Antidepresivele triciclice au fost introduse la sfârșitul anilor 1950 pentru tratamentul depresiei. Cu toate acestea, odată cu apariția inhibitorilor selectivi ai recaptării Serotoninei (Fluoxetină, Sertralină, Paroxetină, Citalopram, Escitalopram) și a altor antidepresive noi, utilizarea antidepresivelor triciclice a devenit limitată, deși este încă utilizată pentru a trata depresia care nu a răspuns la tratamentul cu agenți mai puțin toxici. În ciuda utilizării actuale limitate a antidepresivelelor triciclice, curba pentru spitalizarea și mortalitatea asociată supradozajului cu antidepresive triciclice este în creștere.

      Antidepresivele triciclice sunt substanţe psihotrope folosite în tratamentul stãrilor depresive endogene şi reactive (mai ales la adult), tratamentul enurezisului (incontinență urinară) nocturn la copii, durerea cu caracter cronic, precum şi pentru proprietãţile anticolinergice ale unora dintre ele. Acţiunea sedativă este asemănătoare fenotiazinelor (Clorpromazină, Levopromazină, Prometazină), dar mai intensă comparativ cu acțiunea benzodiazepinelor (Diazepam, Alprazolam, Lorazepam, Midazolam, Bromazepam). Aceste medicamente pot determina intoxicaţii grave mai ales datorită efectelor cardiovasculare.

      Intoxicaţiile cu antidepresive triciclice sunt mai frecvente printre pacienţii cu afecţiuni psihiatrice, femei şi tineri între 20 şi 29 de ani. Intoxicația cu antidepresive triciclice poate apărea în trei moduri: intoxicaţie voluntară (în scop suicidar), intoxicație accidentală sau intoxicație iatrogenă (adică, prin depășirea dozei de antidepresive).

Intoxicaţia cu antidepresive triciclice este o urgenţă cardio – toxicologică: sindromul anticolinergic are o mare valoare de diagnostic, dar prognosticul este determinat de sindromul cardiovascular.

Antidepresivele triciclice: efecte adverse și contraindicații

      Principalele tipuri de antidepresive triciclice sunt:

• Imipramină; Desipramină; Clomipramină; Trimipramină;
• Amitriptilină; Nortriptilină; Butriptilină;
• Doxepin; Protriptilin.

      Aceste medicamente au și „suită” de efecte adverse care limitează indicaţiile. Reacţiile adverse sunt date în special de blocarea receptorilor muscarinici şi constau în uscăciunea mucoaselor, “înceţoşarea vederii”, diminuarea motilităţii tubului digestiv, până la constipaţie, retenţie urinară, alterări cognitive şi ale memoriei, creşterea temperaturii corporale, akatisie (adică, o stare de nelinişte psihică, fără agitaţie fizică), tahicardie, hipotensiune arterială, aritmii şi, în caz de supradozare, cardiotoxicitate putând merge până la colaps cardiovascular. Antidepresivele triciclice se pot comporta ca şi antiaritmicele de clasă IA (efect Chinidină – like) şi pot opri unele tahicardii ventriculare, scăzând contractilitatea cardiacă şi favorizând circulaţia colaterală a muşchiului miocardic.

      Așa cum indicațiile sunt limitate datorită multiplelor efectelor adverse, antidepresivele triciclice au și o serie de contraindicații clare: cardiopatie ischemică, tulburări de ritm, tulburări de conducere, insuficiență cardiacă, hipertiroidii, glaucom, hiperplazie benignă de prostată, boală ulceroasă cu hipersecreție acidă.

Depresia și antidepresivele triciclice

      Una din teoriile cu privire la depresie postulează că manifestările depresive sunt cauzate de lipsa unuia sau a mai multora dintre cei trei neuromediatori esenţiali (Serotonina, Dopamina, Noradrenalina) din sinapsele sistemului nervos central. Aceste formaţiuni ţin în special de cortexul lobului frontal (dorso-lateral prefrontal şi orbitofrontal), sediul procesării sinelui unde de înregistrează atrofii, precum şi de alterări atrofice consecutive stresului asociat axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene.

