ibuprofen infertilitate
Studii recente indică faptul că expunerea fetală la antiinflamatoare nonsteroidiene determină mutații ale glandelor endocrine cu efecte negative asupra funcției de reproducere. Totuși, nu există un studii care să arate cum influențează acestea organismul adult.

Ibuprofenul – posibilă cauză de infertilitate la bărbați

Incidența în creștere a disfuncțiilor de natură sexuală la bărbați a impus o cercetare amănunțită a factorilor determinanți. Aparent, dezechilibrele hormonale ar juca un rol esențial în această creștere alarmantă, anume hipogonadismul compensat.

Ce este hipogonadismul compensat ?

Sănătatea la bărbați, atât cea a reproducerii cât și cea generală, se bazează pe androgeni – hormoni sexuali, de natură steroidiană – și alți hormoni (FSH și LH), majoritatea fiind produși de celulele testiculare Leydig și Sertolli. Acești hormoni acționează asupra testiculului, cu un rol evident în reproducere. De asemenea, ei acționează și asupra altor organe somatice și inclusiv a sistemului nervos central, influențând numeroase funcții cognitive.

LH, sau hormonul luteinizant este un hormon produs de către hipofiză. Este principalul hormon ce stimulează producerea de testosteron la nivelul celulelor Leydig. Acest mecanism de feedback poartă denumirea de axă hipofizo-gonadală. Raportul dintre nivelul de LH și testosteron este un indicator foarte fidel al funcției endocrine a testicului.

Atunci cand producția de testosteron este scăzută, nivelul de LH crește pentru a stimula suplimentar celulele Leydig. Astfel este menținut un nivel normal sau ușor scăzut al testosteronului . Această afecțiune este adesea prezentă la bărbații peste 65 de ani, pe termen lung evoluând către hipogonadism (un nivel constant scăzut al testosteronului) și toate consecințele acestuia – tulburări metabolice, scăderea libidoului și chiar disfuncție erectilă.

Studii recente au indicat o incidență crescută a acestei afecțiuni în rândul bărbaților tineri (cu vârste mai mici de 40 de ani), în special în rândul sportivilor de performanță. Articolul analizează rolul ibuprofenului în aceste disfuncții.

Care este rolul ibuprofenului și altor antiinflamatoare nonsteroidiene în apariția acestei afecțiuni ?

Studii recente indică faptul că expunerea fetală la antiinflamatoare nonsteroidiene determină mutații ale glandelor endocrine cu efecte negative asupra funcției de reproducere. Totuși, nu există studii care să arate cum influențează acestea organismul adult.

Ibuprofenul este cel mai folosit medicament din această clasă datorită accesibilității crescute, reacțiilor adverse relativ rare și efectului analgezic bun. De asemenea, ibuprofenul este folosit zilnic în doze mari de către un număr semnificativ de sportivi de performanță.

Din acestă cauză ibuprofenul este un candidat ideal pentru efectuarea unui studiu al antiinflamatoarelor nonsteroidiene asupra axei hipofizo-gonadale.

Scopul studiului

Acest studiu își propune să evidențieze efectele ibuprofenului asupra axei hipofizo-gonadale și, mai ales, rolul său în apariția hipogonadismului compensat. În acest scop s-au folosit trei metode interconectate – un studiu clinic randomizat și controlat, un model ex vivo bazat pe celule testiculare adulte și un model in vitro standardizat bazat pe celule ale liniei steroidogene.

Materiale și metode

Pentru studiul in vivo s-a folosit un studiu clinic randomizat, dublu-orb format din două grupuri. Lotul a fost compus din 31 de bărbați caucazieni cu vârste curpinse între 18 și 35 de ani.

Lotul a fost împărțit în două grupuri – grupul de studiu, format din 14 pacienți și grupul de control format din ceilalți 17 voluntari. Membrii primului grup au primit zilnic câte două comprimate de ibuprofen în doză de 600mg, timp de 6 săptămâni. Membrii grupului de control au primit un placebo, identic ca aspect și masă cu comprimatele primite de membrii celuilalt grup.

Pe durata studiului s-au dozat nivelele de ibuprofen, LH, FSH, SHBG (sex-hormone binding globulin), inhibină B, AMH (Hormonul Anti-Müllerian), 17β-estradiol și testosteron.

Pentru studiul pe modelul ex vivo s-au folosit culturi de celule Leydig obținute din piesa de rezecție a unui pacient cu cancer prostatic căruia i s-a efectuat o orhiectomie bilaterală. Culturile au fost separate – una dintre ele fiind expusă la ibuprofen.

Pentru studiul pe modelul in vitro s-au folosit culturi de celule testiculare Leydig standardizate, protocolul expunerii la ibuprofen fiind același.

Pentru ambele modele s-au măsurat nivelele de testosteron, inhibină B și prostaglandine.

Rezultate

După efectuarea acestui studiu se poate afirma că ibupofenul afectează balanța hormonală la bărbați, inhibând steroidogeneza la nivel testicular, atât in vivo cât și ex vivo și in vitro. De asemenea, ibuprofenul afectează și producția de prostaglandine, expresia unor gene și are efecte detrimentale și asupra celulelor Sertolli.

