1. Denumire, compoziție și clasa de medicamente din care face parte Xarelto

Xarelto 2,5 mg se comercializează sub formă de comprimate filmate. Fiecare comprimat filmat de Xarelto conţine ca substanță activă rivaroxaban 2,5 mg. Rivaroxaban este un inhibitor direct, cu selectivitate crescută, al factorului Xa, cu biodisponibilitate după administrare orală. Inhibarea factorului Xa întrerupe calea intrinsecă şi extrinsecă a cascadei coagulării sângelui, inhibând atât formarea trombinei cât şi dezvoltarea trombilor. Ca excipienți, Xarelto conține:

• Celuloză microcristalină
• Croscarmeloză sodică
• Lactoză monohidrat
• Hipromeloză
• Laurilsulfat de sodiu
• Stearat de magneziu
• Macrogol
• Dioxid de titan
• Oxid galben de fier

2. Indicații și contraindicații

Xarelto, administrat concomitent cu acidul acetilsalicilic în monoterapie sau cu acid acetilsalicilic plus clopidogrel sau ticlopidină, este indicat pentru prevenirea evenimentelor aterotrombotice la pacienţii adulţi după un sindrom coronarian acut (SCA) cu valori crescute ale biomarkerilor cardiaci.

Acest medicament nu este recomandat a fi administrat în următoarele situații:

• Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi anterior
• Hemoragie activă, semnificativă din punct de vedere clinic
• Leziune sau condiţie considerată a avea un risc semnificativ de sângerare majoră. Aceasta poate include ulceraţia gastro-intestinală curentă sau recentă, prezenţa neoplasmelor cu risc crescut de sângerare, leziune recentă la nivelul creierului sau măduvei spinării, intervenţie chirurgicală recentă oftalmică, cerebrală sau spinală, hemoragie intracraniană recentă, varice esofagiene cunoscute sau suspectate, malformaţii arteriovenoase, anevrism vascular sau anormalităţi vasculare intraspinale sau intracerebrale majore
• Tratament concomitent cu orice alte anticoagulante de exemplu, heparină nefracţionată, heparină cu greutate
  moleculară mică (enoxaparina, dalteparina, etc.), derivate de heparină (fondaparina, etc.), anticoagulante orale (warfarina, dabigatran etexilat, apixaban etc.) exceptând situaţiile specifice de schimbare a tratamentului anticoagulant sau când heparina nefracţionată este administrată la dozele necesare pentru a menţine deschis un cateter venos central sau arterial
• Pentru tratamentul concomitent al sindroamelor coronariene acute cu terapie antiplachetară la pacienţii cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitoriu
• Afecţiune hepatică asociată cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic, incluzând pacienţii cu ciroză clasele Child Pugh B şi C

3. Reacții adverse și supradozaj

În urma studiilor clinice și farmacologice efectuate, s-au decelat următoarele categorii de reacții adverse.

Tulburări hematologice şi limfatice

Cele mai frecvent raportate au fost: anemie (incluzând rezultate ale parametrilor de laborator corespunzătoare) și trombocitemie (inclusiv
creşterea numărului de trombocite).

Tulburări ale sistemului imunitar

Au apărut diverse reacții alergice și dermatită alergică.

Tulburări ale sistemului nervos

Cele mai întâlnite reacții adverse din această categorie au fost: ameţeli, cefalee, hemoragie cerebrală şi intracraniană, sincopă.

Tulburări oculare

Au fost raportate cazuri ce au avut ca manifestare principală hemoragie oculară (incluzând hemoragie conjunctivală).

Tulburări cardiace

Cel mai frecvent a fost întâlnită tahicardia ca reacție adversă a administrării de Xarelto.

Tulburări vasculare

Au fost raportate: hipotensiune arterială, hematom.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Au o frecvență crescută de apariție: epistaxis, hemoptizie.

Tulburări gastro-intestinale și hepatobiliare

Din această categorie cele mai raportate reacții adverse au fost:

• sângerare gingivală
• hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal (incluzând hemoragie rectală)
• dureri gastro-intestinale şi abdominale
• dispepsie
• greaţă
• constipaţie
• diaree
• vărsături
• xerostomie
• funcţii hepatice anormale
• icter

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Pot apărea:

• prurit (incluzând cazuri mai puţin frecvente de prurit generalizat)
• erupţie cutanată
• echimoză
• hemoragie cutanată şi subcutanată
• urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Dintre acestea, cele mai menționate reacții adverse sunt:

• durere la nivelul extremităţilor
• hemartroză
• hemoragie musculară
• sindrom de compartiment, secundar hemoragiei

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Au fost raportate:

• hemoragie la nivelul tractului urogenital (inclusiv hematurie şi menoragie)
• insuficienţă renală (incluzând creşterea creatininei serice, creşterea ureei serice)
• insuficienţă renală/insuficienţă renală acută, secundară unei hemoragii suficient de extinse încât să determine hipoperfuzie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cele mai întâlnite reacție adverse din această clasă sunt:

• febră
• edem periferic
• scădere a tonusului şi energiei (incluzând fatigabilitate şi astenie)
• indispoziţie (incluzând stare generală de rău)
• edem localizat

Investigaţii diagnostice

Pot apărea:

• creştere a valorilor transaminazelor
• creştere a valorilor bilirubinei
• creştere a valorilor plasmatice ale fosfatazei alcaline
• creştere a LDH-ului
• creştere a valorilor lipazei
• creştere a valorilor amilazei
• creştere a valorilor bilirubinei conjugate (cu sau fără creştere concomitentă a ALT)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare.

