Acetaminofenul, cunoscut şi ca Paracetamol se găseşte în sute de preparate pentru răceală, tuse şi antalgice, fie singur (de exemplu, Paracetamol, Tylenol, Panadol – comprimate de 500 mg, etc.), fie în combinaţie cu alte medicamente precum anticolinergicele, antihistaminicele (de exemplu, Paracetamol Sinus, Tylenol Cold, Coldrex etc.), barbituricele, cafeina, miorelaxantele şi narcoticele. Răspândirea sa largă şi popularitatea pe care şi-a câştigat-o după anul 1960 ca medicație analgezică și/sau antipiretică, toxicitatea mai redusă comparativ cu Acidul acetilsalicilic (Aspirina), dar şi disponibilitatea sa în preparate ce se eliberează fără prescripţie medicală explică incidenţa crescută a intoxicaţiilor apărute în mod accidental sau voluntar (suicidar). Copiii mici sunt cel mai frecvent afectați. Intoxicaţia cu Paracetamol poate avea ca rezultat insuficiență hepatică severă potenţial fatală, iar în Statele Unite ale Americii și Regatul Unit, Paracetamolul este cea mai frecventă cauză a insuficienței hepatice acute.
Toxicitatea hepatică a Paracetamolului
Acetaminofenul este cel mai utilizat antipiretic şi analgezic, fiind metabolizat în ficat, în mare parte prin conjugare cu glutationul. După ingestia unei doze mari de Acetaminofen, este necesară o doză mai mare de glutation pentru degradare. Substratul necesar de glutation pentru calea metabolică obişnuită fiind depăşit, Acetaminofenul va fi metabolizat pe căi alternative, astfel fiind provocată necroza celulelor hepatice.
În caz de supradoză sau când doza maximă zilnică este mare, o perioadă lungă de timp, căile patogenice normale de conjugare ale metabolismului, devin saturate. Acetaminofenul se metabolizează la un compus mai toxic, care are un timp de înjumătăţire extrem de scurt şi este rapid conjugat cu glutationul, urmând mai apoi să fie eliminat renal. Glutationul poate deveni destul de repede insuficient în intoxicaţiile masive şi astfel, metabolitul toxic difuzează în citoplasma hepatocitelor, ajungând să reacţioneze ireversibil cu glicoproteinele membranare. Acesta este mecanismul de inducere a toxicităţii caracteristic acetaminofenului, care epuizează rezervele hepatocelulare de glutation. Se ajunge la citoliză hepatică, cu necroză centrolobulară hepatică generalizată, moartea hepatocitelor şi implicit, cu apariția insuficienţei hepatice fulminante.
Diagnostic clinic a intoxicației cu Paracetamol
Acetaminofenul se absoarbe rapid şi aproape complet din tractul gastrointestinal, după administrare pe cale orală. Concentraţia plasmatică maximă apare la 30 – 60 de minute de la administrare. În caz de supradozare, absorbţia este completă, după un interval de 4 ore. Manifestările clinice ale intoxicaţiei cu acetaminofen evoluează în mai multe stadii.
Doza minimă toxică de acetaminofen este de 150 mg/kg la copil sau aproximativ 7,5 g la adulţi. Există două situaţii clinice diferite: una este ingestia în cantităţi mari de Acetamiofen în scop suicidar, iar cealaltă este situaţia alcoolicilor cronici care ingeră cantităţi mici (doze terapeutice) în scop analgezic. Evoluţia clinică a intoxicaţiei acute cu Acetaminofen poate fi stadializată în 4 faze:
- comă instalată brusc prin hipoglicemie, la 24 – 72 ore de la ingestie;
- encefalopatie hepatică gradul III, la > 72 ore de la ingestie;
- encefalopatie hepatică gradul IV, la 96 – 120 ore de la ingestie;
- leziuni de trunchi cerebral, la > 96 ore de la ingestie.
Tabloul clinic al intoxicaţiei acute cu Paracetamol
Intoxicația acută apare la ingestia unei doze de Paracetamol > 200 mg/kg corp, deci la o persoană cu greutatea de aproximativ 70 kg, doza toxică este de aproximativ 14 g, care reprezintă 28 de comprimate de 500 mg de Paracetamol. În cadrul intoxicației acute apar mai multe stadii:
1) stadiul inițial (0 – 24 ore după ingestie):
- pacient asimptomatic;
- anorexie;
- greaţă;
- vărsături;
- dureri abdominale;
- letargie;
- transpiraţii.
