1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Antifolan

Antifolan 25 mg/ml se comercializează sub formă de soluţie injectabilă sau perfuzabilă. 1 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă de Antifolan conţine metotrexat 25 mg. Metotrexatul este un antagonist al acidului folic, făcând parte din clasa de medicamente citotoxice numită antimetaboliți. Ca și excipienți, Antifolan conține:

• Clorură de sodiu
• Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)
• Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)
• Apă pentru preparate injectabile

2. Indicații și contraindicații Antifolan

Metotrexatul este un medicament utilizat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente citostatice în tratamentul următoarelor afecțiuni:
– leucemiei limfocitare acute
– limfomului non-Hodgkinian în stadiu intermediar sau avansat, la adulţi
– limfomului non-Hodgkinian la copii şi adolescenţi
– neoplasmului metastazat sau recurent la nivelul capului şi gâtului
– tratamentul adjuvant al neoplasmului de sân, după rezecţie tumorală sau mastectomie
– neoplasm de sân în stadiu avansat
– coriocarcinomului şi altor tumori trofoblastice (în monoterapie la pacienţii cu risc scăzut sau în terapie combinată la pacienţii cu risc crescut)
– tratamentul adjuvant sau neoadjuvant al osteosarcomului

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat în următoarele situații:

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior
• Insuficienţă hepatică
• Abuz de alcool etilic
• Insuficienţă renală (clearance al creatininei mai mic de 20 ml/min)
• Discrazii sanguine preexistente, cum sunt hipoplazia măduvei osoase, leucopenia, trombocitopenia sau anemia semnificativă
• Infecţii severe, acute sau cronice, cum sunt tuberculoza şi HIV
• Ulceraţii ale cavităţii orale şi ulcer gastro-intestinal activ cunoscut
• Vaccinare concomitentă cu vaccinuri vii.

3. Reacții adverse și supradozajul cu Antifolan

În urma studiilor clinice și farmacologice, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Majoritatea reacţiilor adverse sunt reversibile dacă sunt recunoscute în mod precoce. Dacă apar asemenea reacţii adverse, doza trebuie redusă sau tratamentul trebuie întrerupt şi trebuie luate măsurile de contracarare necesare. Tratamentul cu metotrexat trebuie reluat numai în condiţii de precauţie, cu evaluarea atentă a necesităţii de tratament şi cu acordarea unei atenţii sporite privind posibila reapariţie a toxicităţii.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate cazuri individuale de limfom care s-au  ameliorat, într-o serie de cazuri, după întreruperea tratamentului cu metotrexat. În cadrul unui studiu recent, nu s-a putut stabili faptul că tratamentul cu metotrexat creşte incidenţa limfoamelor.

Tulburări psihice

Tratamentul cu acest medicament poate duce la apariția insomniei ca efect secundar.

Tulburări hematologice şi limfatice

Dintre acestea pot apărea:

• leucopenie
• trombocitopenie
• anemie
• pancitopenie
• agranulocitoză
• tulburări hematopoietice
• anemie megaloblastică
• cicluri severe de deprimare medulară
• anemie aplastică
• limfadenopatie
• tulburări limfoproliferative (parţial reversibile)
• eozinofilie
• neutropenie

Tulburări ale sistemului nervos

Au fost raportate următoarele reacții adverse:

• cefalee
• fatigabilitate
• somnolenţă
• vertij
• confuzie
• depresie
• crize convulsive
• leucoencefalopatie
• encefalopatie
• afectarea severă a vederii
• tulburări ale dispoziţiei
• dureri
• astenie musculară sau parestezie a extremităţilor
• disgeuzie (gust metalic)
• meningism (paralizie, vărsături)
• meningită aseptică acută

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Pot fi întâlnite complicaţii pulmonare datorate alveolitei/pneumonitei interstiţiale şi decese asociate acestora (independent de doză şi de durata tratamentului cu metotrexat). Simptomele tipice pot fi: stare generală de rău; tuse uscată, iritativă; respiraţie dificilă care evoluează la dispnee de repaus, dureri toracice, febră. Dacă se suspectează existenţa unor asemenea complicaţii, tratamentul cu Antifolan trebuie interupt imediat şi trebuie excluse infecţiile (inclusive pneumonia).

De asemenea, mai pot fi întâlnite:

• fibroză pulmonară
• faringită
• apnee
• astm bronşic
• pneumonie cu Pneumocystis carinii
• respiraţie dificilă
• bronhopneumopatie obstructivă cronică.

De asemenea, au fost observate infecţii incluzând pneumonia și revărsatul pleural.

