Tratamentul cu corticosteroizi: indicații și efecte adverse

      De la descoperirea lor în anii 1940, corticosteroizii au devenit unul dintre cele mai utilizate și eficiente tratamente pentru diferite boli inflamatorii și autoimmune (sistemice). Acestea sunt utilizate ca terapie de substituție în insuficiența suprarenală (la doze fiziologice), precum și în doze suprafiziologice pentru tratamentul diferitelor tulburări dermatologice, oftalmologice, reumatologice, pulmonare, hematologice și gastro – intestinale, etc. Mai mult de 80 % dintre pacienți pot răspunde acut la tratamentul cu aceste medicamente, deși 20 % sau mai mult pot fi refractari și alții devin dependenți de utilizarea de corticosteroizi pentru a suprima activitatea bolii.

      Efectele secundare în situația acută sunt relativ minore, deși au fost întâlnite reacții adverse semnificative (de exemplu, psihoze); utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor este mai problematică. Aceasta creează un mediu pentru potențialul unor probleme grave și ireversibile. Efectele secundare ale corticosteroizilor simulează hipercorticismul exogen, care este similar cu sindromul clinic al bolii lui Cushing. Utilizarea pe termen scurt a corticosteroizilor este asociată cu efecte secundare mai ușoare, inclusiv reacții cutanate, anomalii ale electroliților, hipertensiune arterială, hiperglicemie, pancreatită, hematologică, imunologică și efecte neuro – psihiatrice, cu toate că ocazional pot să apară efecte secundare semnificative din punct de vedere clinic. Utilizarea pe termen lung a corticosteroizilor poate fi asociată cu o continuare mai gravă, incluzând osteoporoza, necroza aseptică a articulațiilor, insuficiența suprarenală, efectele gastro – intestinale, hepatice și oftalmologice, hiperlipidemia, supresia creșterii și posibilele malformații congenitale.

Glanda suprarenală: localizare și rolul său în organism

      Hormonii glucocorticoizi sunt secretați de glandele suprarenale, care sunt situate la polul superior al rinichilor. Acestea sunt alcătuite din două porţiuni distincte din punct de vedere embriologic, histologic şi fiziologic: corticosuprarenală, situată la periferie şi medulosuprarenală, situată la interior, ambele fiind inervate de sistemul nervos autonom. Acestea sunt irigate de ramurile arterei frenice inferioare, artera superioară superioară (ramificația aortei abdominale), artera polară superioară (ramificația arterei renale) și arcul extrarenal al rinichiului.

      Corticosuprarenala este sediul de secreţie a trei categorii de hormoni, fiecare categorie având un exponent principal. Aceste trei categorii de hormoni se secretă în cele trei zone histologice ale corticosuprarenalei, pornind de la un numitor comun şi anume colesterolul. Plecând de la colesterol, prin intermediul unor enzime diferite, se ajunge, în final, la cele trei categorii mari de hormoni corticosuprarenalieni: mineralocorticoizi, glucocorticoizi și sexosteroizi.

• hormonii mineralocorticoizii cu exponentul principal Aldosteronul, care acţionează la nivel renal favorizând reabsorbţia de sodiu şi eliminarea de potasiu şi a ionilor de hidrogen. Secreţia de mineralocorticoizi (aldosteron) este stimulată prin intermediul sistemului renină – angiotensină – aldosteron care se declaşează în următoarele situaţii: factori ce duc la scăderea volumului circulant (hemoragie, deshidratare, pierdere de sodiu) şi factori ce duc la stenoza venei renale sau împietează returul venos (ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă, compresiuni pe vena cavă.
• hormonii glucocorticoizii cu exponentul principal Cortizolul, care intervine în majoritatea funcţiilor metabolice ale organismului, permiţându-i acestuia să reziste la agresiuni; are acţiune hiperglicemiantă, favorizează catabolismul proteic, facilitează eliminarea apei, slab efect renal de reabsorbţie a sodiului şi un puternic efect antiinflamator. Secreţia de glucocorticoizi (cortizol) este stimulată de către hormonul ACTH (adrenocorticotrop) secretat de partea anterioară a glandei hipofize, care, la rândul său, este stimulat de CRH-ul (factor de eliberare a corticotropinei) hipotalamic.
• hormonii androgeni adrenali cu exponentul principali Dehidroepiandrosteronul, care are o activitate slabă androgenică, intervine la ambele sexe la pubertate determinând apariţia pilozităţii (comună pentru cele două sexe): axilare, pubiene, antebraţ, gambe. Secreţia de androgeni adrenali este stimulată tot prin intermediul ACTH-ului hipofizar, dar, spre deosebire de cortizol, androgenii adrenali nu au un efect frenator asupra secreţiei de ACTH (hormonul adrenocorticotrop).

