Noi metode de diagnosticare în scleroza amiotrofică laterală

O diagnosticare aparte 

Roboții inteligenți au ajuns la capacitatea de a depista pacienții cât mai devreme, de a le sporii capacitatea de supraviețuire, și de a-i apropia de trialurile clinice.

Pentru neurologul Bede Peter, un cercetător al SAL- ului  ( scleroză amiotrofică laterală) la Colegiul Trinity din Berlin, observând pe cineva ce se suspicionează ca având scleroză amiotrofică laterală poate fi supărător. În ciuda altor patologii, chiar ale celor neurologice, scleroza amiotrofică laterală nu este o boală ce se poate depista cu o anamneză și câteva teste de laborator.
” Dacă suspectez scleroză multiplă, voi face o rezonanță magnetică nucleară și o puncție lombară, apoi sunt cam sigur de confirmarea diagnosticului.”, a spus Peter. ” De obicei, când fac evaluare pentru depistarea sclerozei amiotrofice laterale, nu am acei markeri”.

În schimb, el va examina pacienții, apoi le va spune să revină peste o lună pentru a observa, atunci,  ce simptome s-au agravat la ei. Numai după ce realizează că acea deteriorare persistă șapte sau opt luni, va fi capabil să certifice dacă este cu adevărat o scleroză amiotrofică multiplă la acel pacient. În loc să se bazeze pe rezultatele hemogramei și a razelor X pentru a confirma suspiciunea, Bede lasă să treacă timpul și notează modificările simptomatologice. ” Este incredibil de frustrant pentru mine ca medic specialist, deoarece eu suspectez boala, dar nu pot fi sută la sută sigur până nu reexaminez pacientul de mai multe ori”, a spus el.

Este, de asemenea, frustrant și pentru pacienți, ce petrec aproximativ douăsprezece luni între atacul simptomatic și diagnosticul concluziv. În tot acest timp, pacienții nu primesc unul din cele două droguri pentru a le diminua boala, și atunci vor suferi intervenții chirurgicale fără sens deoarece astenia lor musculară este diagnosticată greșit ca o compresiune pe disc sau ca având sindromul de tunel carpian. Această întârziere încetinește procesul de recrutare în trialurile clinice și confundă comparațiile dintre candidații la droguri.

Scleroza amiotrofică laterală este o boală provocatoare pentru cercetători deoarece este foarte greu să prevestești apariția ei. Unii dintre pacienți se sting rapid, față de alții ce pot supraviețuii decade întregi. Dar acum, sistemele cu inteligență artificială furnizează cercetătorilor noi perspective în diagnosticul sclerozei amiotrofice laterale. Oamenii de știință încearcă să diagnosticheze condiția necesară precoce aplicând niște algoritmi de recunoaștere paternală la imaginile de rezonanță magnetică nucleară ale coloanei vertebrale și encefalului. Ei combină datele spicuite din secvențele genice cu descoperirile clinice în speranța  divizării pacienților în categorii în funcție de progresia bolii: lentă, medie și accelerată – este mai bine să fie clasificați mult mai precis pentru trialurile clinice. Se aplică analize acustice la vorbire în scopul efectuării unui diagnostic precoce și utilizând limba maternă procesând către căutarea semnelor de degenerare neuronală.

Și combină înregistrările medicale electronice pentru a vedea dacă pot identifica pacienții cu ani înainte de apariția propriu zisă a simptomelor convenționale asociate sclerozei amiotrifice laterale. Astfel, combinând aceste tehnologii avansate, clinicienii și cercetătorii încearcă să creeze un sistem de alertare cât mai precoce pentru aceasta condiție devastatoare.

Biopsia prin numere 

Bede creează un algoritm pentru a îmbunătății ceea ce el numește biopsie virtuală asupra creierului pacientului. A încercat un set de algoritmi pe o sute zece de scanări cu rezonanța magnetică nucleară, jumătate din ele de la pacienții cu scleroză amiotrofică laterală și jumătate de la subiecți sănătoși, spunându-le despre ce sistem este vorba. Algoritmii, care se potrivesc scanărilor în 3D și aplică analize statistice variate, compară caracteristicile sigure ale creierului uman – grosimea substanței albe, volumul ganglionilor bazali – și învață să diferențieze persoanele sănătoase de cele cu probleme de sănătate. Apoi, Bede a arătat sistemului încă patru zeci de scanări. Computerul a identificat corect nouă zeci la sută dintre pacienții cu scleroză amiotrofică laterală.

