Coma hipofizară este rezultatul unei hemoragii sau al unui infarct la nivelul hipofizei, cel mai frecvent survenite pe un adenom hipofizar, având ca manifestări caracteristice următoarele simptome: cefaleea, asociată frecvent cu greaţă, vertij, meningism; oftalmoplegie şi scăderea acuităţii vizuale; alterarea stării de conştienţă; frecvent, este asociată cu semne clinice de insuficienţă hipofizară. Coma hipofizară are o incidenţă foarte mică de 0,6 – 9,1% din tumorile hipofizare tratate chirurgical. Deşi majoritatea acestor hemoragii sunt silenţioase, coma hipofizară este diagnosticată în 2 – 9 % din adenoame, iar în circa 50% din cazuri coma apărând la pacienţi care nu erau cunoscuţi anterior cu adenom hipofizar. Riscul este similar pentru toate tipurile de tumori hipofizare şi nu depinde de dimensiunea tumorii. Cele două sexe sunt afectate în mod egal de această entitate. Vârsta variază între prima şi a opta decadă de viaţă, cel mai frecvent afectate fiind decada a cincea şi a şasea.

      Deşi este o situație rară de evoluţie a unei tumori hipofizare, potenţialul letal al acestei urgenţe endocrinologice face necesară recunoaşterea sa precoce şi instituirea unei tratament adecvat. Insuficiența severă sau insuficient substituită a axelor hipofizei corticotrope și / sau tirotrofice poate induce o comă care amenință viața. Spre deosebire de insuficiența suprarenală primară (boala Addison), deficiența ACTH nu provoacă hiperpigmentare, hiperkaliemie sau pierderea de sare. Suspiciunea de comă a hipofizei necesită tratament cu 100 mg hidrocortizon intravenos, 500 μg levotiroxină intravenos și substituție cu fluide. Deoarece tiroxina accelerează degradarea cortizolului și poate precipita criza suprarenală la pacienții cu rezervație hipofizară limitată, înlocuirea hidrocortizonului trebuie să fie întotdeauna precedată de terapia levotiroxină. Testul de stimulare ACTH, testul de stimulare CRH și testul de toleranță la insulină (opțional) ar trebui efectuate după compensarea terapeutică pentru a determina funcția hipofizară (detalii aici).

Hipofiza – localizare și rolul acesteia în organism

      Glanda endocrină (hipofiza, tiroida, paratiroidele, suprarenalele, pancreasul endocrin și gonadele – testiculul şi ovarul) este un organ care fabrică unul sau mai multe produse de secreţie, pe care le eliberează direct în sânge. Sistemul endocrin reglează reproducerea, creşterea şi dezvoltarea, homeostazia organismului, producţia, depozitarea şi utilizarea energiei prin intermediul unor substanţe (hormoni) eliberate din organe specializate (glande endocrine). Hormonii, odată sintetizaţi, sunt eliberaţi în circulaţie acţionând asupra celulelor “ţintă”, fie la distanţă de locul secreţiei (acţiune endocrină), fie în vecinătatea locului unde au fost sintetizaţi (acţiune paracrină).

Sistemul endocrin

      Glanda hipofiză este situată la baza craniului într-o lojă osoasă a sfenoidului denumită „şaua turcească”. Aceasta cântăreşte aproximativ 0,5 – 0,8 g şi măsoară 9 / 6 / 13 mm. Ca și poziţie, această glandă este situată inferior faţă de hipotalamus (de care este legată prin tija pituitară), având rapoarte anatomice: superior (cu chiasma optică), anterior (cu fosele nazale şi sinusul sfenoidal), posterior (cu lama patrulateră) şi lateral (cu sinusurile cavernoase).