      Medulosuprarenala este sediul de secreţie al catecolaminelor (adrenalina şi noradrenalina). Ea reprezintă 20 % din glanda suprarenală şi poate fi considerată o expansiune a sistemului nervos simpatic. Acţiunea catecolaminelor se efectuează prin intermediul a două tipuri de receptori α şi ß. Adrenalina acţionează pe ambele tipuri, în timp ce noradrenalina numai pe receptorii α. Acţiunile catecolaminelor sunt: stimulează contractibilitatea, excitabilitatea şi viteza de conducere cardiacă; acţiune vasoconstrictoare prin receptori α şi vasodilatatoare prin receptori ß; efect hiperglicemiant prin stimularea glucogenolizei hepatice. Catecolaminele contribuie la adaptarea organismului în situaţii limită, stress-ul fiind cel care declanşează descărcarea de catecolamine din medulosuprarenală.

Hormonii glucocorticoizi
Glucocorticoizi naturali	Cortizon; Hidrocortizon.
Glucocorticoizi de sinteză	Cu durată scurtă sau medie de acțiune: hemisuccinat de Hidrocortizon; Prednison; Metilprednison; Prednisolon; Metilprednisolon.
	Cu durată medie de acțiune: Triamcinolon; Parametazon; Fluprednison.
	Cu durată lungă de acțiune: Dexametazon; Betametazon.

Cum acționează cortizolul?

      Cortizolul intervine în majoritatea funcţiilor metabolice ale organismului, permiţându-i acestuia să reziste la agresiuni:

• la nivelul metabolismului proteinelor: determină activarea catabolismului proteic care va duce la creșteri ale eliminărilor de azot;
• la nivelul metabolismului glucidelor: produce hiperglicemie prin gluconeogeneză din aminoacizi;
• la nivelul metabolismului lipidelor: produce activarea lipolizei și creșterea lipemiei;
• modifică numărul de elemente figurate în sânge (↑ leucocite, ↑ hematii, ↑ trombocite, ↓ eozinofilele, ↓ limfocitele);
• la nivelul aparatului digestiv: determină creșterea secreției de acid clorhidric și pepsinogen și scade absorbția lipidelor;
• la nivelul rinichilor: crește filtrarea glomerulară, scade permeabilitatea tubilor distali pentru apă și stimulează eliminările excesului de apă, slab efect renal de reabsorbţie a sodiului;
• la nivelul sistemului nervos central: poate determina tulburări psihice, afectarea capacității de concentrare, iritabilitate, modificări pe electroencefalogramă și modificări ale simțurilor (crește acuitatea gustativă și olfactivă);
• asigură buna funcționare a: tuturor tipurilor de mușchi, activitatea cardiovasculară – susținerea volemiei, ↑ reactivitatea neuropsihică;
• efect antiinflamator puternic (inflamația = răspunsul țesutului lezat prin orice mecanism); previne dezvoltarea inflamației prin: stabilizarea membranei lizozomale, ↓ permeabilității capilare, ↓ migrării leucocitelor, supresia sistemului imun;
• efect anti – alergic: reduce procesul alergic ⇒ previne moartea prin șoc anafilactic.