      Aceste deficite de neuromediatori esențiali modulează caracterele depresiei:

• deficitul de Serotonină determină, în special tristeţe, gânduri cu conţinut ideatic negativ;
• deficitul de Noradrenalină induce diminuarea comportamentelor motorii voluntare şi involuntare: pacientul vorbeşte încet, cu voce monotonală, cu intensitate scăzută, ca şi cum energia sa s-ar epuiza la fiecare articulare, mimica, gestica se diminuează, iar postura începe să schiteze apărarea (capul, privirea stau îndreptate în jos, membrele sunt aduse pe lângă corp, apare tendinţa de flexie generalizată sau chiar poziția genu – pectorală), mobilitatea pacientului scade, nu se mai efectuează la început gesturile cu semnificaţie socială, apoi familială, pentru ca, în final, să apară lipsa comportamentelor de igienă personală;
• deficitul de Dopamină se manifestă prin anhedonie, adică pacientul nu se mai poate bucura de niciunele din lucrurile care, anterior, îi provocau plăcere.

      De la început trebuie precizat faptul că răspunsul terapeutic apare în mod diferit pentru cele trei componente. De cele mai multe ori, primul neuromediator la care apare răspuns este Noradrenalina. Serotonina răspunde ceva mai târziu. Pacientul redobândeşte abilităţile motorii, deci, înainte ca ideaţia să se fi normalizat. Această situaţie în care pacientul are forţa de a-şi pune în practică gândurile negre apare în primele săptămâni ale terapiei antidepresive şi este răspunzătoare de accidentele suicidare care pot apărea. În concluzie, persoanele cu depresii inhibate trebuie atent supravegheate în primele trei săptămâni ale inițierii tratamentului medicamentos.

      Trebuie de știut că diminuarea oricăruia dintre neuromediatorii monoaminergici este însoţită de fenomene de up-regulation care cresc reactivitatea la cantităţi mici de monoamină, mecanism responsabil, de exemplu, de reacţii de tip hiperserotoninergic (pseudo-sindromul serotoninic) manifestat la începutul tratamentelor cu augumentatoare monoaminergică la persoanele cu deficit de Serotonină.

Cum apare intoxicația cu antidepresive triciclice?

tentativă de suicid – în majoritatea cazurilor; supradozaj la pacienţii adulţi care folosesc antidepresive triciclice pentru tratamentul depresiei sau durerii cronice (dozele terapeutice sunt între 2 – 4 mg/kg corp și pe zi); ingestie accidentală la copii (50 mg antidepresive triciclice la un copil de 10 kg poate fi letală !!!); supradozaj la copiii trataţi cu antidepresive triciclice pentru enurezis.       Dozele letale de antidepresive triciclice sunt peste 10 – 15 mg/kg corp.

Patogeneza intoxicației cu antidepresive triciclice

      Antidepresivele triciclice impun efectele lor terapeutice prin inhibarea reabsorbției presinaptice a Norepinefrinei și a Serotoninei în sistemul nervos central. Acest efect la nivelul sistemului nervos central poate provoca convulsii. Antidepresivele triciclice sunt slab bazice, iar un mediu acid facilitează formarea formei ionizate și potențează acest efect.

      În cazurile de toxicitate, antidepresivele triciclice blochează un număr de receptori, incluzând receptorii periferici α-adrenergici, histaminici, muscarinici și centrali ai Serotoninei. Blocarea receptorilor α-adrenergici poate determina hipotensiune arterială. Blocarea receptorilor muscarinici poate determina semne de toxicitate anticolinergică, cum ar fi tahicardia, febră, uscăciunea gurii și a pielii, scăderea zgomotelor intestinale și modificarea stării mentale. Blocarea receptorilor de Histamină poate determina, de asemenea, o stare mentală modificată.

      Antidepresivele triciclice pot provoca toxicitate cardiacă. Blocarea canalelor de sodiu rapide în celulele miocardice încetinește potențialul de acțiune și asigură un efect de stabilizare a membranei. Prelungirea caracteristică a QRS observată în supradozajul cu antidepresive triciclice are loc ca urmare a prelungirii fazei „0” a potențialului de acțiune miocardic. Acest efect poate duce la blocarea inimii și la bradicardie. Prelungirea intervalului QT observată în cazurile de supradozaj cu antidepresive triciclice se datorează blocării canalului de potasiu care poate provoca torsada vârfurilor. Antidepresivele triciclice pot exercita, de asemenea, un efect toxic de tip chinidic – like (antiaritmic de clasă IA) asupra miocardului, care poate cauza scăderea contractilității cardiace și a hipotensiunii arteriale.

Tabloul clinic din intoxicația cu antidepresive triciclice

      Suspiciunea clinică de intoxicație cu antidepresive triciclice – iniţial sindrom anticolinergic, apoi hipotensiune arterială, delir, aritmii, blocuri, depresie respiratorie acută şi comă.

