pe o faţă, cu dimensiunile 8 mm x 4,5 mm; comprimatul poate fi divizat în doze egale;
• Acest medicament nu necesită condiţii speciale pentru păstrare;
• A se păstra la temperaturi sub 25°C, în ambalajul original;
• Perioadă de valabilitate: 3 ani;
• Dacă observaţi comprimatele decolorate sau cu orice semne de deteriorare, nu utilizaţi Bixebra şi cereţi sfatul farmacistului;
• Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere;
• Nu utilizaţi Bixebra după data de expirare, înscrisă pe cutie.