Tulburări oculare

Destul de rar întâlnite, însă putem menționa: tulburări de vedere, conjunctivită, retinopatie.

Tulburări gastrointestinale

Ca exemple de reacții adverse din această categorie putem menționa:

• pierderea apetitului alimentar
• greaţă
• vărsături
• durere abdominală
• inflamaţii şi ulceraţii ale mucoasei de la nivelul cavităţii bucale şi faringelui (în special în primele 24- 48 ore după administrarea metotrexatului)
• stomatită
• dispepsie
• diaree (în special în primele 24- 48 ore după administrarea metotrexatului)
• ulcere şi hemoragii gastrointestinale
• enterită
• melenă
• gingivită
• malabsorbţie
• hematemeză
• megacolon toxic

Tulburări hepatobiliare

S-a observat creşterea valorilor enzimelor hepatice (ALAT, ASAT, fosfataza alcalină şi bilirubina). De asemenea, pot apărea steatoză, fibroză şi ciroză hepatice (apar în mod frecvent în pofida monitorizării periodice, a valorilor normale ale enzimelor hepatice), metabolism diabetic; scădere a albuminei plasmatice.

În afară de acestea, au mai fost raportate: reactivarea hepatitei cronice, degenerare hepatică acută. În plus, au fost observate herpes simplex, hepatită şi insuficienţă hepatică.

Tulburări cardiace

Au o frecvență redusă de apariție: pericardită, revărsat pericardic, tamponadă pericardică.

Tulburări vasculare

Sunt rare, dar au fost raportate următoarele posibile efecte adverse: hipotensiune arterială, evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială şi cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză de venă retiniană, embolie pulmonară).

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Dintre acestea se pot exemplifica: exantem, eritem, prurit. Mai rar, au fost raportate și:

• urticarie
• fotosensibilitate
• pigmentare sporită a pielii
• cădere a părului
• creştere a nodulilor reumatici
• herpes zoster
• leziuni dureroase ale plăcii psoriazice
• reacţii toxice severe: vasculită, erupţie herpetiformă pe piele, sindrom Stevens-Johnson
• accentuarea modificărilor pigmentare ale unghiilor
• acnee
• peteşii
• echimoze
• eritem polimorf
• erupţii cutanate eritematoase
• paronichie acută
• furunculoză
• telangiectazie

În plus, au fost raportate nocardioză, micoză cu histoplasma şi criptococcus şi herpex simplex diseminat, vasculită alergică, hidrosadenită.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cele mai frecvente reacții adverse din această categorie sunt:

• inflamaţia şi ulceraţia vezicii urinare (posibil cu hematurie), disurie.
• insuficienţă renală,
• oligurie,
• anurie,
• azotemie,
• proteinurie

Supradozaj

Toxicitatea metotrexatului afectează în principal sistemele hematopoietic şi gastrointestinal. Simptomele includ leucopenie, trombocitopenie, anemie, pancitopenie, neutropenie, depresie a măduvei osoase, mucozită, stomatită, ulceraţie orală, greaţă, vărsături, ulceraţie gastrointestinală şi hemoragie gastrointestinală. Unii pacienţi nu au prezentat niciun semn de supradozaj. Au fost raportate cazuri de deces datorat sepsisului, şocului septic, insuficienţei renale şi anemiei aplastice.

Folinatul de calciu reprezintă antidotul specific pentru neutralizarea reacţiilor adverse toxice ale metotrexatului.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe Antifolan

Pacienţii care urmează tratamentul trebuie să fie supravegheaţi în mod adecvat, astfel încât semnele unor posibile efecte toxice sau reacţii adverse să poată fi detectate în cel mai scurt timp posibil. Prin urmare, administrarea metotexatului trebuie să se facă numai de către medici a căror instruire şi experienţă include utilizarea tratamentului antimetabolic, ori sub supravegherea acestora. Din cauza posibilei apariţii a unor reacţii toxice severe sau chiar letale, pacienţii trebuie să fie informaţi în mod complet cu privire la riscurile implicate şi la măsurile de siguranţă recomandate. Totuşi, dozele care depăşesc 20 mg/săptămână se pot asocia cu o creştere semnificativă a toxicităţii, în special supresia măduvei osoase.

Înainte de a începe tratamentul sau de reîncepere a acestuia după o perioadă de pauză:

Hemoleucograma completă cu formula leucocitară şi cu determinarea plachetelor sanguine, enzimele hepatice, bilirubina, albumina serică, radiografia toracică şi testele funcţionale renale. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, se vor exclude tuberculoza şi hepatita.