Localizarea glandei hipofize

      Hipofiza este alcătuită din trei lobi: anterior sau adenohipofiza (reprezintă aproximativ 75 % din glanda hipofiză), lobul intermediar hipofizar (reprezintă numai 2 % din glanda hipofiză) şi unul posterior sau neurohipofiza (reprezintă aproximativ 23 % din glanda hipofiză). Lobul anterior conţine celule somatotrope, lactotrope, tireotrope, corticotrope şi gonadotrope, responsabile pentru secreţia de: GH (somatotrop sau hormonul de creștere), PRL (prolactina), TSH (tireotrop), ACTH (adrenocorticotrop), FSH (hormonul foliculostimulant) şi LH (hormonul luteinizant), iar lobul posterior reprezintă locul de stocare al celor doi hormoni secretaţi de hipotalamus, vasopresina şi oxitocina. Lobul intermediar este alcătuit dintr-o lamă fină epitelială, care este aderentă la hipofiza posterioară. Hormonul melanocitostimulator este singurul hormon secretat de lobul intermediar hipofizar.

      Tija pituitară reprezintă un element morfo-funcţional extrem de important, asigurând legătura vasculo-nervoasă între hipotalamus şi hipofiză, implicit transportul neurohormonilor hipotalamici către hipofiză. Neurohormonii hipotalamici pot fi împărţiţi în două categorii: cu rol de reglare (stimulare sau inhibare a hormonilor din adenohipofiză) cum ar fi: GH-RH (growth hormone releasing hormone), CRH (corticotropin-releasing hormone), Gn-RH (gonadotropin releasing hormone), TRH (thyrotropin releasing hormone) şi cei care ajung în scop de depozitare (în lobul posterior), cum ar fi: vasopresina şi oxitocina.

Efectele hormonilor hipofizari în organism
Hipofiza anterioară sau adenohipofiza
GH (somatotrop sau hormonul de creștere)	stimulează anabolismul proteic, prin accelerarea intrării aminoacizilor în celule și activarea încorporării lor în proteine, cu efect asupra creșterii oaselor, mușchilor și viscerelor; stimulează lipoliza (mobilizarea acizilor grași din depozitele lipidice) care duce la creșterea lipemiei (creșterea concentrației de acizi grași din sânge); stimulează oxidarea lipidelor – cetogeneza (sinteza corpilor cetonici) furnizând energia necesară sintezei proteinelor; stimulează glicogenoliza hepatică (descărcările de glucoză din ficat); scade consumul tisular de glucoză – are efect hiperglicemiant ducând la creșterea glicemiei (nivelul concentrației de glucoză din sânge); determină o retenție de compuși ai Ca (calciu), Na (sodiu), K (potasiu), P (fosfor) și N (azot).
TSH (hormonul tireotrop)	stimulează creșterea, dezvoltarea și secreția de hormoni ai tiroidei;
ACTH ( hormonul adrenocorticotrop)	stimulează creșterea, dezvoltarea și secreția de hormoni ai glandelor corticosuprarenale;
LH (hormonul luteinizant)	la femei – determină ovulația și apariția corpului galben de sarcină; la bărbați – determină stimularea secreției de hormoni androgeni.
FSH (hormonul foliculostimulant)	la femei – determină ovogeneza și secreția de hormoni estrogeni; la bărbați – determină dezvoltarea tubilor seminiferi ai testiculelor – spermatogeneza.
PRL (prolactina)	declanșează și întreține secreția lactată; stimulează apariția corpului galben de sarcină.
Lobul intermediar hipofizar
MSH (hormonul melanocitostimulator)	are acțiune de pigmatogeneză (pigmentarea pielii ca urmare a dispersării granulelor de melanină din melanocite);
Hipofiza posterioară sau neurohipofiza
ADH (vasopresina sau hormonul antidiuretic)	are ca acțiune principală, conservarea apei în organism prin stimularea reabsorției ei la nivelul tubilor distali și colectori renali (datorită creșterii permeabilității părții terminale a nefronului, care este unitatea morfo – funcțională a rinichiului); sub acțiunea ADH-ului, urina devine mai concentrată și volumul ei scade (urina primară în urma filtrării glomerulare = 180 L, iar urina secundară în urma proceselor de reabsorție și secreție tubulară = 1,5 – 1,8 L); în doze mari, ADH-ul determină contracția intensîă și de durată a musculaturii netede a arteriolelor și consecutiv are loc și creșterea tensiunii arteriale (de aceea, poartă și numele de vasopresină); la nivel metabolic, ADH-ul determină hiperglicemie și creșterea peristaltismului intestinal.
Oxitocina	determină contracția celulelor mioepiteliale din pereții canalelor galactofore ducând la ejecția laptelui matern; stimulează contracția musculaturii netede a uterului gravid ducând la expulzia fetală.