2) stadiul intermediar (24 – 48 ore după ingestie):
- falsă senzație de bunăstare;
- dureri în hipocondrul drept (acolo este localizat ficatul);
- dureri abdominale generalizate;
- tahicardie;
- hipotensiune arterială posibilă prin hipovolemie (pierderi digestive, renale);
- icter discret.
3) stadiul hepatic (3 – 4 zile după ingestie):
- encefalopatie hepatică (manifestată prin confuzie, letargie sau chiar comă);
- vărsături;
- icter;
- sângerari;
- creşterea valorilor trasaminazelor (TGO, TGP), bilirubinei, timpului de protrombină;
- hipoglicemie;
- modificări sugestive pentru atingerea miocardică pe electrocardiogramă;
- dureri lombare, rinichi sensibili la palpare;
- posibil sindrom hepato-renal;
- pancreatită.
4) stadiul final (5 – 14 zile după ingestie):
- deces posibil în 4 – 18 zile prin insuficienţă hepatică fulminantă;
- sau evoluţie favorabilă cu normalizarea testelor funcţionale hepatice;
- refacerea arhitecturii hepatice (în aproximativ 3 luni).
Investigații paraclinice în intoxicația cu Paracetamol
Diagnosticul precoce este vital în tratamentul intoxicaţiei acute cu Acetaminofen, existând metode de determinare rapidă a concentraţiilor drogului în plasmă. Nomograma Rumack-Matthew este utilă ca mijloc predictiv al toxicităţii, pe baza concentraţiilor serice de Acetaminofen la peste 4 ore după ingestia unei doze acute. Nu este utilă în cazul ingerării unor prize repetate, a preparatelor cu eliberare prelungită, la pacienţii cu ingestie cronică de Acetaminofen, sau la cei cu ingestia unor asocieri de toxice (de exemplu, anticolinergice, opioide, etc.).
Oricum, terapia nu va fi întârziată până la rezultatul laboratorului, dacă anamneza este sugestivă de intoxicaţie.
Testele de laborator prezintă urmatoarele modificări:
- transaminaze – crescute (> 1000 UI/l în formele severe);
- proteinurie şi hematurie la cei cu necroză tubulară acută;
- bilirubină – crescută;
- glicemie – scăzută;
- amilaze – crescute;
- creatinină – crescută;
- timp de protrombină – alungit;
- fosfatemie – scăzută;
- factorii de coagulare II, V, VII – scăzuţi;
- numarul de trombocite – scăzute;
- pH < 7,30;
- acidul lactic – crescut;
Explorările imagistice:
- computer-tomografia (CT) cerebral – evidenţiază edemul cerebral la pacienţii care se prezintă tardiv în evoluţia intoxicaţiei, cu encefalopatie;
- ecografia abdominala – evidenţiază hepatomegalia moderată în stadiul tardiv (hepatic) al intoxicaţiei.
Autopsia evidenţiază la cazurile cu evoluţie galopantă:
- afectare hepatică caracteristică acetaminofenului, cu necroză celulară centrolobulară confluentă,
- gastrita şi ulcerul peptic;
- gastroenteritele (în stadiul iniţial sau intermediar al intoxicaţiei);
- hepatita;
- pancreatita;
- intoxicaţii cu alte toxice hepatice (amatoxine din ciuperci necomestibile, solvenţi etc.);
- sindromul hepatorenal sau insuficienţa hepatică, de alte cauze (în stadiul intermediar şi hepatic al intoxicaţiei acute).
