Intoxicația cu barbiturice reprezintă a II-a cauză de intoxicaţii acute voluntare medicamentoase. Barbituricele sunt prima clasă de medicamente sedativ – hipnotice descoperită şi la mijlocul secolului XX-lea, iar intoxicaţiile cu aceste droguri se plasau pe primul loc de incidenţă în ţările industrializate. Derivaţii acidului barbituric (care este rezultat din condensarea acidului malonic cu ureea) au acţiune sedativă, hipnotică sau anestezică generală, realizate prin deprimarea SNC (sistem nervos central). Medicii trebuie să fie conștienți nu numai de efectele barbituricelor singure, ci și de medicamentele compuse care includ barbiturice și barbiturice luate împreună cu alcoolul sau alte sedative care au acțiune sinergică. Tratamentul intoxicației cu barbiturice rămâne suportiv, deoarece nu există un tratament specific (antidot).
Abuzul împotriva barbiturismului a fost popular în anii 1960 și 1970. De atunci, totuși, popularitatea sa a scăzut din cauza orientărilor mai stricte de utilizare și a introducerii benzodiazepinelor, care au în mod inerent, o toxicitate cardio-respiratorie mai scăzută. Acești doi factori au diminuat în mod semnificativ disponibilitatea barbituricului și au condus la mai puține abuzuri. Deci, introducerea benzodiazepelor a condus la o continuă scădere a numărului de intoxicaţii cu barbiturice. Cu toate acestea, o creștere treptată recentă a abuzului de barbiturică a fost observată în rândul elevilor de liceu. Mortalitatea asociată cu supradozajul cu barbiturică este rară, dar complicațiile sunt abundente. Morbiditatea include: imunosupresia cu infecții nosocomiale frecvente, cum ar fi pneumonia, sindromul de detresă respiratorie acută, șocul, leziunea hipoxică secundară hipotensiunii arteriale prelungite și coma, care este liniştită, profundă și prelungită.
Hipnoticele sunt medicamente care favorizează instalalarea şi creşterea duratei somnului, producând o senzaţie de odihnă şi reînprospătare. Sedativele deprimă activitatea psihică şi motorie. Alături de tranchilizante sunt printre drogurile cele mai utilizate în tentativele de suicid. Clasele de medicamente sedativ – hipnotice sunt: barbiturice (în doze mici provoacă sedare, în doze mai mari au efect hipnotic), benzodiazepine (Nitrazepam, Midazolam), derivații de piperidindione (Glutetimid), ciclopirolone (Imovane), imidazolpiridine (Zolpidem), monoureide (Bromoval).
Circumstanţe de apariţie a intoxicaţiei cu barbiturice
| Barbituricele sunt principala cauză a otrăvirii acute din cauza disponibilității lor rapide. Doza toxică de barbiturice este de aproximativ 500 mg. Aceasta poate apărea în 2 circumstanțe: tentativă de suicid sau ingestie accidentală, în exces, pe fondul unei stări confuzive sau a toleranţei. Cele mai multe cazuri sunt sinucidere, dar unele apar prin eroare sau neclasificate explorarea la copii.
În urma determinărilor serice ale barbituricelor, s-a măsurat pragul comatos pentru acestea:
Mai periculoase pot fi barbituricele cu acţiune rapidă sau medie (doza letală este de 1 – 3 g) care pot cauza depresii rapide ale funcţiilor vitale, cardio – respiratorii, faţă de barbituricele cu acţiune lentă (doza letală este de 5 – 10 g). |
Efectele barbituricelor în organism și indicații de utilizare
Barbituricele se clasifică în funcție de durata lor de acțiune:
- durata scurtă de acțiune (efect în maximum 20 minute, utilizate în preanestezie) – Ciclobarbital, Tiopental;
- durata medie de acțiune (efect în 15 – 40 minute, persistent până la 6 ore, utilizate în insomnii) – Amobarbital, Nembutal;
- durata lungă de acțiune (efect după câteva ore de la administrare, dar persistent > 16 ore, folosite mai mult ca antiepileptice) – Fenobarbital;
- combinații de barbiturice – Extraveral (Fenobarbital 20 mg + extract de valeriană 50 mg + extract de Crataegus 30 mg).
Efectele barbituricelor în organism sunt:
- efect sedativ – la doze mici. Util în tratamentul sindromului psiho-vegetativ şi în stările de agitaţie psihomotorie. Sedarea poate fi însoţită de stare de oboseală şi scăderea performanţelor psihomotorii.