Sistemul respirator

Poate apărea pneumonita interstiţială acută sau cronică, deseori asociată cu eozinofilie sanguină, fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele tipice includ dispnee, tuse (în special o tuse uscată, neproductivă) şi febră, pentru care pacienţii trebuie monitorizaţi la fiecare vizită de evaluare. Pacienţii trebuie informaţi asupra riscului de pneumonită şi trebuie sfătuiţi să se adreseze imediat medicului în cazul în care manifestă tuse persistentă sau dispnee.

Sistemul imunitar

Datorită efectelor sale asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate influenţa răspunsul la vaccinare şi poate influenţa rezultatele testelor imunologice. Este, de asemenea, necesară o precauţie specială în prezenţa infecţiilor inactive, cronice (de exemplu, herpes zoster, tuberculoză, hepatită B sau C), datorită posibilităţii de activare. Nu trebuie făcute concomitent vaccinări cu vaccinuri vii.

Sistemul gastrointestinal

Diareea şi stomatita ulcerativă pot reprezenta efecte toxice şi pot necesita întreruperea tratamentului, în caz contrar putând să apară enterita hemoragică şi decesul prin perforaţie intestinală.

Tratamentul cu doze mari

În cursul tratamentului cu doze mari, trebuie să se administreze concomitent acid folinic. Concentraţia plasmatică a metotrexatului reprezintă un indicator valoros asupra duratei perioadei în care trebuie continuat tratamentul cu acid folinic. După 48 ore de la începerea perfuziei cu metotrexat, trebuie evaluată concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat. În cazul în care concentraţia plasmatică reziduală de metotrexat este < 0,5 µmol/l, nu este necesar un tratament suplimentar cu acid folinic.

Interacțiuni

În mod normal, metotrexatul este utilizat în asociere cu alte citostatice. Se poate anticipa existenţa unei toxicităţi aditive în cursul chimioterapiei asociate cu medicamente având acelaşi efect farmacologic, în special în ceea ce priveşte inhibarea măduvei osoase, toxicitatea renală, gastrointestinală şi pulmonară.

Consumul periodic de alcool etilic şi administrarea unor alte medicamente hepatotoxice cresc probabilitatea efectelor hepatotoxice ale metotrexatului.

Antibioticele cum sunt penicilinele, glicopeptidele, sulfonamidele, ciprofloxacina şi cefalotina pot, în cazuri individuale, să reducă clearance-ul renal al metotrexatului, astfel încât pot apărea concentraţii plasmatice crescute de metotrexat în mod concomitent cu toxicitate hematologică şi gastrointestinală.

Antibioticele cu administrare orală cum sunt tetraciclinele, cloramfenicolul şi antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbţia intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian.

În special în chirurgia ortopedică, în care sensibilitatea la infecţii este mare, asocierea dintre metotrexat şi medicamente imunomodulatoare trebuie utilizată cu precauţie. În cazul asocierii cu alte medicamente citostatice trebuie avută în vedere prelungirea clearance-ului metotrexatului. Datorită efectului său posibil asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica răspunsurile la vaccin şi rezultatele testelor (proceduri imunologice pentru înregistrarea reacţiei imune). În timpul tratamentului cu metotrexat nu trebuie efectuate vaccinări cu vaccinuri cu virusuri vii.

Sarcina și alăptarea

Metotrexatul este contraindicat în timpul sarcinii. Metotrexatul s-a dovedit a fi teratogen la om; s-a raportat că acesta cauzează deces fetal şi/sau malformaţii congenitale. În condiţiile întreruperii tratamentului cu metotrexat înainte de momentul concepţiei, au fost raportate sarcini normale.

La femeile aflate la vârsta fertilă, înainte de iniţierea tratamentului trebuie exclusă cu certitudine prezenţa sarcinii folosind mijloace adecvate, cum sunt testele de sarcină. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu metotrexat, iar pacienţii (bărbaţi şi femei) aflaţi la vârsta maturităţii sexuale trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Antifolan şi timp de cel puţin 6luni după încheierea acestuia.

5. Doze și mod de administrare Antifolan

În cazul în care metotrexatul este utilizat pentru tratamentul afecţiunilor tumorale doza trebuie ajustată cu atenţie în funcţie de suprafaţa corporală. Au fost raportate cazuri de intoxicaţie cu deznodământ letal după administrarea unor doze incorect calculate.

Metotrexatul poate fi administrat intramuscular, intravenos, intraarterial şi intratecal.

Doza se calculează în funcție de suprafața corporală.

Antifolan 25 mg/ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă trebuie administrat numai de către medici cu experienţă în ceea ce priveşte chimioterapia cu antimetaboliţi şi celelalte domenii de indicaţie.

