Tratamentul neoplaziilor : atacul bacterian dezactivează acțiunea unui medicament

Introducere 

Celulele tumorale pot induce adaptări intrinseci, ceea ce duce la o susceptibilitate a acestora la chimioterapie. Se presupune că acțiunea bacteriană extrinsecă poate, de asemenea, permite celulelor tumorale să răspundă mai puțin prompt efectelor tratamentului cu medicamente. De la naștere, tegumentul și cavitățile organismului uman sunt populate de milioane de microbi ce clădesc un ecosistem complex ce stă la baza multor procese fiziologice esențiale.

O caracteristică importantă a coloniilor noastre rezidente de microbi constă în capacitatea lor metabolică extraordinară. Populația bacteriană proprie conține milioane de gene ce codifică enzime care pot produce substanțe derivate din nutrienți sau administrate ca medicamente. Asemenea metabolism generează alte componente ce pot influența hemostaza gazdă.
Totuși, metabolismul microbian nu este mereu benefic pentru corpul gazdă.

Constatării la culturile in vitro 

Recent, s-a observat că în culturile in vitro a două tipuri de celule, cele tumorale umane și celulele non- canceroase s-au dezvoltat fibroblaste rezultate dintr-o tumoare celulară neașteptată ce a supraviețuit după tratamentul cu gemcitabină. Utilizând analiza secvenței de ADN, s-a descoperit că fibroblastul respectiv de probă a fost contaminat cu o bacterie, numită Mycoplasma hyorhinis. Alte exemple de bacterii ce au legături către tratamentul cancerului au fost raportate până în momentul actual.

De exemplu, pacienții cu neoplasm colorectal, mereu, prezintă numeroase tumori asociate bacteriei Fusobacterium nucleatum, iar această asociere este corelată cu un prognostic slab. Această bacterie poate declanșa calea de activare în cancerul celular colorectal ceea ce rezultă în tumorile ce dezvoltă rezistență la drogurile ca fluorouracil și oxaliplatin.Enzima citidin-deaminaza din M. hyorhinis poate fi responsabilă pentru conversia gemcitabinei într-o formă inactivă printr-un proces metabolic ce poartă numele de deaminare.

S-au cercetat genele citidin-deaminaza din materialul genomic bacterian. Genele există atât de lungimi mari cât și de dimensiuni mici, iar cercetătorii au observat că predomină speciile de gene cu catenă lungă în aproximativ 11% din materialul genetic. Din aceste specii, mai mult de 98% fac parte din clasa Gamma-proteo-bacteriilor, de unde provine chiar organismul Escherichia coli.
S-a folosit un tip de E. Coli ce poate detecta și invada tumorile pentru a studia efectul citidin-deaminazei în tratamentul cu gemcitabină.

Prin tehnica numită spectrometria de masă prin cromatografie de înală performanță în tandem cu lichid s-a monitorizat forma gemcitabinei prezentă în culturile medii a celulelor bacteriene crescute in vitro. Când cercetătorii au șters versiunea de catenă lungă a citidin-deaminazei din E. Coli, s-a constatat o stopare a capacității microbiene de a metaboliza gemcitabina în forma sa inactivă. Totuși, dacă o copie a unei gene este reintrodusă în bacterie, această restaurare are abilitatea de a metaboliza medicamentul.

Constatării in vivo 

Cercetătorii au investigat acest fenomen in vivo prin analizarea efectului bacteriei pe tratamentul cu gemcitabină la șoarece cu neoplasm de colon, cu celule provenite de la alți șoricei prin transplant subcutanat. Dacă șoarecii ar fi fost inoculați cu E. Coli, dezvoltarea tumorii era neafectată de acțiunea drogului. Oricum, tumoarea răspundea la tratamentul cu gemcitabină dacă animalele ar fi fost tratate cu antibiotice sau dacă tipul specific de E. Coli ar fi folosit forma lungă a genei de citidin-deaminazei.

Pentru a determina dacă acest fenomen are o relevanță clinică, s-a studiat un neoplasm uman, mai exact, adenocarcinom ductal pancreatic ( PDAC ), ce este tratat des cu gemcitabină. În 86 din cele 113 probe de țesut izolate de la tumorile PDAC, tehnicile de microscopie electronică, detecția moleculară și analiza secvențială nu au acoperit semnele prezenței bacteriene.

Analiza secvențelor de ADN au dezvăluit faptul că bacteria din probele PDAC erau, în principal, Gamma-protein-bacterii din familia Enterobacteriaceae, ce adăpostesc forma lungă a genei citidin-deaminaza. Cercetătorii au izolat și cultivat bacteria pe 15 probe PDAC. Pentru 14 din aceste 15 probe, dacă bacteria era cultivată in vitro cu celule umane neoplazice,  celulele tumorale nu erau afectate de tratamentul cu gemcitabină.
Interacțiunile dintre bacterie și celulele imune sunt esențiale pentru eficacitatea agenților chemoterapeutici incluzând ciclofosfamide, oxaliplatin și cisplatin și pentru abordările imunoterapiei ce pot stimula activitatea de target al cancerului pentru sistemul imunitar.

Concluzii  

Schimbări ca răspuns la tratamentul cancerului pot fi influențate de diverși factori, ce includ pătura genetică a celulele tumorale și modificările induse bacterian de către semnalele celulelor tumorale.
Totuși, cele prezentate mai sus, au adus la lumină o potențială nouă strategie de luptă împotriva cancerului.

Sursa: http://www.nature.com/nature/journal/v550/n7676/full/550337a.html

Suntem pe social media

Like us!