Cauzele comei hipofizare

      Coma hipofizară poate să apară la pacienţi fără antecedente de afectare hipofizară şi fără „factori precipitanţi” evidenţi. Pornind de la posibilii factori favorizanţi la un grup de 30 pacienţi consecutivi, Biousse realizează o clasificare a acestori factori în patru categorii:

a) Fluctuaţii ale tensiunii arteriale

• hipotensiunea arterială în chirurgie cardiacă, hemodializă, laminectomie lombară;
• creştere tranzitorie a presiunii intracraniene: tuse, strănut, venitlaţie cu presiune pozitivă;
• traumatisme craniene minore;
• investigații precum: angiografie, mielografie, puncţie sau anestezie lombară;
• modificări vasculare după iradiere hipofizară (determină hipoperfuzie cronică a hipofizei).

b) Creşterea acută a fluxului sanguin hipofizar

• hipertensiunea arterială;
• cetoacidoza diabetică;

      Sunt considerate factori predispozanţi datorită modificărilor degenerative ale microcirculaţiei. Totuşi, nu există o frecvenţă mai mare a acestor afecţiuni la pacienţii cu comă hipofizară.

c) Stimularea hipofizară

• creşterea nivelulului estrogenic – sarcină

      Sindromul Sheehan (necroza hipofizară postpartum) apare la 1 – 2% din femeile cu hemoragie masivă la naştere. În mod normal, hipofiza se hipertrofiază în timpul sarcinii, ceea ce o face mai susceptibilă la infarctizare în cazul compromiterii fluxului sanguin. În general, instalarea insuficienţei hipofizare în sindromul Sheehan se face insidios, debutând cu agalactie (absenţa lactaţiei) după naştere (datorată deficitului de prolactină), depilare pubo – axilară şi depigmentare. Tabloul clinic acu de apoplexie hipofizară este descris la o minoritate de pacienţi cu sindrom Sheehan, cazul clasic fiind cel cu amenoree postpartum, diagnosticat retrospectiv, la câţiva ani după naştere. Totuşi, sindromul Sheehan trebuie considerat o urgenţă neuroendocrină cu consecinţe severe.

• teste dinamice de stimulare hipofizară cu GnRH (gonadotropin releasing hormone), TRH (thyrotropin releasing hormone);
• hiperstimulare hipofizară ca răspuns la stress în vederea producerii unei cantităţi mai mari de corticosteroizi: intervenţii chirurgicale („stres chirurgical”), afecţiuni acute sistemice; infarct miocardic acut, infecţii grave.

d) Statusul anticoagulant al pacientului

• medicamente anticoagulante;
• medicamente trombolitice;
• trombocitopenia.

Cum apare coma hipofizară? 

      Hipofiza anterioară este perfuzată de un sistem venos portal care trece prin tija hipofizară, această particularitate a vascularizaţiei contribuind cel mai probabil la frecvenţa comei hipofizare. Infarctul sau hemoragia hipofizară, cauzele comei hipofizare, pot apare în urma unei alterări a fluxului sanguin hipofizar, ceea ce poate determina fie hipoperfuzie, fie hiperperfuzie.

a) Infarctul hipofizar

      Sistemul port hipotalamo – hipofizar este susceptibil la compresiune – prin creşterea presiunii intracraniene (strănut, ventilaţie cu presiune pozitivă), creşterea în dimensiuni a tumorii hipofizare sau a hipofizei inseşi, cu crearea unui efect de masă, evenimente care pot determina hipoperfuzie. În unele cazuri, s-a sugerat o creştere rapidă a tumorii, cu un necesar crescut de aport sanguin care depăşeşte aportul local, dar majoritatea tumorilor care dezvoltă comă hipofizară sunt tumori cu creştere lentă.

b) Hemoragia hipofizară

      Hemoragia hipofizară poate apare direct sau în mod secundar, ca reperfuzie după infarctul hipofizar. Printre mecansimele de acțiune ale acesteia, se află tratamentul anticoagulant, suprastimularea prin teste cu administrare exogenă de hormoni hipotalamici (cel mai des fiind incriminat TRH – thyrotropin releasing hormone și Gn-RH – gonadotropin releasing hormone), hiperperfuzia hipofizară sau ruptura vaselor devenite friabile în urma creşterii tumorale.