Cum se administrează cortizolul?

• administrare locală: unguente, supozitoare, instilații oculare, inhalații nazale sau bronșice;

• administrare sistemică: per os sau intravenos.

      Administrarea orală se face de preferință în priză unică cotidiană. La dozele mari de cortizol, se administrează în mai multe prize zilnice pentru a minimaliza efectele adverse gastro – intestinale. Pentru a respecta ciclul fiziologic circadian al cortizolului, aceștia vor trebui administrați dimineața între orele 6⁰⁰ – 8⁰⁰. Administrarea alternativă (adică, odata la două zile) previne riscul supresiei axului hipotalamo – hipofizo – adrenal și al majorității efectelor sale adverse. Pentru acest tip de administrare, hormonii steroizi cu durată medie de acțiune de tipul Prednisonului sunt cei mai potriviți.

      Pentru prevenirea recidelor în cazul bolilor sistemice (autoimune) se recomandă reducerea progresivă a dozelor de cortizol, odată ce s-a obținut remisiunea. Reducerea dozei de imunosupresie până la sistarea completă a acesteia depinde de severitatea bolii, de doza de atac și de întreținere. În majoritatea cazurilor, dozele se scad cu 2,5 – 5 mg Prednison pe săptămână. Dacă apar semne de insuficiență corticosuprerenaliană sau pusee de activitate a bolii în cursul scăderii dozelor se va reveni la doza precedentă, iar procesul de reducere va fi mult mai lent mai apoi. La oprirea bruscă a administrării glucocorticoizilor se poate produce insuficienţă renală acută deoarece o terapie îndelungată cu glucocorticoizi suprimă activitatea axului hipotalamo – hipofizo – corticosuprarenalian.

      Bolusul intravenos cu Metilprednisolon 0,5 – 1 g/bolus are două obiective: controlul rapid al inflamației și reducerea dozei totale cumulate. Principalele indicații sunt: manifestări extrarenale ale unor boli sistemice (de exemplu, lupus eritematos sistemic cu trombocitopenie), pusee evolutive de poliartrită reumatoidă, vasculite necrozante de tipul poliangeita cu granulomatoză, sindromul Churg – Strauss, transplantul de organe (reacția de grefă contra gazdă după grefa de măduvă osoasă sau rejectul acut de grefă renală). În urma bolusului intravenos pot apărea și o serie de complicații de tipul complicațiilor infecțioase, complicații cardiovasculare (hipertensiune arterială tranzitorie, tulburări de ritm cardiac), tulburări neuro – psihice, tulburări gastro – intestinale, etc.

Indicații ale tratamentului cu corticosteroizi

• boala Addison, insuficiența hipofizară, sindrom adreno – genital, boala Basedow;
• colagenoze: lupus eritematos sistemic, sclerodermie, polimiozită, dermatomiozită, poliartrita reumatoidă, artrita psoriazică;
• vasculite: poliangeita cu granulomatoză, sindromul Churg – Strauss, poliangeita microscopica, arterita temporală cu celule gigante, arterita Takayasu, poliarterita nodoasă, boala Kawasaki, purpura Henoch – Schonlein, crioglobulinemii;
• boli alergice: reacții alergice la medicamente, dermatite de contact, angioedem, rinite alergice, urticarie, șoc anafilactic;
• boli oculare: uveite acute, conjunctivite alergice, coroidite, nevrite optice, keratite, ulcere corneene alergice;
• boli gastro – intestinale: boli inflamatorii intestinale (boala Chron, rectocolita ulcero – hemoragică), necroze hepatice subacute, hepatită autoimună;
• boli renale: sindrom nefrotic, glomerulonefrite, nefrite interstițiale alergice, nefropatia lupică;
• boli hematologice: purpura trombocitopenică idiopatică, anemie hemolitică autoimună, leucemii, mielom multiplu, limfoame Hodgkin și non – Hodgkin;
• boli pulmonare: pneumonii de aspirație, astm bronșic, sindrom de detresă respiratorie a nou – născutului, BPOC (bronhopneumonia obstructivă cronică);
• boli neurologice: scleroza multiplă, distrofie musculară;
• septicemie cu bacterii Gram-negative;
• inflamații osteo – articulare: artrite, sinovite, bursite;
• criza acută de gută;
• leziuni posttraumatice, edem cerebral;
• boli dermatologice: dermatite atopice, dermatoze, dermatite seboreice, dermatite exfoliative, pemfigus vulgar, psoriasis, eczeme, lichen cronic etc.;
• șoc cardiogenic, șoc septic;
• transplantul de organe (pentru prevenirea rejetului).