- efect hipnotic – la doze mari. Beneficiul terapeutic este umbrit de dezavantaje notabile: somnolenţă la trezire, sedare reziduală, stare confuzională, sau agitaţie paradoxală.
- efect anticonvulsivant – mai evident pentru fenobarbital, prin hiperpolarizarea membranei neuronale. Sunt utilizate în tratamentul epilepsiei şi al altor boli convulsive.
- efect anestezic – barbituricele lipofilice cu durată scurtă şi ultra-scurtă de acţiune (de exemplu, Tiopentalul), datorită penetrării rapide în sistemul nervos central.
- efect deprimant respirator – prin acţiune directă asupra centrului respirator medular. Pacienţii cu bronhopneumopatie obstructivă cronică sunt mult mai sensibili la acest efect, chiar şi în doze hipnotice.
- efect deprimant cardiovascular – prin acţiune directă asupra centrului vasomotor medular. Pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt mai sensibili la acest efect.
- efect inductor enzimatic hepatic – asocierea cu alcoolul, prin inducţia reciprocă a enzimelor metabolizante este periculoasă. Risc de accidente hemoragice. Risc de declanşare a crizelor porfirice.
- barbituricele dau dependenţă, toleranţă (în special cele cu efect lung) şi sindrom de abstinenţă (nervozitate, insomnie, tremor, apărute la 24 – 72 de ore de la întreruperea administrării cronice în doze crescute).
Cum apare intoxicația cu barbiturice?
Absorbţia digestivă este mai rapidă pentru compuşii cu acţiune scurtă şi medie, având loc în special în stomac, unde pH-ul local o favorizează. Concentraţiile plasmatice maxime pentru Fenobarbital se ating la 8 ore (pentru adulţi) sau 4 ore (pentru copii). Compuşii lipofilici (efect scurt) penetrează rapid creierul şi alte ţesuturi. Epurare predominant prin metabolizare hepatică pentru compuşii cu efect scurt şi mediu, metabolizare hepatică şi 30 % eliminare renală (metaboliţi activi) pentru cei cu efect lung.
Barbituricele deprimă sistemul nervos central prin facilitarea acţiunii inhibitorii a GABA (neuromediator inhibitor), blocarea receptorilor pentru glutamat (neuromediator excitator) şi deprimarea sistemului reticulat activator ascendent. Mecanismul molecular de acţiune al potenţării efectului GABA-ergic: barbituricele se cuplează cu locusuri specifice ale complexului supramolecular alcătuit din receptorii benzodiazepinici, receptorii GABA şi canalele membranare pentru clor, determinând influxul prelungit al clorului (prin diminuarea disocierii GABA de receptori), ceea ce conduce la hiperpolarizarea neuronului postsinaptic. La doze mari, barbituricele stimulează receptorii GABAA direct, chiar în absenţa GABA.
Barbituricele stimulează citocromul hepatic P-450 (creşte cantitatea), enzimele oxidative microzomale, glucuroniltransferaza şi alte enzime microzomale, având ca efect creşterea vitezei de metabolizare a unor medicamente (de exemplu, Acenocumarol, estroprogestative, antidepresive triciclice, corticosteroizi, Chinidină, Doxiciclină), compuşi fiziologici şi chiar a însăşi derivaţilor barbiturici.
Tabloul clinic în intoxicația cu barbiturice
- anamneza luată de la pacient sau anturaj; descoperirea ambalajelor goale de medicament.
- aspect general: facies congestiv, transpiraţii abundente.
- tulburări de conştienţã şi neuromotorii:
a) faza iniţială, precomatoasă (,,beţia barbiturică”): aspect ebrios, vorbire incoerentă, confuzie mintală, incoordonare motorie, agitaţie, dezinhibiţie psihomotorie, euforie, cefalee, greaţă, vomă, vertij, nistagmus; alcoolul potenţează efectul toxic al barbituricelor.
b) comă liniştită, profundă, prelungită, hipotonică, areflexie osteotendinoasă, reflex fotomotor păstrat, dar diminuat, cu debut rapid şi durată redusă, după ingestia toxică de barbiturice hipnotice şi cu instalare progresivă în cazul Fenobarbitalului (detalii aici).
- tulburări respiratorii: bradipnee (instalată rapid după ingestia de barbiturice hipnotice), poate progresa până la stop respirator; încărcare traheo-bronşică (eliminare dificilă a secreţiilor, risc de pneumonie de aspiraţie).
- tulburări cardiovasculare şi renale: hipotensiune arterială, colaps cardiovascular (rar, ridică suspiciunea de co-ingestie de droguri), oligurie.