Bede, de asemenea, a antrenat PC-ul pentru a prezice posibilitatea de supraviețuire a pacienților folosind imaginile din rezonanța magnetică nucleară în conjuncție cu datele clinice. Aceste date clinice au inclus vârsta și simptomul prezent la momentul dat, suprafața corporală unde patologia s-a manifestat la debut, și dizabilitatea fizică măsurată prin Scala de Funcție Standard pentru scleroza amiotrofică laterlă. Datele clinice au prezis ce pacienți ar putea fi în viață după optsprezece luni cu o acuratețe de șaizeci și șapte la sută. Folosind datele din rezonanța magnetică nucleară, acestea au afișat o acuratețe de șaptezeci și șapte la sută. Combinând cele două, acuratețea a urcat la șapte zeci și nouă la sută și rata negativelor false a coborât.

Cu toate că era încurajat de rezultate, Bede a dorit să folosească o bază de date mai extinsă pentru a valida concluziile și a rafina algoritmul. Și cu toate că a însușit că calculatorul poate distinge dintre o persoană sănătoasă și o persoană cu scleroză amiotrofică laterală, ar fi chiar mai bine să aibă și abilitatea de a selecta pacienții ce prezintă scleroză amiotrofică laterală de cei cu alte probleme neurologice ce ar putea mima boala, precum demența fronto-temporală.

Pentru furnizarea de seturi de date mai extinse, Turner Martin, un neurolog din Oxford University, Regatul Unit al Marii Britanii, a ajutat la formarea Societății Neuroimagistice în scleroza amiotrofică laterală ( NiSALS ), ce colectează scanări prin rezonanță magnetică nucleară ale pacienților și le stochează într-un repertoriu din Jena, Germania. De departe, Turner a spus, NiSALS are între cinci sute și sate sute de pacienți înregistrați.

Întrucât Bede caută schimbări structurale în creierul uman precum un marker al sclerozei amiotrofice laterale, Turner are un alt scop diferit: să determine cât de rapid boala progresează. El utilizează scanări prin rezonanța magnetică nucleară funcționale pentru a privii nivelul de oxigen din sângele pacientului, ce indică ce părți din creier sunt active pe parcursul activității cerute. Când o persoană nu desfășoară vreo activitate sau se gândește la ceva în mod special, pe scanner nivelul de oxigen din sânge fluctuează în moduri specifice în diferite regiuni ale creierului. Neurologii au identificat zece seturi de modele ce arată la fel la fiecare individ.

Dar la persoanele cu condiții neurologice precum scleroza amiotrofică multiplă, modelele încep să se degradeze într-un mod ce arată o amprentă digitală a acelei afecțiuni. ” Posibil, tu nu poți face ceva doar vizual ”, a spus Turner. Computer-ul este capabil să găsească modele ce disting pacienții a căror boală progresează rapid de cei cu progres lent. ” Este mult mai mult decât un bio-marker obiectiv, ce ai putea doar să-l scoți afară cu o mașinărie. ”

Cercetătorii au notat că nivelele unor proteine din sânge și din lichidul cerebrospinal este diferit la pacienții cu scleroză amiotrofică laterală față de cei ce nu prezintă această patologie. ”Ar putea fi posibil eventual”, a spus Turner, ”să detectăm modelele în modul în care aceste nivele variază în timp, și să le combinăm cu modele funcționale ale RMN pentru a rafina clasificările.”

Determinând cât de rapid un pacient cu scleroză amiotrofică laterală este predispus să progreseze este important pentru designul trialului clinic. Dacă un drog candidat la trial ar trebui să încetinească progresia bolii și mulți dintre participanții la studiu au boala ce progresează lent, ar fi greu de observat vreun efect al drogului asupra patologiei. Standardul curent în trialurile sclerozei amiotrofice laterale este să ofere la o jumătate de grup de candidați drog și la cealaltă jumătate placebo, și apoi să observe cine este încă în viață după optsprezece luni.