Metotrexatul poate fi utilizat în doze foarte mari (> 1 g) în anumite afecţiuni neoplazice. Condiţiile patologice care au fost tratate cu succes cu metotrexat în doză mare, fie în monoterapie fie în combinaţie cu alte citostatice, sunt leucemia limfocitară acută, sarcomul osteogenic şi anumite tumori solide. Tratamentul cu doze mari se administrează, de obicei, sub formă de perfuzie cu durata de 24 ore. . În cazul administrării tratamentului cu metotrexat în doze mari, concentraţia plasmatică a metotrexatului trebuie verificată la intervale regulate. După tratamentul cu metotrexat în doze mari, trebuie administrat tratament pentru neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu.

Leucemie limfoidă acută

Dozele recomandate pentru adulți sunt:

– 3,3 mg/m2 în asociere cu alte medicamente citostatice, administrat o dată pe zi, timp de 4-6 săptămâni.
– 2,5 mg/kg la fiecare două săptămâni.
– 30 mg/m2 /săptămână, tratament de întreţinere.
– 20 mg/m2 în asociere cu alte medicamente citostatice, administrat o dată pe săptămână

Pentru copii:

Dozele cuprinse între 1000 şi 5000 mg/m2 SC i.v. au fost utilizate secvenţial (cu administrare ulterioară de leucovorin) pentru consolidarea remisiei şi tratament de întreţinere. Tratamentul oral cu doze de până la 20 mg/m2 şi săptămână este utilizat, împreună cu administrarea intravenoasă şi profilaxia intratecală a sistemului nervos central, ca tratament de întreţinere.

Coriocarcinom şi boli trofoblastice similare (de exemplu molă hidatiformă şi corioadenom destruens)

În acest caz, dozele recomandate sunt de 15-30 mg/m2 intramuscular timp de cinci zile. De obicei, asemenea cicluri de tratament pot fi repetate de 3 până la 5 ori, conform necesităţilor, cu perioade de una sau mai multe săptămâni interpuse între cicluri, până când se rezolvă orice simptome manifeste de toxicitate.

Limfom non-Hodgkinian

Stadiile I şi II ale limfomului Burkitt au fost tratate cu metotrexat (oral). Limfoamele aflate în stadiul III şi limfosarcoamele pot răspunde la tratamentul cu metotrexat în doze zilnice de 0,625-2,5 mg/kg greutate corporală ca parte a polichimioterapiei, şi de 90-900 mg/m2 în perfuzie intravenoasă, urmate de administrarea de folinat de calciu.

Neoplasm la nivelul capului şi gâtului

Monoterapie: 40-60 mg/m2 pot fi administrate o dată pe săptămână, prin injecţie intravenoasă în bolus. Tratamentul pentru neutralizarea excesului de metotrexat cu folinat de calciu 240-1080 mg/m2 în perfuzie intravenoasă a fost utilizat în tratarea tumorilor metastazate sau recurente. De asemenea, au fost utilizate perfuzii intra-arteriale cu metotrexat.

Neoplasm de sân

Administrarea ciclică prelungită a combinaţiei formate din ciclofosfamidă, metotrexat şi fluorouracil a avut rezultate bune atunci când a fost utilizată ca tratament adjuvant la mastectomia radicală în neoplasmul de sân primar cu pozitivare a nodulilor limfatici axilari. Doza de metotrexat este de 40 mg/m2 intravenos, în prima şi a opta zi a ciclului de tratament. De asemenea, metotrexatul administrat în doze intravenoase de 10 – 60 mg/m2 este frecvent inclus în regimurile cu administrare ciclică, în combinaţie cu alte medicamente citotoxice, pentru tratamentul neoplasmului de sân în stadiu avansat.

Osteosarcom

O combinaţie chimioterapeutică eficace necesită administrarea mai multor medicamente chimioterapice citotoxice. În plus faţă de metotrexat în doze mari împreună cu tratamentul de neutralizare a excesului de metotrexat cu folinat de calciu pot fi administrate doxorubicină, cisplatină şi o combinaţie de bleomicină, ciclofosfamidă şi dactinomicină. Doza iniţială pentru tratamentul cu metotrexat în doză mare este de 12 g/m2.

6. Alte informații Antifolan

Pe durata tratamentului pot apărea simptome ale sistemului nervos central cum sunt fatigabilitate şi ameţeli. Antifolan are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

A se păstra la temperaturi sub 25℃.

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină.

Perioada de valabilitate a unui flacon sigilat este de 2 ani. Dacă un flacon este deschis, trebuie utilizat imediat după deschidere.