Generalitați

Sindromul Alport denumit și „nefrita ereditară” reprezintă o afecțiune genetică caracterizată prin glomerulonefrită, boală renală cronică în stadiul terminal și deficite de auz care pot determina surditate. De cele mai multe ori, în urina persoanelor cu sindrom Alport este prezentă hematuria (prezența sângelui în urină). Sindromul Alport a fost descoperit de către Cecil Alport în urma unui studiu efectuat pe 3 generații ce proveneau din aceeași familie și sufereau de surditate și nefrită progresivă.

Studiul efectuat de Cecil Alport sugerează existența unor modificări structurale apărute la nivelul unui important constituent al membranelor bazale reprezentat de colagenul IV. De asemenea s-a observat că reprezintă o afecțiune moștenită ca X linkată cu transmitere autozomal dominantă, uneori și transmitere autozomal recesivă. Boala afectează în principal sexul masculin iar mamele purtătoare ale mutației genetice, transmit gena afectată copiilor.

Principalul simptom al bolii, hematuria,  este deseori descoperit în primul an de viață. Hematuria este un criteriu atât de important încât absența lui în primul an de viața la băieții ce suferă de această boală exclude diagnosticul de sindrom Alport. Deficitele de vedere și pierderea auzului nu sunt prezente imediat după naștere ci apar tardiv în copilărie sau chiar în adolescență, dar mereu anterior debutului afecțiunii renale.

Cauze

Sindromul Alport este determinat de existența unor mutații implicate în biosinteza subunităților colagenului IV. Aceste mutații determină asamblarea defectuoasă sau sinteza deficitară a colagenului care intră în structura membranelor bazale de la nivelul ochiului, glomerulului renal și urechii interne (acestea reprezentând și structurile cele mai afectate).

Există trei forme genetice ale sindromului:

●        XLAS – caracterizată prin mutații ce codifică lanțul α 5 al colagenului IV; Este cea mai frecventă mutație ce determină apariția bolii;

●       ARAS – caracterizată prin mutații ce codifică lanțul α 3 sau lanțul α 4;

●       ADAS -caracterizată prin mutații ce codifică lanțul α 3 și este o formă foarte rar întâlnită.

Colagenul ajută la formarea membranelor bazale ce au rol de suport structural și funcțional în anumite țesuturi și organe. Atunci când calitatea colagenului este afectată secundar mutațiilor genetice, membrana bazală glomerulară (structură importantă de la nivel renal) își pierde funcția de filtrare, permițând în acest fel trecere proteinelor și hematiilor în urina finală.

Anomaliile colagenul suferă o serie de modificări ale nanomecanicii ( forță și rezistență ) și modificări structurale care determină îngroșarea membranei bazale glomerulare și fibroză extinsă ceea ce îi conferă un aspect tipic microscopic „ în coș de nuiele”. Toate aceste modificări duc la apariția insuficienței renale odată cu progresia bolii în timp.

În cazul bărbaților ce prezintă mutații pe gena XLAS există o probabilitate foarte mare de a dezvolta insuficiență renală până la vârsta de 40 de ani și tulburări de auz și vedere până la vârsta de 50 de ani. Probabilitatea în cazul femeilor ce au moștenit gena mutantă de a dezvolta insuficiență renală este mult mai mică.

Mecanism fiziopatologic

Membrana bazală glomerulară este o structură ce se găsește între celulele epiteliale și endoteliul capilar de la nivelul capsulei lui Bowman. Colagenul IV ce stă la baza structurii tuturor membranelor bazale este constituit din trei subunități, numite lanțuri α codificate de gene situate pe diferiți cromozomi.

Astfel, lanțurile α 1 și α 2 sunt codificate de gena COL4A1 și de gena COL4A2 localizate pe cromozomul 13; lanțurile α 3 și α 4 sunt codificate de gene situate pe cromozomul 2, iar lanțurile α 5 și α 6 sunt codificate de gene situate de cromozomul X. Secundar afectării genelor de pe cromozomul sexual X, sindromul este legat de ereditate și prin urmare poate fi prevenită apariția bolii (se urmăresc rudele de gradul 1).

Sindromul Alport apare ca urmare a unor mutații genice ce determină formarea de o calitatea inferioară a lanțurilor α 3, 4 și 5 din structura colagenului IV ducând în timp la imposibilitatea exercitării funcției de către membranele bazale.

Simpotomatologie

Tabloul clinic este extrem de sugestiv la persoanele ce moștenesc forma genetică XLAS a sindromul. Acest tip se manifestă mai sever la sexul masculin comparativ cu cel feminin. Afectarea în egală măsură a ambelor sexe pentru forma ARAS.

Cele mai frecvente simptome sunt cele consecutiv afectării renale, oculare și auditive.

●       Manifestări renale

Cele mai importante simptome secundar afectării funcției renale sunt: proteinuria, hematuria și hipertensiunea arterială. Hematuria reprezintă un simptom apărut precoce (în primul an de viață), are caracter episodic în 70% din cazuri și este exacerbată de infecții respiratorii superioare similar nefropatiei cu Ig A. Hematuria poate fi atât macroscopică cât și microscopică. Hematuria microscopică apare la toți pacienții de sex masculin și într-o proporție mai mică la persoanele de sex feminin.

În comparație cu hematuria, proteinuria este absentă în primii ani de viață însă apare spre finalul bolii la pacienții cu forma XLAS și la pacientele cu forma ARAS. Pe măsură ce afectarea renală progresează, proteinuria devine tot mai evidentă ajungând până la valori nefrotice.