Ibuprofenul determină hipogonadism compensat

Nivelul testosteronului, metabolitului său 17β-estradiol și al SHBG (o proteină produsă de ficat ce leagă peste 90% din testosteronul circulant) a fost același pentru cele două grupuri pe toată durata studiului.

Diferența a apărut în ce privește concentrația LH – grupul care a primit ibuprofen a avut un nivel al LH crescut cu o medie de 23% după 14 zile de la începerea studiului și a crescut la 33% după 44 de zile. Mai mult, raportul testosteron liber/LH a fost cu 18% mai mic la grupul care a primit ibuprofen după 14 zile și cu 23% după 44 de zile.

De asemenea, s-a confirmat corelația pozitivă și semnificativă statistic dintre concentrația serică de LH și cea a ibuprofenului. Astfel, putem afirma că ibuprofenul induce o stare de hipogonadism compensat, după doar 14 zile de administrare continuă.

Ibuprofenul afectează și celulele Sertolli

În plus, s-a demonstrat și afectarea celulelor Sertolli – nivelul hormonilor produși de acestea (inhibină B și Hormonul Anti-Müllerian) a fost semnificativ mai mic  în grupul care a primit ibuprofen. Inhibina B a fost cu 8 și 12 procente mai scăzută, după 14 respectiv 44 de zile, iar AMH a scăzut cu 7 și 9 procente.

Ibuprofenul inhibă steroidogeneza pe modele ex vivo și in vitro

Cele două modele experimentale au fost expuse timp de 24 și 48 de ore la doza de ibuprofen corespunzătoare concentrației plasmatice obținute la pacienții din grupul de studiu. După măsurarea nivelului de hormoni steroizi, s-a observat o scădere semnificativă a producției acestora la toate nivelele. Scăderea a fost direct proporțională cu doza administrată. A fost afectată nu numai producția de testosteron, ci și a precursorilor acestuia, cum ar fi pregnenolonul.

Ibuprofenul exercită aceste efecte prin inhibarea genică

Prin analizarea modelelor ex vivo și in vitro s-a putut stabili că efectele ibuprofenului nu se limitează la inhibarea ciclooxigenazei. Prin determinări multiple s-a identificat o transcripție mult redusă a genelor ce codifică atât AMH și inhibina B, cât și a altor gene implicate în steroidogeneză și transportul colesterolului. De asemenea, același efect l-a avut și asupra transcripției unor gene ce codifică hormoni peptidici și prostaglandine.

Discuție

Axa hipofiozo-gonadală este implicată în creștere, dispoziție, imunitate, libido și reproducere. Orice tulburare a echilibrului acesteia poate determina disfuncții endocrine severe. Acestea se pot rezuma la un singur organ, exemplu fiind infertilitatea, sau pot avea răsunet sistemic. Depresia, diabetul zaharat, boala coronariană și bolile automine sunt doar câteva exmeple ale efectelor unui asemenea dezechilibru.

Testosteronul este privit adesea ca cel mai important marker al sănătății reproducerii la bărbat, însă o importanță la fel de mare o au și Inhibina B și Hormonul Anti-Müllerian. În ciuda faptului că efectele lor extra-testiculare sunt mai puțin cunoscute, ele sunt invariabil modificate în sens negativ la bărbații cu azoospermie. Astfel, afectarea acestora prin consumul de ibuprofen, deși aparent în procese nesemnificative, poate avea repercusiuni mult mai grave pe termen lung.

Acest studiu demonstrează efectul direct pe care îl are ibuprofenul în apariția hipogonadismului compensat. Deși nivelul testosteronului a rămas neafectat în cele două grupuri, scăderea raportului testosteron/LH este un indicator clar al „efortului” suplimentar depus de hipofiză pentru a menține homeostazia. Această solicitare, spune unul dintre autorii studiului, va depăși în timp capacitatea hipofizei de a compensa, devenind astfel hipogonadism primar, cu toate efectele sale.

Astfel, ibuprofenul și, aparent și alte antiinflamatoare nonsteroidiene, ar putea explica incidența în creștere a disfuncțiilor de natură sexuală la bărbați. Efectele necesită studii pe loturi mai mari, dar acesta reprezintă un punct de plecare solid.

Concluzii

Acest studiu este un semn de alarmă important în ce privește consumul nejustificat de medicamente, mai ales anitiinflamatoare nesteroidiene.

Efectele demonstrate mai sus nu se limitează, după cum sugerează o serie de studii mai restrânse, doar la ibuprofen.

De asemenea, ele au o severitate impresionantă și apar după numai 14 zile de consum.

Mai mult, dozele la care aceste efecte apar sunt mult sub doza maximă admisă în 24 de ore – pacienții au primit 1200mg ibuprofen pe zi, dar conform prospectului se pot administra chiar si 3000mg în decursul unei singure zile.

Ar trebui, deci, pe viitor să punem mai bine în balanță necesitatea consumului și administrării de ibuprofen pe termen lung.

Suntem pe social media

Like us!