      În general, aceste mecanisme sunt mai puţin aplicabile la coma hipofizară care apare în absenţa unei tumori hipofizare, ceea ce susține ideea contribuţiei unor factori extrinseci ca bolile sistemice, unele intervenții sau medicamente.

Tabloul clinic în coma hipofizară

      Semnele şi simptomele comei hipofizare variază de la moderate la foarte severe, ameninţând prognosticul vital. Vechea clasificare a comelor hipofizare în hipotermică, hipertermică, hipoglicemică, cu tulburări electrolitice şi de origine mixtă (compresiune tumorală + hipopituitarism) rămâne doar de interes istoric, în prezent aceste manifestări „grupate” practic nemaiexistând.

      Cel mai frecvent, pacienţii prezintă:

• cefalee acută;
• semne de iritaţie menigeală;
• modificări vizuale.

1) Cefaleea

      Cefaleea este primul şi cel mai frecvent simptom (în 95% din cazuri), dominând tabloul clinic. Mecanismul presupus este tracţiune sau iritaţie dura mater selară, care este inervată de ramurile menigeale ale perechii V (trigemen) de nervi cranieni sau prin iritarea trigemenului de către masa în expansiune. Cefaleea poate fi: severă, brusc instalată sau retro-orbitară sau frontală la debut, dar poate deveni generalizată.

2) Tulburări vizuale

      Tulburările vizuale includ diminuarea acuităţii vizuale (în 52% din cazuri) şi a câmpului vizual (în 64% din cazuri) prin compresiune de nerv şi / sau chiasmă optică:

• scăderea acuităţii vizuale;
• modificări de câmp vizual: hemiquadranopsie bitemporală (diminuarea câmpului vizual în cadranul temporal superior bilateral) – cel mai frecvent; hemianopsie bitemporală (afectarea întregului cadran temporal); hemianopsie omonimă contralaterală (temporal de o parte şi nazal de cealaltă parte) în urma implicării tractului optic (afectare mai rară).
• atrofie optică, scotom central, cecitate unilaterală (în caz de compresiune prelungită cu afectarea nervului optic).

3) Paralizii oculare

      Acestea apar în 78% din cazuri, prin prinderea perechilor III (oculomotor), IV (trohlear), VI (abducens) de nervi cranieni în evoluţia laterală spre sinusul cavernos:

• diplopie (sesizabilă dacă starea de conştienţă e păstrată);
• ptoză palpebrală, midriază unilaterală, deviere inferioară sau laterală a globului ocular – nervul oculomotor (perechea III, afectarea cea mai frecventă);
• oftalmoplegie.

4) Semne de iritaţie meningiană

      Acestea sunt determinate de hemoragie subarahnoidiană sau hipertensiune intracraniană:

• vărsături – frecvente (în 69% din cazuri), acompaniind cefaleea;
• redoarea cefei.

5) Alterarea conştienţei

      Aceasta este un semn de gravitate, putând indica o evoluţie letală rapidă. Intensitatea sa este variabilă, de la letargie până la stupoare sau comă. Alterarea intensă a conştienţei indică necesitatea decompresiei chirurgicale.

6) Alte semne datorate comprimării sau invadării structurilor vecine

• hemipareza (ischemie periferică prin compresiunea arterei carotide interne);
• anosmie (compresiunea nervului olfactiv);
• epistaxis, rinolicvoree (erodarea peretelui intern al sinusului sfenoid);
• durere hemifacială, abolirea reflexelor corneene (compresiunea ramului oftalmic al trigemenului, datorită prezenţei sale în sinusul cavernos);
• proptozis, edem palpebral, stază venoasă palpebrală (obliterarea sinusului cavernos);
• perturbarea autoreglării simpatice cu anomalii de termoreglare, respiratorii, cardiace (compresiune hipotalamică).