” Este un instrument foarte blunt, și durează o perioadă lungă de timp. ”, a spus Turner. ” Ceea ce dorești cu adevărat este să măsori o grupă de markeri – dintr-o mixare de imagini și neurochimie – în pacienți acum, și apoi după șase luni, și să fie de ajuns pentru a vedea o diferență clară în semnătura bolii. ”
Altă abordare pentru a sorta pacienții prin cât de repede progresează boala folosește o abordare computerizată pe nume învățarea profundă, aceeași tehnologie ce a îmbunătățit vast abilitatea celor de la Google de a recunoaște picturi sau, spun ei, pisici. Învățarea profundă folosește o rețea artificială neuronală, unde siliciul simplu procesează unități, ce poartă numele de neuroni artificiali, sunt conectați cu mai mulți într-un complex paternal, precum neuronii din creierul uman.

Datele sunt alimentate în primul strat de neuroni artificiali, acestea execută o calculare mică și apoi trimite rezultatele către alte straturi, acestea executând calcule viitoare și apoi trimite rezultatele la următoarele, creând un set de complexe de intrare și ieșire a datelor până când un unic rezultat ajunge la final. Computer-ul putea, de exemplu, să aleagă cinci zeci sau șaizeci de caracteristici structurale din scanările prin rezonanță magnetică nucleară, apoi dublează și triplează acele numere în straturile ” ascunse” ale rețelei network înainte de clasificarea pacientului cu scleroză amiotrofică laterală dacă este de tipul supraviețuitor pe termen lung, mediu sau scurt. Ar putea fi sute de interacțiuni între procesele individuale din straturile ascunse, spune Marijn van den Heuvel, un om de știință din Centrul Medical Universitar Utrecht din Olanda.

Volumul pur de calcule fac ca algoritmul neural din network mult mai puternic decât vechile tehnici ale aparatelor inteligente. ” Chiar și cu un volum mic de date, relativ, poți face predicții foarte bune”, a spus Heuvel. Dar este nevoie de o putere mare de calculare. Cu calculatoarele din zilele noastre, procesând o imagine prin rezonanță magnetică nucleară în date în computer poate dura o ora; și apoi durează câteva zile de calcul pentru a extrage caracteristicile proeminente din baza de date și să concluzioneze un prognostic pentru fiecare pacient.

Pacienții virtuali 

Scanările RMN nu sunt singura cale pentru a prezice cât de repede o va progresa un pacient cu scleroză amiotrofică laterală. Trialurile clinice colectează o mulțime de date, și oamenii de știință examinează căile pentru a construii modele predictive pe baza lor. De exemplu, Origent Data Sciences, o pornire biotehnică din Vienna, Virginia, au creat trei modele de calculatoare folosind informațiile clinice. Unul se bazează pe Scorul funcțional al sclerozei amiotrofice laterale la pacienți pentru a prezice în ce categorie vor fi plasați. Al doilea model se bazează pe capacitatea vitală, capacitatea maximă de aer pe care plămânii o pot expira. Al treilea are în scop cât au supraviețuit pacienții; computer-ul apoi compară o varietate de măsurători clinice de la pacienții noi și de la cei incluși în modele pentru a prezice cât de mult pacienții noi vor supraviețui.

Speranța, spune Dave Ennist, ofițerul științific al companiei, este să combine modelele într-un sistem ce prezice rezultatele pacienților dintr-un grup dat, apoi să folosească modele agregate ca un braț de control virtual în trialurile clinice. În locul comparării persoanelor în urmă cărora s-a administrat un drog candidat cu cei ce au luat placebo, trialul ar putea să-i compare cu un model computerizat despre cum ar fi putut să se fi descurcat fără drog. Origent are un grant de cinci sute de mii de dolari de la Asociația de scleroză amiotrofică laterală din Washington DC pentru a-și testa abordarea folosind datele dintr-un trial al drogului tirasemtiv. Acest drog a fost dezvoltat de Cytokinetics, o companie biotehnologică sudul San Francisco, California. Scopul este de a vedea dacă computer-ul poate prezice cu acuratețe rezultatele trialului clinic.