- tulburări gastrointestinale: diminuarea zgomotelor intestinale.
- hipotermie de cauză centrală (în special, în caz de intoxicaţie cu Fenobarbital).
- tulburări cutanate: leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare (la nivelul palmelor şi genunchilor), apărute la 24 de ore de la ingestie (bromide).
Investigații paraclinice în intoxicația cu barbiturice
a) Detecţia calitativă sau cantitativă a barbituricelor în ser şi urină – importantă pentru diagnosticul pozitiv şi mai ales cel diferenţial. Examenul toxicologic cantitativ este în mod particular important pentru Fenobarbital (efect lung, comă prelungită), permiţând orientarea tratamentului (alcalinizarea urinii, repetarea dozei de cărbune activat, hemodializă) şi aprecierea eficacităţii acestuia.
b) Alcoolemia şi alte dozări toxicologice – importante atât pentru diagnosticul diferenţial cât şi pentru aprecierea co-ingestiei de droguri.
c) ECG (electrocardiograma): modificãri variate nespecifice (ritm, conducere, repolarizare) – în caz de intoxicaţie severă. Monitorizare ECG în condiţiile co-ingestiei de antidepresive triciclice.
d) Teste biochimice de evaluare a afectării multisistemice, cu importanţă în conducerea tratamentului şi diferenţierea toxicităţii barbiturice de alte tulburări metabolice: glicemie, electroliţi, uree, clearance de creatinină, transaminaze.
e) Teste biochimice de rabdomioliză – apar în aproximativ 30% din intoxicaţiile cu barbiturice.
f) Radiografie toracică: dacă depresia respiratorie este marcată sau pacientul este comatos, pentru a evalua o eventuală aspiraţie traheo-bronşică.
g) Determinarea gazelor sangvine în caz de depresie respiratorie majoră, pentru cuantificarea hipoxiei şi acidozei metabolice.
Diagnosticul diferenţial în intoxicația cu barbiturice
- alcoolismul acut – confuzia diagnostică este posibilă în faza precomatoasă datorită tabloului clinic asemănător; dezinhibiţia psihomotorie care apare în primele momente post – ingestie este similară etilismului acut;
- hipoglicemie;
- hipotiroidism;
- intoxicaţii cu benzodiazepine, carbamazepină, clonidină, antidepresive triciclice, neuroleptice, alte sedativ-hipnotice;
- encefalopatie, encefalită;
- traumatism cranian.
Complicaţii pentru intoxicația cu barbiturice
- sindrom Mendelson – pneumonie de aspiraţie cu prognostic infaust;
- rabdomioliză şi insuficienţă renală acută;
- colaps cardiovascular;
- disfuncţie respiratorie gravă până la stop respirator;
- hipotermie severă inductoare de tulburări de ritm maligne (la temperatură centrală sub 30 grade Celsius) – risc crescut de fibrilaţie ventriculară;
- complicaţii fetale severe (neuropsihice) în caz de intoxicaţie la gravide (barbituricele traversează cu uşurinţă placenta);
- comă prelungită şi deces.
Evoluţie și prognostic pentru intoxicația cu barbiturice
Sub tratament adecvat în mediu spitalicesc specializat, supravieţuirea fără sechele este de 98 – 99%. Concentraţiile plasmatice de peste 35 ml/l pentru barbituricele cu durată scurtă de acţiune şi peste 90 ml/l pentru cele cu durată lungă sunt asociate cu un prognostic nefavorabil (cu excepţia, utilizatorilor cronici de barbiturice). Rata mortalităţii, în absenţa asistenţei medicale specializate este în Europa de 10 – 30%.
Decesul poate surveni după 1 – 8 zile de la ingestie şi instalarea comei, de obicei prin stop respirator, mai rar prin colaps cardiovascular.
Tratamentul în intoxicația cu barbiturice
I) Susţinerea funcţiilor organismului şi favorizarea eliminării toxicului
A) În pre-spital se aplică următoarele măsuri:
- determinare rapidă a glicemiei;
- acces venos periferic şi perfuzie cu ser glucozat 5% – de aşteptare; în caz de hipotensiune arterială, se va administra soluţii macromoleculare şi cristaloide;
- oxigenoterapie pe mască; dezobstrucţie oro-faringianã;
- intubaţie oro-traheală şi ventilaţie mecanică dacă pacientul prezintă: stare precomatoasă sau comatoasă, bradipnee severă sau semne de hipertensiune intracraniană;
- monitorizare cardio-vasculară: electrocardiogramă, puls, frecvență cardiacă, tensiune arterială;
- protecţie termicã, termometrizare;
- Naloxon 2 mg intravenos, dacă anamneza şi elementele clinice sunt neclare şi există suspiciunea intoxicaţiei sau co-ingestiei de opioizi.