7) Tulburări endocrine

• insuficienţa acută cortico – suprarenaliană (secundară – deficitului de ACTH) – cea mai gravă, impune tratament prompt cu glucocorticoizi; tabloul clinic al acesteia include: hipotensiune posturală, astenie, fatigabilitate, paloare tegumentară (depigmentare), depilare;
• insuficienţa tiroidiană (deficit de TSH) – deşi nu pune probleme în stadiul acut, trebuie investigat şi tratat ulterior; tabloul clinic al acesteia include: somnolenţă, frilozitate, absenţa sudoraţiei axilare, tegumente uscate, constipaţie;
• deficitul de GH (hormon de creștere) – tabloul clinic al acesteia include: nanism hipofizar (la copii) sau creştere ponderală, adinamie (la adulți);
• hipoprolactinemia (deficit de prolactină) – nu pune probleme în stadiul acut; tabloul clinic al acesteia include agalactie în postpartum;
• diabetul insipid (de obicei, este tranzitoriu) este rar în coma hipofizară (aproximativ, în 8% din cazuri), probabil datorită vascularizaţiei diferite;
• insuficienţa gonadică (deficit de FSH – follicle stimulating hormone și LH – luteinizing hormone) – hipogonadism hipogonadotrop nu pune probleme în stadiul acut, dar trebuie investigat şi tratat ulterior; tabloul clinic al acesteia include: la femei (amenoree, atrofia mamară, atrofia vaginală), la bărbați (tulburări de dinamică sexuală, testiculi mici și moi, scăderea volumului prostatei), la ambele sexe (infertilitate, depilare pubo – axilară, scăderea libidoului).

      Afectarea endocrină poate fi tranzitorie sau permanentă, ceea ce impune reevaluare periodică după rezolvarea episodului acut. O serie de simptome pot fi sugestive pentru insuficienţa hipofizară, unele mai puţin specifice (astenia, creşterea în greutate), altele mai concrete (amenoreea, diminuarea libido-ului, depilarea pubo-axilară, depigmentarea, hipotensiunea arterială).

Investigații paraclinice în coma hipofizară

a) Explorări imagistice

• radiografia selară (uşor de efectuat, dar cu sensibilitate redusă): lărgirea intrândului selar (sugestivă pentru existenţa unei tumori hipofizare); fractura dorsumului selar (întâlnită în hemoragii hipofizare).
• angiografia cerebrală: diferenţiere de un anevrism cerebral; evidenţierea deplasării vasculare datorate creşterii tumorii.
• tomografia computerizată – CT (secţiuni subţiri realizate cu substanţă de contrast în aria pituitară): poate evidenţia densitatea crescută a hemoragiei acute dacă este efectuată în primele 3 – 4 zile; aspect neomogen – hiperdensitatea sângerării acute alternând cu hipodensitatea ţesutului necrotic;
• rezonanţă magnetică nucleară – RMN (este utilă în stadiul subacut: 7 – 14 zile) – sensibilitate şi acurateţe mai mare, putând vizualiza şi hemoragii care nu s-au văzut pe computer tomograf. Creşterea intensităţii semnalului în T₁ semnifică hemoragie.

b) Explorări sangvine

• glicemie;
• electroliţi;
• dozări hormonale (atenţie !!! urmate imediat de administrarea de glucocorticoizi).

      În urgenţă, esenţiale sunt dozarea de cortisol plasmatic și tiroxină. Ulterior, funcţia hipofizară va fi investigată prin determinări hormonale bazale şi dinamice, pentru a se putea aprecia existenţa şi severitatea deficitului funcţional. Existenţa unei valori normale (de obicei la limita inferioară) a tropului hipofizar în condiţiile deficitului de hormon periferic este un indice de insuficienţă hipofizară. Astfel, TSH nereactiv faţă de o valoare scăzută a fT4 defineşte insuficienţa tireotropă. Testele de stimulare confirmă insuficienţa hipofizară.

