Leucemia cu celule păroase („hairy cell leukemia”) este o boală limfoproliferativă rară (2% din leucemii, 8% din limfoproliferările maligne), caracterizată prin evoluţie cronică, splenomegalie, frecvent pancitopenie (se înțelege o reducere majoră a celulelor sangvine; astfel, sunt prezente: anemie, trombocitopenie, leucopenie) şi prezenţa de celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice în sânge, măduva osoasă şi în alte organe. Sunt descrise două principale forme de boală: leucemia cu celule păroase clasică şi o variantă a leucemiei cu celule păroase, cu particularităţi clinice şi de laborator. Leucemia cu celule păroase este mai frecventă la bărbaţi (raport sex masculin vs sex feminin este de 5 la 1) şi apare cel mai adesea în jurul vârstei de 45 – 50 de ani.

Care sunt cauzele și mecanismele de apariție ale leucemiei cu celule păroase?

            Cauza leucemiei cu celule păroase nu este cunoscută. Infecţia cu virusul uman limfotropic T (HTLV-2) se pare că ar avea un rol în apariția acestei afecțiuni maligne.

Structura virusului HTLV-2

            Boala este caracterizată prin apariţia în sângele periferic, măduva osoasă şi splină a unor celule mononucleare cu prelungiri citoplasmatice (tricholeucocite, „hairy cell”), cu caracteristici care le indică originea din limfocitele B cu memorie. Celulele „păroase” sunt mononucleare, au nucleu rotund sau ovalar, fără nucleoli, cu cromatină mată (mai redusă decât în limfocitul normal), cu citoplasmă puţină, cu margini dantelate şi cu prelungiri fine („hairs”) care se interpătrund. Citoplasma nu conţine granulaţii, dar pot fi prezente vacuole, trădând existenţa capacităţii de fagocitoză şi un metabolism celular crescut.

            Splina reprezintă locul preferat pentru proliferarea acestor celule maligne, explicând existenţa unei pronunţate splenomegalii. În cursul bolii se produce o infiltrare masivă a măduvei osoase (care stă la baza producerii pancitopeniei) şi a altor organe. Ficatul este întotdeauna interesat. Dintre ganglioni, cei mai afectaţi sunt cei abdominali, proliferarea celulară făcându-se într-un mod caracteristic, prin afectarea zonelor interfoliculare ganglionare. Afectarea numărului şi funcţiilor granulocitelor şi monocitelor precum şi tulburările imunologice explică susceptibilitatea crescută la infecții a bolnvilor cu leucemie cu celule păroase.

            Anomaliile cromozomale detectate la pacienții cu leucemie cu celule păroase sunt numeroase şi inconstante. Printre cele mai frecvent asociate acestei afecțiuni se numără deleţia sau mutaţia oncogenei p53, trisomia 5, trisomia 12. A fost descrisă de asemenea prezenţa neoangiogenezei, supraexpresia unor molecule de adeziune, citokine şi factori de creştere (ca de exemplu, TNF – alfa, interleukina 2, interleukina 4, interleukina 13), elemente cu implicare probabilă în apariția bolii, în stimularea proliferării tumorale şi în inhibiţia apoptozei.

Care este tabloul clinic în leucemia cu celule păroase?

            Boala debutează cu fatigabilitate, astenie, transpiraţii nocturne. În antecedentele apropiate şi la confirmarea diagnosticului sunt prezente în majoritatea cazurilor manifestările infecţioase. Examenul clinic – obiectiv evidenţiază existenţa unei splenomegalii, mai mult sau mai puţin pronunţate, dar cu caracter progresiv şi moderată sensibilitate. Se poate întâlni o hepatomegalie moderată, iar adenopatiile periferice de regulă lipsesc. Se constată paloare muco – tegumentară (în funcţie de gradul anemiei).

Cum investigăm un pacient cu leucemie cu celule păroase?

1) Examenul sângelui periferic

            Acesta pune în evidenţă pancitopenia. Aceasta este rezultatul sechestraţiei splenice şi a insuficienţei medulare secundare infiltraţiei leucemice. Anemia este prezentă în 80% din cazuri, cu caracter normocitar-normocrom. Leucopenia prin neutropenie, monocitopenie şi limfocitoză relativă sunt întâlnite în toate cazurile. În sângele periferic pot fi observate celulele mononucleare anormale (în procent de 2 – 80%) ridicând suspiciunea de leucemie cu celule păroase. În formele leucopenice, este nevoie de studiul concentratului leucocitar pentru evidenţierea celulelor „hairy”. Examenul în contrast de fază din concentratul leucocitar permite evidenţierea celulelor maligne şi precizarea diagnosticului. Trombocitopenia este moderată, fără ca sindromul hemoragic să fie pe prim plan.