Deoparte de stratificarea pacienților prin rata lor de progresie de așteptat, cercetătorii din clinică ar vrea să știe dacă există diferite subtipuri de scleroză amiotrofică laterală, cauzate de căi moleculare diferite ce ar putea furniza target-uri pentru droguri. Aceasta este întrebarea principală adresată de către Answer ALS, un proiect ce colectează o mulțime de date de la o mie de pacienți din Statele Unite. În plus la datele clinice detaliate, cercetătorii transformă probele de sânge în celule stem pluripotente, și apoi le folosesc pentru a crea neuroni motori asupra cărora să efectueze teste. Ei sunt, de asemenea, determinați de proteomele pacienților, epigenome și transcriptome, printre alte ome.
Toate fiind spuse, proiectul va genera aproximativ șase milioane de date puncte per pacient. ”Tu aplici abordări mari de date în ea, apoi poți să începi să observi parametrii legați de diferitele subtipuri ale bolii ”, a spus Ernest Fraenkel, un biolog la Institutul Massachusetts de Tehnologie din Cambridge, ce este la taxa de calcule pentru Answer ALS. ” Apoi poți spune, OK, cum reparăm asta?”

Puterea discursului  

Answer ALS creează și o aplicație pentru smartphone pentru a colecta mai multe date clinice ce ar fi putut fi colectate din vizitele la cabinet la fiecare două luni. Scopul este de a urmări progresia bolii în ceva cât mai apropiat de timpul real. De exemplu, aplicația le cere pacienților să ia o gură mare de aer și să spună cât de multe numere pot, ceea ce aduce informații asupra măsurii brute a funcției pulmonare și, în timp, poate exprima cât de repede capacitatea lor este diminuată. Ca o cale de a măsura coordonarea musculară, oamenii erau rugați să urmărească o imagine de pe ecranul telefonului. Și într-un experiment țintit spre a detecta semne ale deteriorării cognitive blânde, subiecții vor fi urmăriți la desenarea unei scene simple – o persoană ce spală vasele, de exemplu, sau un copil ce se urcă în copac – și rugați să le explice. Descrierile vor fi evaluate de Watson, un sistem de inteligență artificială a firmei IBM. IBM este de părere că analizând detalii precum dacă pacienții folosesc cuvinte simple sau complexe și propoziții, algoritmul va detecta schimbări cognitive precoce.

Vorbitul poate de asemenea să furnizeze un sens al diagnosticării precoce a sclerozei amiotrofice laterale, deoarece schimbările în controlul motor afectează mișcările buzelor, limbii și corzilor vocale. Jun Wang, un om de știință ce direcționează Laboratorul de Tehnologie și Probleme ale Vorbitului la Universitatea din Texas, Dallas, a rugat un grup de oameni cu scleroză amiotrofică laterală și un grup de subiecți sănătoși să vorbească o serie de propoziții în timp ce computer-ul extrăgea sute de caracteristici acustice, precum cât de mult varia înălțimea vocii și măsura stabilitatea corzilor vocale, procedeu cu numele de strălucire și bruiaj. Wang, apoi, a aplicat mașinăriei memorarea datelor pentru a vedea daca computer-ul poate distinge persoanele cu SAL de cele sănătoase.

Mașinăria standard a identificat șaizeci și cinci la sută dintre persoane în mod corect. Când Wang a folosit învățarea profundă în schimb, acuratețea a șuntat repede către nouă zeci și două la sută în grupul mic de pacienți pe care el l-a testat. Adăugând măsurători celor spuse – ceea ce ar putea fi surprinse cu o cameră de telefon – a crescut acuratețea mai departe. Wang speră să aibă o aplicație pentru smartphone pregătită la finalul anului două mii șaptesprezece pentru a colecta datele de la un număr mai mare de persoane pentru a valida tehnicile.

Combinarea înregistrărilor 

Reducând întârzierea cu un an între primele simptome ale scleroză amiotrofică laterală și un diagnostic definitv ar putea cu siguranță să ajute pacienții în conducerea lor către terapii și înrolarea lor în trialurile clinice. Dar identificând oamenii cu scleroză amiotrofică laterală chiar mai devreme ar putea aduce beneficii și în înțelegerea mecanismului bolii dar și în tratamentului acesteia. ” Cu cât începi mai devreme un studiu pe acești pacienți, cu atât mai multe indicii ai putea avea asupra cauzelor bolii, ” a spus Nacem Atassi, un neurolog la Spitalul General Massachusetts și la Școala Medicală Harvard din Boston. ” Cu cât începi mai devreme terapiile, cu atât mai mult vei avea succes în reducerea progresiei bolii. ”