Supradozaj

S-au raportat cazuri rare de supradozaj cu doze de până la 600 mg, fără complicaţii hemoragice sau alte reacţii adverse. În cazul utilizării de doze supraterapeutice de rivaroxaban de 50 mg sau mai mult se preconizează un efect de limitare, fără creşterea în continuare a expunerii plasmatice medii datorită absorbţiei limitate.

Nu este disponibil un antidot specific care să antagonizeze efectul farmacodinamic al rivaroxaban. În cazul supradozajului cu rivaroxaban poate fi luată în considerare utilizarea cărbunelui activat, pentru a reduce absorbţia.

4. Atenționări speciale și interacțiuni cu alte substanțe

Interacțiuni

Eficienţa şi siguranţa Xarelto a fost investigată în combinaţie cu agenţii antiplachetari acid acetilsalicilic şi clopidogrel/ticlopidină. Tratamentul în combinaţie cu alţi agenţi antiplachetari, de exemplu prasugrel sau ticagrelor, nu a fost studiat şi nu este recomandat.

Nu se recomandă utilizarea Xarelto la pacienţii care primesc tratament sistemic concomitent cu antimicotice azolice (cum sunt ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) sau inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir).

Se recomandă supravegherea din punct de vedere clinic, conform practicii referitoare la medicamentele anticoagulante, pe toată durata perioadei de tratament.

Risc hemoragic

Similar utilizării altor anticoagulante, pacienţii care utilizează Xarelto trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru semnele de sângerare. Se recomandă să fie utilizat cu precauţie în condiţii cu risc crescut de hemoragie. Administrarea Xarelto trebuie întreruptă dacă apare hemoragie severă.

Pacienţi cu accident vascular cerebral sau accident vascular ischemic tranzitor în antecedente

Xarelto 2,5 mg este contraindicat pentru tratamentul sindromului coronarian acut la pacienţii cu accident vascular cerebral sau în antecedente. Au fost studiaţi câţiva pacienţi cu sindrom coronar acut şi accident vascular cerebral sau accident ischemic tranzitor în antecedente dar datele limitate cu privire la eficacitate, provenite de la aceşti pacienţi, indică faptul că aceşti pacienţi nu prezintă beneficii în urma tratamentului.

Puncţie sau anestezie spinală/epidurală

Realizarea rahianesteziei (anestezia spinală/epidurală) sau puncţiei spinale/epidurale la pacienţii trataţi cu medicamente antitrombotice pentru prevenţia complicaţiilor tromboembolice reprezintă un risc de apariţie a unui hematom epidural sau spinal, care poate determina paralizie pe termen lung sau permanentă. Riscul acestor evenimente poate fi crescut de utilizarea post-operatorie a cateterelor epidurale a demeure, sau prin utilizarea concomitentă a medicamentelor care afectează hemostaza. Riscul poate fi de asemenea crescut, prin puncţia epidurală sau spinală, traumatică sau repetată.

Pacienţii trebuie monitorizaţi frecvent pentru identificarea semnelor sau simptomelor de afectare neurologică (de ex. senzaţie de amorţeală sau de slăbiciune la nivelul membrelor inferioare, disfuncţie la nivelul intestinului sau vezicii urinare). Dacă tulburarea neurologică este semnificativă, se impun diagnosticul şi tratamentul de urgenţă. Înaintea intervenţiei la nivelul canalului rahidian, medicul trebuie să ia ȋn considerare potenţialul beneficiu raportat la risc, la pacienţii care utilizează tratament anticoagulant sau la pacienţii ce urmează să utilizeze tratament anticoagulant, pentru tromboprofilaxie.

Recomandări privind dozele înainte şi după proceduri invazive şi intervenţii chirurgicale

Dacă este necesară o procedură invazivă sau o intervenţie chirurgicală, trebuie oprită administrarea Xarelto 2,5 mg cu cel puţin 12 ore înainte de intervenţie, dacă este posibil, precum şi în funcţie de opinia clinică a medicului. Dacă pacientul trebuie supus unei intervenţii chirurgicale elective şi nu se doreşte efectul antiplachetar, administrarea inhibitorilor agregării plachetare trebuie întreruptă, conform recomandărilor
prezentate de fabricant în informaţiile privind prescrierea. Dacă procedura nu poate fi amânată, trebuie evaluat riscul de sângerare comparativ cu gradul de urgenţă al intervenţiei.

Administrarea Xarelto trebuie reluată cât mai curând posibil după procedura invazivă sau după intervenţia chirurgicală, dacă starea clinică permite acest lucru şi a fost restabilită hemostaza, conform aprecierii medicului curant.