Celulele maligne specifice leucemiei cu celule păroase

2) Studiul măduvei osoase

            Este foarte important, existenţa celulelor păroase în măduvă reprezentând un element de mare valoare diagnostică. Puncţia sternală este adesea albă, fiind nevoie de biopsie medulară. Examenul histologic va arăta o măduvă osoasă hipercelulară, cu proliferare difuză de celule mononucleare, precum şi o densificare importantă a reţelei de reticulină, cu constituirea mielofibrozei. Sunt prezente zone de mielopoieză restantă, constituite din focare eritroblastice sau megacariocitare; seria granulocitară este foarte slab reprezentată explicând granulocitopenia. În unele cazuri, măduva osoasă este hipocelulară, cu cantitate crescută de grăsime (confundabilă cu hipoplazia medulară).

3) Examenul citochimic

            Acesta pune în evidenţă o reacţie pozitivă pentru fosfataza acidă tartrat – rezistentă, element important pentru diagnosticul bolii. Nivelul FAL (fosfataza alcalină leucocitară) este crescut.

4) Imunofenotiparea celulelor „hairy“ circulante

            Aceasta este evidenţiată cu ajutorul citometriei de flux, care indică pozitivitate pentru markerii de linie celulară B (CD₁₉, CD₂₀, CD_79a), ca şi a antigenelor CD_11c, CD₂₅, CD₁₀₃, HC₂, FMC₇.

Cum punem diagnosticul unui pacient cu leucemie cu celule păroase?

Criteriile de diagnostic ale leucemiei cu celule păroase sunt: criteriul clinic: splenomegalie și infecţii (în antecedente, la debut); criteriul hematologic: pancitopenie cu prezenţa de celule mononucleare atipice („hairy”) în frotiul periferic, în concentratul leucocitar şi la examenul microscopic în contrast de fază; criteriul histologic: prezenţa celulelor atipice şi a mielofibrozei în măduva osoasă; depistarea acestor celule în splină la examenul  histopatologic efectuat cu ocazia splenectomiei.

Care este evoluția pacienților cu leucemie cu celule păroase?

            Evoluţia leucemiei cu celule păroase este variabilă, cel mai adesea cronică, cu supravieţuiri peste cinci ani de zile în jumătate din cazuri şi peste 10 ani într-o treime din cazuri. Bolnavii splenectomizaţi (îndepărtarea chirurgicală a splinie) trăiesc mai mult decăt cei nesplenectomizaţi. Evoluţia este mai bună la persoanele în vârstă, la femei, la bolnavii cu splenomegalie moderată şi cu descărcare leucemică absentă sau redusă.

Care sunt complicațiile în leucemia cu celule păroase?

• Infecţiile – reprezintă cele mai frecvente complicaţii. Ele recunosc participarea de germeni Gram – negativi şi sunt principala cauză de deces. Este frecventă reactivarea focarelor bacilare tuberculoase sau contractarea tuberculozei în cursul bolii. Infecţiile sunt produse ca urmare a neutropeniei, monocitopeniei şi a disfuncţiei limfocitelor T.
• Sindromul hemoragipar – prin trombocitopenie şi disfuncţie plachetară.
• Manifestări autoimune – vasculite, artrite, citopenii.
• Ruptura splenică.

Care este tratamentul în leucemia cu celule păroase?

            Pentru pacienţii cu boala depistată în faze timpurii (< 10% din cazuri), mai ales dacă sunt în vârstă, au splenomegalie redusă şi citopenii uşoare se preferă abţinerea de la orice tratament, atâta timp cât boala îmbracă un caracter stabil.

            Tratamentul bolii devine necesar în caz:

• de citopenie pronunţată (hemoglobină < 10 g / dl, neutropenie < 1000 / mm³, trombocitopenie < 100.000 / mm³);
• splenomegalie simptomatic;
• tablou leucemic;
• infecţii recurente;
• infiltraţie tisulară extralimfatică;
• complicaţii autoimune;
• semne de progresie a bolii.