B) În spital – Clinica de Toxicologie sau ATI (anestezie terapie – intensivă):
a) Se continuă sau se iniţiază măsurile suportive şi de monitorizare din pre-spital.
b) INTOXICAȚIA CU BARBITURICE NU ARE ANTIDOT !!
c) Reluarea anamnezei şi a examinării clinice de detaliu.
d) Măsuri de protecţie termică şi reîncălzire după determinarea temperaturii rectale şi timpanale.
e) Măsurile de decontaminare şi eliminare a toxicului sunt:
- spãlãtura gastricã – de preferat, în prima oră post-ingestie;
- cărbune activat – în primele 4 ore după ingestie sau pacient simptomatic; doza este de: 1 g/kg corp (aproximativ 50 – 75 g); eventual, repetare cu 0,5 g/kg corp.
- diurezã osmoticã alcalină (6-8 l): Manitol 10%, bicarbonat de sodiu 14 0/00 şi glucoză 10% în părţi egale (+ Furosemid 1 – 2 fiole, în caz de oligurie şi 1,5 g KCl – clorură de potasiu la fiecare 500 ml flacon de perfuzie). Se va administra zilnic un volum egal cu diureza + 800 ml. Atenţie la pH-ul seric – risc de alcaloză!
- hemodializă sau hemoperfuzie; indicaţii ale hemodializei: rezistenţă la tratamentul suportiv, comă profundă, şoc, hipotermie severă, insuficienţă renală, edem pulmonar acut sau tendinţă la apnee, concentraţia serică a Fenobarbitalului > 100 mg/l; hemoperfuzia este mai eficace comparativ cu hemodializa, dar este asociată unui risc mai mare de complicaţii.
f) Trofice cerebrale: vitamine B1, B6, 3 – 6 fiole / zi; Piracetam 3 – 4 fiole / zi, intravenos; doza maximă este de 12 fiole / zi.
II) Tratamentul complicațiilor – în secţia de ATI
- în caz de colaps cardiovascular: reumplere vascularã – soluţii macromoleculare: Dextran 500 – 1000 ml, pânã la restabilirea valorilor normale ale tensiunii arteriale.
- în caz de hipotensiune arterială persistentă: Dopaminã 10 μg / kg / minut perfuzie intravenosă.
- în caz de semne de detresã vitalã (insuficienţã respiratorie acută, colaps cardiovascular, şoc, comă – mai puțin de 7 pe scara Glasgow): intubaţie oro-trahealã + ventilaţie mecanicã.
- tratamentul leziunilor asociate: venesecţii, fracturi, echimoze, plăgi profunde, etc.
- consultul psihiatric este obligator în caz de tentativă de suicid.
De REȚINUT !!!
|
Bibliografie:
- Barbiturate Toxicity: https://emedicine.medscape.com/article/813155-overview#a6
- Barbiturate intoxication and overdose: https://medlineplus.gov/ency/article/000951.htm
- Barbiturate Intoxication: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1129997/
- Acute and chronic barbiturate intoxication – recent advances in therapeutic management: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1521533/
- Management of barbiturate poisoning – a case report: http://medind.nic.in/iad/t02/i6/iadt02i6p480.pdf
- Oxford Handbook of Practical Drug Therapy: https://books.google.ro/books?id=aDsiyu3AfUgC&pg=PA262&lpg=PA262&dq=Barbiturates.+In:+Aronson+JK&source=bl&ots=4VTviVofgK&sig=IYwA9QU8kKRoBiujjlPz2svEiXM&hl=ro&sa=X&ved=2ahUKEwiHmZXvu6PdAhWDmbQKHS37DmUQ6AEwAXoECAkQAQ#v=onepage&q=Barbiturates.%20In%3A%20Aronson%20JK&f.
- Hadden J., Johnson K., Smith S. et all – Acute barbiturate intoxication & Concepts of management.
- Stroescu V., Bazele farmacologice ale practicii medicale, Ed. Medicală, Bucureşti, 1988.
- Goldfrank L.R., Flomenbau N.E., Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 5th Ed.Prentice Hal, 1994.
- Voicu V.A, Toxicologie clinică, Ed. Albatros, Bucureşti, 1997.
- Şorodoc L.,Urgenţe toxicologice în practica medicală, Ed. Cantes, Iaşi, 1998.