Informaţii cu privire la excipienţi

Xarelto conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Sarcina și alăptarea

Datorită potenţialei toxicităţii asupra funcţiei de reproducere, riscului intrinsec de sângerare şi dovezilor cu privire la faptul că rivaroxaban traversează bariera feto-placentară, Xarelto este contraindicat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să evite apariţia sarcinii în timpul tratamentului cu rivaroxaban.

Siguranţa şi eficacitatea Xarelto la femeile care alăptează nu au fost stabilite. Datele la animale indică faptul că rivaroxaban se secretă în lapte. Prin urmare, Xarelto este contraindicat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratament.

5. Doze și mod de administrare

Doza recomandată este de 2,5 mg de două ori pe zi. Pacienţii trebuie să ia, de asemenea, o doză zilnică de 75 – 100 mg acid acetilsalicilic sau o doză zilnică de 75 – 100 mg acid acetilsalicilic, pe lângă o doză zilnică de 75 mg clopidogrel sau o doză zilnică standard de ticlopidină.
Tratamentul trebuie evaluat regulat individual pentru fiecare pacient, cântărind riscul de apariţie a evenimentelor ischemice faţă de riscurile de sângerare. Extinderea perioadei de tratament la peste 12 luni trebuie realizată individual, pentru fiecare pacient, deoarece experienţa privind tratamentul până la 24 luni este limitată.

Tratamentul cu Xarelto trebuie iniţiat cât mai curând posibil după stabilizarea unui eveniment de sindrom coronarian acut(incluzând procedurile de revascularizare); cel mai devreme după 24 ore de la internarea în spital şi în momentul în care tratamentul anticoagulant parenteral ar trebui în mod normal să fie întrerupt.Dacă este omisă o doză, pacientul trebuie să continue cu doza obişnuită, conform recomandărilor, la următoarea oră programată. Nu trebuie luată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Trecerea de la antagonişti ai vitaminei K la Xarelto

La trecerea pacienţilor de la utilizarea antagoniștilor vitaminei K la utilizarea Xarelto, valorile Raportului Internaţional Normalizat vor fi fals crescute după administrarea Xarelto. Valoarea INR nu reprezintă un etalon de măsură a activităţii anticoagulante a Xarelto şi, prin urmare, nu trebuie utilizată.

Trecerea de la Xarelto la antagonişti ai vitaminei K

Există posibilitatea unei anticoagulări neadecvate în timpul trecerii de la Xarelto la antagoniști ai vitaminei K. Pe parcursul trecerii la utilizarea unui medicament anticoagulant alternativ trebuie să se asigure o anticoagulare continuă adecvată. Trebuie reţinut că Xarelto poate contribui la o valoare crescută a INR.

La pacienţii la care se face trecerea de la Xarelto la antagoniști ai vitaminei K, trebuie să se administreze antagoniști ai vitaminei K concomitent, până când valoarea INR este ≥ 2,0. În timpul primelor două zile ale perioadei în care se efectuează trecerea, trebuie utilizată doza iniţială standard de antagoniști ai vitaminei K, urmată de administrarea dozei de antagoniști ai vitaminei K în funcţie de valorile
INR.

Trecerea de la anticoagulante administrate parenteral la Xarelto

La pacienţii cărora li se administrează un anticoagulant pe cale parenterală, întrerupeţi administrarea anticoagulantului parenteral şi începeţi administrarea Xarelto cu 0 până la 2 ore înaintea momentului în care următoarea administrare de medicament pe cale parenterală programată (de exemplu heparine cu greutate moleculară mică) ar trebui efectuată sau la momentul întreruperii administrării continue de medicament pe cale parenterală (de exemplu heparină nefracţionată administrată intravenos).

Trecerea de la Xarelto la anticoagulante administrate parenteral

Prima doză de anticoagulant administrat pe cale parenterală se efectuează la momentul la care ar fi trebuit administrată următoarea doză de Xarelto.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 50 – 80 ml/min) sau cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 – 49 ml/min). Nu este indicată administrarea Xarelto pacienților cunoscuți cu insuficiență renală severă.

Insuficienţă hepatică

Xarelto este contraindicat la pacienţii cu afecţiuni hepatice asociate cu coagulopatie şi risc hemoragic relevant din punct de vedere clinic.

Pacienţi vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Xarelto la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date. Prin urmare, Xarelto nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Calea de administrare este orală. Xarelto poate fi administrat împreună cu sau fără alimente.

La pacienţii care nu pot înghiţi comprimate întregi, comprimatul Xarelto poate fi zdrobit şi amestecat cu apă sau cu alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înaintea utilizării, putând fi astfel administrat pe cale orală.

Comprimatul Xarelto zdrobit poate fi administrat prin tuburi gastrice. Trebuie confirmată poziţionarea gastrică a tubului înaintea administrării Xarelto. Comprimatul zdrobit trebuie administrat amestecat într-o cantitate mică de apă, prin tubul gastric, după care trebuie administrată apă în continuare.

6. Alte informații

Xarelto are influenţă minoră asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. S-au raportat reacţii adverse cum sunt sincopa şi ameţelile. Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje.

Perioada de valabilitate este de 3 ani.

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.