            Tratamentul suportiv este foarte important în toate fazele bolii:

• Tratamentul promt şi adecvat al infecţiilor, având în vedere incidenţa crescută a acestora. Trebuie avută în vedere incidenţa crescută a infecţiilor cu micobacterii atipice.
• Stimulatori nespecifici ai hematopoiezei: carbonat de litiu şi factori de creştere granulocitari la pacienţii cu neutropenie, anabolizante (oximetolon, metiltestosteron).
• Substituţie cu masă eritrocitară în caz de anemie severă.

            Mijloace terapeutice utilizate sunt:

a) Analogii purinici (chlorodeoxiadenozina – Cladribina şi deoxicoformicina – Pentostatinul)

            Reprezintă astăzi opţiuni terapeutice capabile să determine remisiuni complete de lungă durată. În terapia de primă linie se preferă Cladribina, datorită simplităţii şi eficienţei schemelor indicate (1 sau 2 cicluri sub formă de perfuzie continuă 7 zile – 0,1 mg / kg / zi sau 0,14 mg / kg / zi perfuzie de 2 ore sau subcutanat, 5 zile consecutive). Reacţiile adverse sunt rezonabile şi eficacitatea ridicată: remisie completă prelungită de peste 80%, rată a răspunsului cu cel puţin remisie partială aproape de 100%. În cazul în care nu se obţine remisia completă, tratamentul se poate repeta peste 6 luni. Cazurile refractare la tratamentul cu Cladribină sau cele la care a apărut recădere de boală beneficiază de tratament cu Pentostatin, cu mari şanse de remisie prelungită: 4 mg / m² la 1 – 2 săptămâni, până la răspunsul maxim și încă 2 cicluri – în general un total de 6 – 10 cicluri.

b) Interferonul – alpha

            Se indică la cazurile refractare la Cladribină sau cu recădere de boală, poate fi aplicat înaintea tratamentului cu analogi purinici, la pacienţii cu citopenii severe. Se administrează intermitent, subcutanat 3 x 106 UI / m2 zilnic până la obţinerea răspunsului maxim, apoi în continuare de trei ori pe săptămână pentru 6 – 24 luni sau pe o perioadă nedefinită de timp; se pot utiliza şi preparatele pegylate. Până la 80% din cazuri pot obţine o remisiune parţială a bolii dar remisia completă este rară (< 10%). Normalizarea hemogramei apare în medie după șase luni de tratament şi se poate menţine chiar 12 – 15 luni de la întreruperea tratamentului.

c) Splenectomia

            Aceasta este indicată doar în caz de splenomegalie importantă, simptomatică. Ea are şi potenţial de ameliorare a citopeniilor, duce la dispariţia anemiei şi trombocitopeniei, mai puţin a neutropeniei la pacienţii cu infiltrat medular mai puţin exprimat. Nu este o metodă terapeutică curativă, dar în unele cazuri (2 – 15%) poate determina o ameliorare importantă, pentru lungi perioade de timp (luni sau chiar ani), atât a stării generale cât şi a citopeniilor.

d) Mijloace terapeutice experimentale

            Aceasta încă nu reprezintă standardul terapeutic; pot reprezenta speranţe pentru cazurile refractare la alte tratamente sau pentru varianta de leucemie cu celule păroase, care are răspuns redus la analogi purinici şi alfa – interferon. Pot fi amintite: alţi analogi purinici (Fludarabina, Clofarabina, Nelarabina, Imunocilina-H), anticorpi monoclonali anti – CD₂₀ (Rituximab), inhibitori de angiogeneză sau imunomodulatori (Thalidomida, Lenalidomida), imunoconjugate – anticorpi antiCD₂₂ cu exotoxină A de Pseudomonas.

Varianta leucemiei cu celule păroase

            Este o boală foarte rară, caracterizată printr-un număr mare de celule păroase leucemice circulante (40.000 – 60.000 pe mm³), uneori cu morfologie apropiată celor din leucemia prolimfocitară cronică (nucleol vizibil), păstrând însă aspectul vilos. Splenomegalia este mai puţin exprimată, iar măduva osoasă va fi mai ales hipercelulară, mielofibroza fiind mai modestă. Imunofenotipul celulelor proliferante este şi el diferit de cel din leucemia cu celule păroase tipică (CD_11c+, CD_25-, HC_2-, CD_103-). Varianta leucemiei cu celule păroase îmbracă de obicei o evoluţie de tip indolent. Răspunsul la analogi purinici şi alfa – interferon este redus, cu un răspuns mai bun la Clorambucil (Leukeran).