      Anamneza va fi luată de la pacient sau anturaj / aparținători; descoperirea ambalajelor goale de medicament. Istoria co-ingerării sau accesul la alte medicamente, inclusiv Acetaminofenul și Acidul acetil – salicilic este importantă.

1) Sindromul anticolinergic precoce (predomină în intoxicaţiile minore):

• facies vultuos, uscăciunea gurii;
• midriază bilaterală slab reactivă;
• tahicardie sinusală;
• hipertermie;
• glob vezical;
• scăderea motilităţii digestive;
• encefalopatie anticolinergică (manifestată clinic prin agitaţie, vorbire nesigură, sacadată, tremurãturi fine ale extremităţilor, delir, halucinaţii).

2) Sindromul neurologic (predomină în intoxicaţiile majore):

• agitaţie iniţială, apoi letargie, delir, halucinaţii;
• mioclonii;
• convulsii (10 – 25 % din intoxicaţii) până la status epilepticus (mai ales la Maprotilină);
• sindrom piramidal (obiectivat clinic prin hipertonie musculară, reflexe osteotendinoase exagerate, semnul Babinski pozitiv);
• comă (de obicei cu păstrarea răspunsului la durere) timp de 24 – 36 ore, apoi agitaţie psiho – motorie, tresăriri musculare, halucinaţii vizuale sau auditive (sindromul anticolinergic central).

3) Sindromul cardiovascular (la doze peste 1 g de antidepresive triciclice, sunt toxice miocardice directe):

• intoxicaţie medie cu antidepresive triciclice precipită apariția unui sindrom hiperkinetic, cu tahicardie, hipertensiune arterială
• intoxicaţie masivă cu antidepresive triciclice duce la deprimarea contractilităţii miocardice, vasodilataţie arterială care conduce la apariția unei hipotensiuni arteriale care duce la colaps cardiovascular sau stare de şoc;
• aritmii severe; bradicardie sau blocuri;
• decesul pacienților este datorat recurenţei tulburărilor de ritm şi de conducere cu apariţia torsadei vârfurilor.

4) Semne respiratorii: depresie respiratorie moderată, posibilă aspiraţie traheo – bronşică.

5) Tulburări acido – bazice: acidoză respiratorie, fiind urmată mai apoi de acidoză metabolică.

!! În caz de asociere cu somniferele şi/sau tranchilizantele apare o comă profundă, fără manifestări convulsive şi piramidale, dar cu risc de prăbuşire respiratorie şi tulburări cardiace grave.

Investigații de laborator pentru intoxicația cu antidepresive triciclice

1) Evidenţierea calitativă urinară sau serică a antidepresivelor triciclice:

• în special atunci când datele anamnestice lipsesc sau pentru diferenţierea de alte intoxicaţii, clinic asemănătoare (Acetaminofen, salicilaţi);
• dozarea cantitativă este puţin utilă, pentru că nivelul seric al antidepresivelor triciclice nu se corelează cu gravitatea clinică şi mai ales cu evoluţia şi prognosticul intoxicaţiei.

2) Electrocardiograma – este cea mai importantă investigație cu valoare diagnostică şi prognostică (tulburările electrice preced tulburările hemodinamice):

• tahicardie sinusală > 120/min (sau bradiaritmie cu complexe largi ce precede asistola !!);
• tulburări de repolarizare (constant prezente): alungirea QT, inversarea T, subdenivelări ST ce pot mima infarct miocardic sau sindrom Brugada;
• blocuri atrio-ventriculare;
• tulburări de conducere intraventricularã: QRS > 0,12 +/- aspect de bloc de ramură (situaţiile cele mai frecvente);
• tulburări de ritm ventriculare: torsada vârfurilor.

      Aspectele electrocardiografice s-au dovedit a fi predictive pentru evoluţia clinică şi ghidează abordarea terapeutică a intoxicaţiei cu antidepresive triciclice:

a) Durata QRS de 100 ms este referenţial din punct de vedere evolutiv și terapeutic pentru intoxicaţiile cu antidepresive triciclice: QRS < 100 ms are semnificaţia unui risc redus de tulburări disritmice miocardice; QRS > 100 ms are semnificaţia unui risc moderat de tulburări disritmice miocardice; QRS > 160 ms are semnificaţia unui risc crescut de tulburări disritmice miocardice. b) Amplitudinea undei R peste 3 mm în aVR este unul din semnele cele mai precoce de posibile tulburări de conducere în intoxicaţiile cu antidepresive triciclice. c) Raportul R/S > 0,7 în aVR este întâlnit frecvent la pacienţii cu convulsii şi aritmii. d) Axa QRS deviată la dreapta este frecvent întâlnită in intoxicaţiile cu antidepresive triciclice.