• Funcţia tiroidiană este considerată insuficientă când fT4 (fracția liberă a tiroxinei) este scăzut iar TSH nu este crescut, ceea ce traduce un răspuns neadecvat.
• Funcţia corticotropă este insuficientă dacă cortizolul este scăzut şi nu răspunde la stimularea prin hipoglicemie insulinemică.
• Funcţia gonadică este considerată normală la o femeie cu ciclu menstural regulat şi valori normale ale prolactinei. La o femeie amenoreică, valoarea scăzută a gonadotropilor indică insuficienţa. la o femeie în postmenopauză valori „normale” – premenopauzale – ale gonadotropilor diagnostichează insuficienţă gonadică.

      La bărbaţi, dacă testosteronul este scăzut şi gonadotropii sunt scăzuţi sau normali funcţia gonadică este insuficientă.

      Prezenţa hiperprolactinemiei modifică atitudinea, interpretarea fiind posibilă doar după normalizarea prolactinei.

      Examinare neurologică şi oftalmologică: necesară determinării naturii şi extinderii deficitului vizual; prezenţa unui deficit vizual semnificativ sau a alterării senzoriale impun decompresia neurochirurgicală de urgenţă.

Diagnosticul diferențial în coma hipofizară

      Datorită localizării hipofizei în apropierea chiasmei optice, diminarea acută a câmpului vizual este un semne clasic al afectării hipofizare şi poate coma apoplexia hipofizară de alte procese intracraniene.

      Mai frecvent diagnosticul diferenţial se face cu:

• hemoragie subarahnoidiană (prin ruptură de anevrism) – pe baza CT-ului și a RMN-ului;
• meningită bacteriană (absenţa modificărilor oftalmologice) – pe baza CT-ului și a RMN-ului;
• tromboză de sinus cavernos;
• migrenă;
• encefalopatie hipertensivă.

Evoluție și prognostic în coma hipofizară

      Evoluţia comei este variabilă şi dificil de prevăzut:

• forme benigne (cele mai frecvente) cu instalare lentă a simptomelor (cefalee, tulburări vizuale), în zile sau chiar săptămâni;
• forma fulminantă cu evoluţie dramatică, cu instalarea în timp de câteva ore a cecităţii, comei şi instabilităţii hemodinamice; în absenţa intervenţiei prompte (glucocorticoizi + decompresie chirurgicală în urgență) moartea se instalează rapid;

      Recuperarea funcţională depinde de durata de evoluţie, de intensitatea simptomelor dar şi de aspectul morfologic al leziunii, existenţa unei singure zone hipodense intratumorală, spre deosebire de prezenţa de arii mici, unice sau multiple, este de obicei predictivă pentru rezolvarea tumorii:

• statusul mental se restabileşte rapid după neurochirurgie;
• îngustarea câmpului vizual se ameliorează sau se recu-perează complet după neurochirurgie;
• oftalmoplegia se remite frecvent fără intervenţie chirurgicală;
• insuficienţa endocrină reziduală este practic constantă, cel mai frecvent fiind o insuficiență hipofizară globală.

Tratamentul în coma hipofizară

      Tratamentul optim al comei hipofizare este încă controversat, pe de o parte din cauza expresiei clinice şi a evoluţiei variabile, pe de altă parte din cauza experienţei limitate cu aceste cazuri. Obiectivele tratamentului comei hipofizare include: supleerea hormonilor glucocorticoizi (insuficienţă corticosuprarenaliană acută prin deficit corticotrop) și decompresie neurochirurgicală în urgență.

1) Tratament hormonal

Glucocorticoizi:

• administrare promptă, în doze mari („de stress”);
• hidrocortizon hemisuccinat – 100 mg cu administrare intravenos, în bolus; apoi câte 100 mg la 6 – 8 ore până la intervenţia chirurgicală.

      Pacienţii care nu au deficit vizual major (exceptând oftalmoplegia) nu necesită intervenţie chirurgicală imediată şi se poate tenta doar tratament conservator.

Alte deficite hormonale:

• supleerea nu este necesară în stadiul acut;
• monitorizare pentru hipotiroidie şi hipogonadism în convalescenţă.

2) Tratament neurochirurgical (decompresie prin abord trans- sfenoidal)

      Indicaţiile pentru intervenţia de urgenţă sunt:

• alterare gravă a stării de conştienţă;
• alterare rapidă a stării generale;
• scădere marcată a acuităţii vizuale;
• temporizare în absenţa modificărilor de mai sus.