Contraindicații ale tratamentului cu corticosteroizi

• ulcer peptic;
• diabet zaharat;
• dislipidemie;
• osteoporoză;
• hipertensiune arterială cu sau fără insuficiență cardiacă;
• infecții (leziuni corneene herpetice);
• glaucom;
• psihoză;
• copii la care nu s-au osificat încă cartilajele de creștere.

Efecte adverse ale tratamentului cu corticosteroizi

• sindrom cushingoid: se manifestă prin facies “în lună plină”, hirsutism, acnee, vergeturi, depunerea țesutului adipos pe trunchi și nu pe membre;
• osteororoză, pierderea masei musculare;
• amenoree;
• retenție de sodiu, hipertensiune arterială, agravarea insuficienței cardiace;
• dislipidemii;
• arterită necrozantă la reumatici, agravarea leziunilor cartilajului articular;
• diabet zaharat (diabet steroidian);
• ulcer gastro – duodenal;
• imunosupresie;
• manifestări neuropsihiatrice;
• atrofia glandei corticosuprarenale;
• oprirea creșterii la copil.

Evaluarea și monitorizarea tratamentului cu corticosteroizi

      Înainte de inițierea terapiei cu corticosteroizi sistemică pe termen lung, trebuie efectuată o analiză detaliată a istoricului și a examenului fizic pentru a evalua factorii de risc sau condițiile preexistente potențial exacerbate de terapia cu corticosterpozi, cum ar fi diabetul zaharat, dislipidemia, bolile cardio – vasculare, tulburările gastrointestinale, tulburările afective sau osteoporoza. Pacienții fără antecedente de varicelă trebuie sfătuiți să evite contactul cu persoanele care au varicelă sau zona zoster și să solicite consultanță medicală urgentă dacă sunt expuși. Administrarea concomitentă a altor medicamente ar trebui, de asemenea, evaluată înainte de inițierea terapiei, deoarece s-au observat interacțiuni semnificative între glucocorticoizi și câteva clase de medicamente; acestea sunt:

• anticonvulsivante (Carbamazepină, Fenobarbital, Fenitoin);
• anticoagulante (Warfarină);
• antifungice (Ketoconazol);
• antidiabetice orale;
• antivirale (Indinavir, Ritonavir, Saquinavir);
• diuretice (Furosemid, Hidroclorotiazida);
• vaccinuri vii atenuate.

      Ca o concluzie, corticosteroizii sistemici sunt folosiți pe scară largă pentru a trata o varietate de afecțiuni autoimune și inflamatorii. În ciuda beneficiilor acestor agenți, utilizarea lor prelungită (în special la doze mari) este asociată cu efecte adverse potențial grave care afectează sistemul musculo – scheletic, endocrin, cardio – vascular și nervos central, precum și tractul gastro – intestinal. Multe dintre aceste efecte secundare pot fi reduse la minimum prin monitorizarea atentă a pacienților și punerea în aplicare a măsurilor preventive, inclusiv utilizarea agenților potențiali mai mici și cea mai mică doză eficientă necesară pentru gestionarea stării de bază. Pacienții trebuie informați cu privire la efectele adverse asociate cu utilizarea sistemică a corticosteroizilor și ar trebui să fie informați cu privire la strategiile de modificare a stilului de viață care pot contribui la reducerea riscului acestor evenimente.