3) Teste biochimice de evaluare a afectării multisistemice, cu importanţă în conducerea tratamentului şi diferenţierea toxicităţii antidepresivelor triciclice de alte tulburări metabolice: glicemie, uree, hemoleucogramă, clearance de creatinină, teste hepatice.

4) Radiografie toracică: dacă depresia respiratorie este marcată sau pacientul este comatos, pentru a evalua o eventuală aspiraţie traheo – bronşică.

5) Determinarea gazelor sangvine şi pulsoximetrie în caz de depresie respiratorie majoră sau comă, pentru cuantificarea hipoxiei, acidozei metabolice, monitorizare şi pentru conducerea tratamentului.

Diagnosticul diferenţial al intoxicației cu antidepresive triciclice

• intoxicaţii cu semne similare clinice (cu anorexigene, inhibitori ai monoamoxidazei, Litiu) şi electrocardiagrafice (cu Digoxin, beta-blocante, Chinidină, blocante de canale de calciu);
• delirium tremens;
• sindrom neuroleptic malign;
• blocuri cardiace de altă etiologie;
• hipoglicemie;
• accident vascular cerebral;
• comă de altă etiologie toxică (antihistaminice, anticolinergice, Carbamazepină, inhibitori ai monoamoxidazei, Izoniazidă) sau metabolică.

Complicaţii ale intoxicației cu antidepresive triciclice

• tulburări neurologice majore, sechelare;
• aritmii severe cu potenţial letal;
• deces de obicei din cauze cardiovasculare.

Evoluția intoxicației cu antidepresive triciclice

      Tabloul clinic debutează la aproximativ 4 ore de la ingestia antidepresivelor triciclice. În general, alungirea QRS se menţine 12 – 18 h, dar poate ajunge şi până la 3 zile !! Riscul cardiovascular major rămâne prezent şi după ieşirea din comă. Agenţii de primă generaţie (Amitriptilină, Imipramină sau Desipramină) sunt mai frecvent asociaţi cu intoxicaţii letale. În general, antidepresivele triciclice de a doua generaţie (Lofepramina) sunt mai sigure în utilizare, efectele toxice potenţial letale apărând la doze mai mari. Excepţii: Maprotilina are acţiune cardiotoxică marcată, iar Amoxapina (antidepresiv triciclic de generaţia a doua) induce insuficienţă renală acută şi convulsii epileptiforme.

      Mortalitatea este foarte ridicată (70 %) în cazul intoxicaţiilor voluntare care nu beneficiază de asistenţă toxicologică de urgenţă. Mortalitatea generală la pacienţii spitalizaţi este redusă (2 – 3 %). Monitorizarea electrică continuă este obligatorie la toţi pacienţii cu QRS peste 100 ms, la cei cu tentativă de suicid, sau când epurarea digestivă nu a fost efectuată.

Tratamentul în intoxicația cu antidepresive triciclice

  Intoxicația cu antidepresive triciclice nu beneficiază de un tratament specific, adică medicaţie antidot.

I. Susţinerea funcţiilor organismului şi favorizarea eliminării toxicului:

a) În pre-spital:

• transport cât mai rapid la spital datorită riscului vital important al intoxicaţiei cu antidepresive triciclice;
• determinare rapidă a glicemiei;
• acces venos periferic şi perfuzie cu ser fiziologic;
• perfuzie intravenoasă cu bicarbonat de sodiu în caz de aritmii;
• monitorizare electrocardiogramei cu măsurarea duratei QRS și monitorizarea tensiunii arteriale.
• oxigenoterapie pe mască;
• intubaţie oro-traheală şi hiperventilaţie mecanică (PaCO2 ţintă este 30 mm Hg) dacă pacientul prezintă: stare precomatoasă, comatoasă, sau alterarea marcată a statusului mental; benzodiazepinele sunt de preferat pentru inducţie (barbituricele potenţează hipotensiunea arteriale);
• termometrizare;
• Diazepam 5 – 10 mg i.v. în caz de convulsii;
• Cărbune activat 1g/kg corp (dacă este posibil).

b) În spital (clinica de Toxicologie sau secția de terapie – intensivă):