Diagnosticul diferențial pentru intoxicația cu Paracetamol
O problemă importantă este diferenţierea între afectarea hepatică toxică produsă de Acetaminofen şi hepatita de cauză alcoolică.
|
Toxicitatea |
Supradoză de Acetaminofen |
Hepatita alcoolică |
|
|
TGO |
mult crescută | inițial normală, apoi marcat crescută | < 300 UI/L |
|
TGP |
crescută, dar mai puțin ca TGO | inițial normală, apoi marcat crescută |
normala sau ușor crescută |
|
Raportul TGO/TGP |
> 2 | < 2 |
> 2 |
|
Timpul de protrombină |
ușor crescut | inițial normal, apoi mult crescut |
normal sau crescut |
| Nivelul Acetaminofenului din sânge | normal sau ușor crescut | crescut |
normal |
Complicaţiile intoxicației cu Paracetamol
- hemoragii digestive;
- pancreatită;
- afectare miocardică şi aritmii consecutive;
- insuficienţă renală.
Tratamentul intoxicației cu Paracetamol
Conduita în faţa unei intoxicaţii cu Acetaminofen este diferită în funcţie de momentul prezentării la medic, după ingestia unei doze toxice. În principal, tratamentul cuprinde:
1) măsuri imediate:
- evaluarea funcţiilor vitale;
- determinarea circumstanţelor de producere a intoxicaţiei (accidentală sau suicidară);
- recoltarea de produse biologice pentru determinări toxicologice.
2) metode de epurare a toxicului până la absorbţie în primele 1 – 2 ore:
- administrarea de cărbune activat;
- decontaminarea digestivă (emeză cu sirop de Ipecca sau lavaj gastric) – doar în cazul ingestiei concomitente de alte toxice;
- purgative osmotice (sulfat de sodiu sau Manitol 20%).
3) metode de epurare a toxicului după absorbţie (toate scad timpul de înjumătățire al Acetaminofenului, fiind utile în formele grave):
- hemodializă (este o tehnică de epurare extrarenală a sângelui, care este pus în contact cu un lichid de dializă prin intermediul unei membrane sintetice semipermeabile);
- hemoperfuzie (este o metodă de epurare extracorporală folosită mai ales în intoxicațiile cu substanțe exogene și constă în trecerea sângelui prin hemoperfuzor, care este un aparat care conține substante cu mare capacitate de adsorbție; în comparație cu hemodializa și hemoperfuzia prezintă avantajul că poate îndeparta din sânge și o parte din substanțele toxice liposolubile sau legate de proteinele plasmatice, care nu sunt dializabile);
- plasmafereză (este o metodă prin care se separă plasma de elementele figurate, acestea din urmă fiind reintroduse în organism; spre deosebire de hemodializă și hemoperfuzie, plasmafereza se utilizează pentru toxicele ce nu sunt dializabile sau hemoperfuzabile, toxice ce sunt legate într-o proporție mare de albuminele plasmatice).
4) tratamentul antidot: N-acetilcisteină;
5) tratamentul de susţinere:
- reechilibrare hidroelectrolitică, acido-bazică, metabolică;
- antiemetice: Metoclopramid, Ondansetron;
- administrare de Vitamină K1, plasmă proaspătă, pentru tulburările de coagulare;
- terapia edemului cerebral în contextul encefalopatiei (Manitol, corticosteroizi, diuretice);
- susţinerea funcţiilor vitale.
N-acetilcisteina
Antidotul pentru această intoxicaţie este N-acetilcisteina, care acţionează prin mai multe mecanisme protective. N-acetilcisteina funcţionează şi ca un antiinflamator şi antioxidant, având efecte inotrope şi vasodilatatoare, care îmbunătăţesc fluxul microcirculaţiei şi cedarea oxigenului la ţesuturi. Efectele protectoare ale N-acetilcisteinei sunt mai mari când acesta este administrat în primele 8 ore de la ingestie. Oricum, indiferent de ora ingestiei, preparatul trebuie administrat, deoarece a scăzut mortalitatea la pacienţii care se prezintă tardiv, când este instalată insuficienţa hepatică fulminantă (în absenţa Acetaminofenului în ser).
Tratamentul cu N-acetilcisteină trebuie început deci în primele 8 ore de la ingestia dozelor toxice de Acetaminofen, dar tratamentul este totuşi indicat chiar şi la 24 ore de la ingestie. La pacienţii cu istoric de abuz de alcool şi administrare de doze terapeutice sau supradoze de Paracetamol s-a evidenţiat un vârf al transaminazelor de peste 800 U/L, care a avut ca rezultat o mortalitate de 32%. La această categorie, tratamentul cu N-acetilcisteina nu a avut o eficienţă prea mare datorită prezentării tardive la spital sau a diagnosticării întârziate.