●       Deficite de auz

Deficitul de auz nu apare niciodată în primii ani de viață. Devine evidentă tardiv în copilărie și apare secundar afectării funcției renale. Severitatea deficitului de auz este direct proporțională cu severitatea funcției renale.

●       Manifestări oculare

Cea mai frecventă formă de afectare oculară o reprezintă distrofia polimorfă posterioară. Pe lângă acestă oculopatie, ca manifestări oculare mai sunt și retinopatia punctiformă și cataracta subcapsulară.

●       Leiomiomatoza

Leiomiomatoza afectează frecvent esofagul și arborele traheo-bronșic și se manifestă prin tulburări gastro-intestinale precum vărsături postprandiale, tulburări de deglutiție, dureri epigastrice și tulburări respiratorii (infecții respiratorii recurente, dispnee, tuse).

Forma ARAS este mai puțin frecventă comparativ cu XLAS și se manifestă prin afectare renală precoce și cu afectare oculară întotdeauna prezentă.

Forma cea mai rar întâlnită este ADAS și prezintă o simptomatologie hematologică tipică: anomalii ale funcției plachetare, tendință la hemoragii.

Examen clinic, paraclinic și diagnostic

Ca un rezumat al simptomatologiei, voi enumera principalele semne clinice prezente la pacientul cu sindrom Alport: hematurie, edeme periorbitale (în jurul ochilor) și edeme generalizate, tulburări de vedere și deficite de auz.

Pentru confirmarea diagnosticului de sindrom Alport sunt necesare mai multe investigații paraclinice:

➢      Sumar de urină  evidențiază hematuria, proteinuria. Se recomandă și efectuarea sedimentului urinar pentru a pune în evidență fragmente celulare și celule dismorfice;

➢      Ecografia renală permite aprecierea dimensiunilor rinichilor care se micșorează pe măsură ce boala avansează;

➢      Biopsia renală asigură cu exactitate diagnosticul.Se prelevă biopsii cutanate cât și biopsii renale. Dacă diagnosticul nu este confirmat prin biopsie cutanată, atunci se cercetează și fragmentele de biopsie renală;

➢      Analize biochimice: ureea și creatinina crescute;

➢      Analize genetice: se fac în cazul în care diagnosticul este incert și presupun identificarea mutațiilor genelor COL4A3, COLA4A4 și COL4A5;

➢      Audiograma și consult otolaringologic pune în evidență deficitul auditiv;

➢      Consultul oftalmologic surprinde modificările oculare;

➢      Consult nefrologic pentru a urmări funcția renală;

Stabilirea diagnosticului se face prin biopsie cutanată și eventual biopsie renală. Dacă în fragmentele prelevate pentru biopsia cutanată se evidențiază absența lanțurilor α 5 ale colagenului IV pacientul nu mai trebuie supus probei pentru biopsia renală. Deși de multe ori rezultatul este negativ, este necesară pentru confirmarea diagnosticului și puncția-biopsie renală.

Tratament

În momentul de fața nu există un tratament specific pentru acestă afecțiune. Ca tratament medicamentos se folosesc inhibitorii de enzimă de conversie deoarece studiile au arătat că au numeroase beneficii la nivel renal: inhibând angiotensina II la nivel glomerular scad formarea procesului de scleroză și reduc presiunea intraglomerulară.

Spre stadiul final al bolii, când medicația devine ineficientă se recomanđă supleerea funcției renale prin hemodializă sau dializă peritoneală.

Tratamentul chirurgical îl reprezintă transplantul renal. Deși presupune un risc foarte mare de mortalitate mai ales secundar reacției de respingere a organului transplantat, această opțiune terapeutică este una dintre cele mai utilizate. Reacția de respingere  apare deoarece organul transplantat conține colagen IV normal, iar în sângele pacientului se găsesc Ac anti-colagen IV.

Recomandările specialiștilor:

o   limitarea aportului de sare;

o   restricționarea aportului de apă (maxim 8 pahare pe zi);

o   consum cât mai redus de proteine și alimente bogate în fosfor (stafide, somon cereale);

o   urmărirea valorilor tensionale- frecvent hipertensiunea arterială apare secundar afectării renale și poate fi influențată de alimentație.

Deficitele vizuale pot fi corectate chirurgical dacă se monitorizează permanent și se intervine la timp, în schimb deficitul auditiv este progresiv și ireversibil.

Sindromul Alport are o evoluție extrem de rapidă spre insuficiența renală cu repercusiuni grave asupra calității vieții. Pentru a preveni aceste complicații grave, părinții trebuie să urmărească cât mai atent copii și dacă semnalează prezența sângelui în urină trebuie să apeleze de urgență la medicul specialist pentru investigații suplimentare.

Prognostic

Prognosticul bolii depinde de tipul de mutație (pacienții cu forma XLAS au un prognostic rezervat), sexul bolnavului (bărbații sunt cel mai des afectați) și de modul de transmitere. Cea mai mare parte din pacienții cu sindrom Alport vor dezvolta în evoluția bolii insuficiență renală și complicațiile asociate.

Concluzie

Sindromul Alport este o afecțiune rară ce afectează cu precădere sexul masculin. Are o evoluție progresivă și  fulminantă ce se corelează cu apariția insuficienței renale, iar prognosticul depinde în final de sexul pacientului, tipul de mutație și modul de transmitere. Aproximativ jumătate din persoanele cu sindrom Alport vor fi diagnosticate înainte de vârsta de 40 de ani cu boală renală cronică.