• se continuă sau se iniţiază măsurile suportive şi de monitorizare din pre-spital;
• reluarea anamnezei şi a examinării clinice de detaliu;
• nu există medicaţie antidot;
• măsuri de decontaminare şi eliminare a toxicului: spălătura gastrică – optim în primele 2 ore post-ingestie, dar este necesar a fi efectuată în primele 12 ore post-ingestie; cărbune activat – metoda de preferat: în primele 4h ore după ingestie, sau pacient simptomatic cu o doză: 1 g/kg corp (aproximativ 50 – 75 g) (50 g cărbune activat reduce absorbţia a 75 mg Amitriptilină cu 99 % când este administrat la 5 mininute de la ingestie); emetizante – cu precauţii (risc de convulsii !!): cu sirop de Ipecca; diurezã osmotică: cu Manitol 20% (+ Furosemid 1 – 2 fiole în caz de oligurie); purgative (sunt contraindicate în insuficienţa renală): sulfat de sodiu; sulfat de magneziu, sorbitol; hemodializa sau hemoperfuzia nu sunt eficiente şi nu sunt indicate datorită cantităţii reduse de antidepresive triciclice libere în ser;
• trofice cerebrale: vitamina B₁ & B₆, 3 – 6 fiole pe zi.

II. Tratamentul complicațiilor:

1) În caz de hipotensiune arterială:

• ser fiziologic (NaCl 0,9 %) în perfuzie intravenoasă.;
• bicarbonatul de sodiu (scade cardiotoxicitatea antidepresivelor triciclice, înlăturând bradiaritmiile, ectopia ventriculară, hipotensiunea arterială, blocurile);

2) În caz de semne de detresă vitală (insuficienţã respiratorie acută, colaps, şoc, comă < 7 scor Glasgow):

• intubaţie oro-traheală + ventilaţie mecanică (paCO2 ţintă este 30 mm Hg);
• reumplere vascularã (Dextran, plasma proaspătă congelată, preparate de albumină umană, ser fiziologic 0,9%, Ringer lactat), pânã la restabilirea valorilor normale ale tensiunii arteriale; administrarea acestor soluții se face sub controlul presiunii venoase centrale;
• în caz de colaps rezistent la bicarbonat şi reumplere vasculară se apelează la agenţi vasopresori: Norepinefrină (se începe cu doza minimă şi se creşte progresiv în funcţie de efect) sau Dopamină.

3) Tratamentul aritmiilor:

• alcalinizarea serică (bicarbonat de sodiu cu administare intravenosă) este cea mai eficientă măsură terapeutică şi de aceea reprezintă prima linie terapeutică;
• agenţii farmacologici de a doua şi a treia intenţie sunt Lidocaina sau Xilina (de evitat în caz de sindromul Wolff-Parkinson-White, blocuri atrio – ventriculare sau blocuri de ramură dacă pacientul nu este protejat prin pacing artificial), respectiv Tosilatul de bretiliu (poate induce modificări tensionale sau vomă);
• în caz de torsada vârfurilor se administrează: sulfat de magneziu sau pacing sau Isoproterenol (dacă torsada vârfurilor este refractară la tratamentul administrat);
• Procainamida, Chinidina, β-blocantele şi blocantele canalelor de calciu sunt contraindicate în aritmiile toxice prin intoxicația cu antidepresive triciclice.

4) Tratamentul convulsiilor:

• cu Diazepam, Fenobarbital sau Midazolam;
• Diazepamul este de preferat datorită efectului rapid şi de scurtă durată, dar toate preparatele menţionate pot agrava hipotensiunea arterială şi depresia respiratorie.

5) În caz de stare comatoasă prelungită se iniţiază tratamentul de prevenire al tromboembolismului pulmonar:

• Heparină 1 fiolă la 6 ore sau Clexane 40 mg, subcutanat, timp de 3 – 5 zile.

6) Tratamentul leziunilor asociate: venesecţii, fracturi, echimoze, plăgi profunde, etc.

7) Consult psihiatric, obligator în caz de tentativă de suicid.

 

Bibliografie:

• Richard C. Dart, Medical Toxicology Third Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2004.
• Lindsay Murray, Toxicology Handbook, Elsevier Health Sciences, 2010.
• Mary Ann Howland, Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, Tenth Edition 10th Edition, McGraw-Hill Education, 2014.
• Muhammad M. Khalid, Toxicity, Tricyclic Antidepressant (2017, March 16). Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430931/
• G Kerr, Tricyclic antidepressant overdose: a review (2001, July) Emergency Medicine Journal. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1725608/
• Tricyclic Antidepressant Toxicity Treatment & Management: https://emedicine.medscape.com/article/819204-treatment
• Şorodoc L.,Urgenţe toxicologice în practica medicală, Editura Cantes, Iaşi.
• Voicu V.A.,Toxicologie clinică, Editura Albatros, Bucureşti.