Alt preparat recomandat ca antidot în intoxicaţia cu Paracetamol, cu eficienţă comparabilă cu N-acetilcisteina este Metionina.
Tratamentul insuficienţei hepatice fulminante în intoxicaţia acută cu Paracetamol
Acest tratament constă în:
- tratament antidot – N-acetilcisteina (dacă nu a fost încă început) şi/sau se continuă tratamentul început până la revenire;
- glucoză 10% i.v. pentru prevenirea hipoglicemiei, cu monitorizarea glicemiei;
- antagonişti ai receptorilor H2 (Ranitidină, Nizatidină) i.v. pentru a reduce riscul de hemoragii gastrointestinale;
- menţinerea echilibrului hidroelectrolitic şi administrare de fosfat de potasiu i.v. dacă e prezentă hipofosfatemia severă;
- corectarea acidozei severe (pH < 7,2) şi monitorizarea echilibrului acidobazic;
- plasmă proaspătă dacă survin sângerări active (vitamina K este mai puţin eficientă);
- nu se vor folosi sedative, fiind de preferat ventilaţia mecanică de la început;
- Manitol i.v. dacă apare encefalopatia; ar fi utilă monitorizarea presiunii intracraniene;
- tratamentul infecţiilor (obişnuit sunt cu stafilococi sau cu germeni din tractul gastrointestinal);
- dializă sau hemofiltrare în caz de insuficienţă renală;
- transplant hepatic.
Transplantul hepatic
Transplantul hepatic este o intervenție chirurgicală care implică înlocuirea unui ficat bolnav cu ficatul sănătos de la o altă persoană (alogrefă). Transplantul hepatic este o opțiune de tratament pentru boala hepatică în fază finală și insuficiența hepatică acută, deși disponibilitatea organelor donatoare este o limitare majoră. Procedura chirurgicală este complexă, necesitând recoltarea atentă a organului donator și implantarea meticuloasă în recipient. Transplantul hepatic este foarte reglementat și se efectuează numai la centrele medicale de transplant desemnate de medicii de transplant bine instruiți și de echipa medicală de sprijin. Durata intervenției chirurgicale variază de la 4 la 18 ore, în funcție de rezultatul tratamentului. Mulți dintre beneficiarii transplantului de ficat parțial sunt copii.
Transplantul hepatic este de luat în considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică fulminantă care nu răspund la terapia de susţinere. Nu va fi de luat în considerare devreme (în prima săptămână), deoarece mulţi pacienţi reuşesc să se refacă, în ciuda citolizei importante din etapele iniţiale ale intoxicaţiei.
Indicaţiile transplantului hepatic:
- hipoglicemia recurentă;
- acidoză lactică (pH < 7,3 la 2 zile după ingestia toxicului şi reechilibrare hidrică);
- timpul de protrombină ce continuă să crescă peste 100 secunde şi la 4 zile după debutul intoxicaţiei;
- creatinina serică > 3,4 mg/dl;
- encefalopatia hepatică de grad mare (III sau IV).
Evoluţia intoxicației cu Paracemol
Formele clinice uşoare şi medii evoluează în general favorabil, mai ales dacă prezentarea la medic şi tratamentul antidot s-a început rapid. Formele clinice grave evoluează spre comă hepatică prin insuficienţă hepatică fulminantă, cu prognostic rezervat în absenţa transplantului hepatic. Mortalitatea este de 2 – 20 % în formele severe de intoxicaţie.
Bibliografie:
- Ellenhorn M.J, Ellenhorn’s Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd Edition, Williams & Wilkins, 1997.
- Farrell S.E., Toxicity, Acetaminophen, eMedicine Journal, Vol. 3, Nr. 1, January 22, 2002.
- Vale J.A., Paracetamol (acetaminofen) poisoning, Lancet, 346:547-552, 1995.
- Voicu V., Ghid de toxicologie clinică, Ed. Medicală AMALTEA, 1999.
- Guia de diagnostico y tratamiento de intoxicacion por paracetamol: https://www.ssaver.gob.mx/citver/files/2014/03/Intoxicación-por-Paracetamol.pdf