Cu o fundație de la Farmacia Mitsubishi Tanabe din Japonia, ce a primit aprobarea de reglementare, în Mai, pentru noul drog pentru scleroză amiotrofică laterală din primii două zeci de ani, și pentru sprijinul Analizelor Precise la Pacienții HVH, o companie de analize medicale stabilită în New York, Atassi a stabilit să vadă dacă poate identifica pacienții cu scleroză amiotrofică laterală cu ani înaintea diagnosticării. El s-a uitat după baze de date comerciale disponibile ce conțineau cereri de asigurare de la mai mulți decât o sută șapte zeci de milioane de americani. Folosind analizoare tehnice dezvoltate de cercetători ce lucrează cu date mari, a găsit aproape paisprezece mii de oameni ce, în conformitate cu codurile diagnostice folosite în facturare, au avut scleroză amiotrofică laterală și au fost văzuți de doctori pentru mai mult de cinci ani înainte de diagnosticarea sclerozei amiotrofice laterale între anii două mii zece și două mii șaisprezece.

Pe baza testelor și tratamentelor ce au fost administrate, oamenii cu scleroză amiotrofică laterală au ieșit în evidență. ” Acești pacienți sunt diferiți de restul populației regresând cu cinci ani înainte de diagnosticarea cu scleroza amiotrofică laterală. ”, a spus Atassi. Pentru exemplu, oamenii ce au fost diagnosticați, eventual, cu scleroză amiotrofică lateraă au fost evaluați pentru dereglări ale sistemului nervos non specifice mult mai des decât populația generală. Scleroza multiplă a fost prima în topul diagnosticelor cu cinci ani înainte de diagnosticul sclerozei amiotrofice laterale, dar a scăzut apoi. La trei ani înainte diagnosticului, indispoziția, fatigabilitatea și problemele gastrointestinale au fost în top zece diagnostice și au fost cele mai comune decât în populația generală; au devenit mai comune pe parcursul timpului. Problemele tegumentare au fost mult mai comune în grupurile cu scleroză amiotrofică laterală la cinci ani după, apoi au scăzut progresiv. Atassi nu știe de ce, dar speculează că spasmele musculare ar fi fost confundate cu mâncărimile propriu- zise.

Dacă el ar putea rafina algoritmul, ar putea fi folosit se semneze persoanele ce au un model particular de simptome la un timp propriu zis, și să îndemne un medic să recomande anumite teste sau să mențină, măcar, sub supraveghere un pacient cu semne destul de târzii ale sclerozei amiotrofice laterale.
Identificând persoane cu scleroză amiotrofică laterală cu cinci ani mai devreme decât s-ar fi întâmplat altfel, în mod obișnuit, ar oferii o oportunitate buna ca cercetătorii să studieze aspectele lor biologice și să privească cum progresează evoluția aceste boli, posibil furnizând indicii pentru terapiile viitoare. Chiar și fără acel avertisment precoce, cercetătorii sunt încrezători că învățarea mecanică îi vor ajuta să aducă diagnosticul cât mai devreme posibil și să supună, astfel, pacienții la tratament și trialuri clinice la timp.

Concluzie 

Diagnosticarea precoce poate eventual să conducă către farmaceutice noi, și în termen scurt acestea pot să crească calitatea vieții.

” Chiar dacă am reduce timpul de diagnosticare cu trei luni, ” a spus Atassi,” acesta ar fi un mare avantaj.”

Biliografie

  1. Bede, P. Iyer, NeuroImage Clin. 15, 653-658, 2017
  2. Schuster, C. Hardiman, P. PloS ONE 11, e0167331
  3.  Van der Burgh, H.K et al. NeuroImage Clin. 13, 361-369, 2017
  4.  Grawbowsky, T. et al. Neurology 88, Suppl. P4. 119, 2017
  5. Nature, Vol 550, no 7676, S115-S117, October 2017

Comentarii

Apasa aici pentru a adauga comentariu

  • Hello Mr.
    I’m delighted to read this article.
    Congratulations Mihai Tuca!
    I will recommend this article to my colleagues in the section !
    Have a nice day!

    John Carry MD. PhD from Virgnia Hospital Center and Mayo Clinic, 601 S. Carlin Springs Road, Arlington

Suntem pe social media

Like us!