Nici un alt aspect clinic, oricât de grav ar fi, nu pune medicul într-o situaţie limită, aceea de a scruta imposibilul, aşa cum o face cancerul. Acest flagel al secolului nostru, înregistrează statistic şi absolut o creştere relativă, situându-l pe locul II între cauzele de deces din cele mai multe ţări ale lumii. Eforturile investigatorii şi financiare depuse, munca laborioasă şi imaginaţia cheltuită pentru a găsi noi variante terapeutice nu au avut rezultate spectaculoase. Între cancer şi tratamentul său nu s-a pus încă semnul egalităţii. Dar mai ales faptul că ceea ce se cunoaşte despre cancer este partea vizibilă a icebergului, obligă specialistul la o gândire medicală curajoasă, mobilă, eliberată de şabloane şi prejudecăţi.

                     Depistarea precoce a tumorilor ovariene constituie o problemă cu atât mai dificilă cu cât manifestările clinice lipsesc în stadiile incipiente ale bolii, atunci când eficienţa tratamentului este maximă. S-a observat practic că o tumoră malignă ovariană se exprimă clinic abia când măsoară cel puţin 5 centimetri şi de cele mai multe ori aceste manifestări sunt apanajul extinderilor metastatice. Din aceste motive, cancerul ovarian reprezinta a patra cauza de mortalitate prin cancer la femei, iar in țara noastră a doua după cancerul de col uterin. De aceea, se încearca găsirea unor noi metode pentru depistarea cat mai precoce a acestei neoplazii.

                     Cancerul ovarian afectează în cea mai mare masură femeile tinere și de vârsta medie, dar poate să apară la orice vârstă, inclusiv la fetițe. În ultimii ani, mulţi cercetători consideră că diagnosticul precoce al cancerului ovarian ar fi posibil dacă populaţia feminină de vârstă cuprinsă între 40 şi 70 ani, ar fi supusă unui screening bianual constând din: examen clinic, ecografie transabdominală şi transvaginală (la cazurile suspecte plus Doppler color) şi determinarea concentraţiilor plasmatice ale antigenului CA – 125. Costul enorm al screeningului, absenţa aparaturii performante (Doppler color) în teritoriu, fac puţin probabilă aplicarea acestui program în România în perioada imediat următoare.

                     Ceea ce trebuie reţinut astăzi în primul rând este că diagnosticul cert de neoplasm ovarian este mai întâi un diagnostic anatomo – patologic cel mai adesea intraoperator şi apoi clinic. Tocmai de aceea medicilor de specialitate (chirurgi și anatomo – patologi) le revine sarcina de a stabili cu precizie varietatea histologică, macroscopică şi microscopică a tumorilor de ovar pentru orientarea şi evaluarea potenţialului terapeutic ulterior. Aplicarea corectă şi completă a unui tratament nu rezolvă boala decât pentru moment, urmând apoi ca o suită întreagă de controale periodice, cu adoptarea unor noi măsuri terapeutice cum sunt chirurgia de control, tratamentul chimio-radio-terapic reluat sau continuat sub supraveghere să completeze spitalizarea anterioară.

Care este mecanismul de apariție în cancerul ovarian?

                     Ovarele sunt o pereche de organe în sistemul de reproducere feminin. Acestea sunt situate în pelvis, câte una pe fiecare parte a uterului (organul cavitar, în formă de pară unde se dezvolta fetusul). Fiecare ovar este de aproximativ de marimea și forma unei migdale. Ovarele produc ovule şi hormoni feminini (substanţe chimice care controlează celulele anumit fel sau funcţia de organe). Ele sunt componente ale sistemul de reproducere feminin, care au rolul de a produce și elibera ovulul matur. Momentul cand ovulul este fertilizat de către un spermatozoid marchează începutul unei noi vieți umane. De la prima menstruație până la menopauza, ovarele eliberează un ovul în fiecare lună. Ele sunt, de asemenea, componente esențiale ale sistemului hormonal sau endocrin al organismului.

                     Ovarele sunt două structuri de culoare gri – roz, în formă de migdală, fiecare având aproximativ 3 cm în lungime și un centimetru în grosime. Ele sunt situate în pelvis, o regiune a corpului care este delimitată de oasele pelvine, fiind situate fiecare lateral față de uter. Poziția ovarelor este menținută de ligamente puternice și elastice.

Anatomia aparatului reproducător al femei

                     Deasupra fiecărui ovar se deschide infundibulul tubelor Fallopio, prevăzut cu franjuri, care face legatura cu uterul. Deși sunt foarte apropiate, nu există o conexiune directă între ovar și deschiderea tubei. La o femeie matură, ovarele au un aspect relativ neregulat. Motivul acestei neregularități poate fi dedus prin examinarea la microscop a structurii interne. Învelișul ovarului este un strat de celule denumit epiteliu germinativ. Din celule acestui strat delimitant se formează ovulele; mii de ovule imature aflate într-un înveliș sferic, sau folicul, pot fi observate la periferia ovarului.

                     ușor de observat sunt foliculii ce conțin ovule aflate în diferite stadii de maturație. Pe măsură ce acești foliculi se măresc și după eliberarea ovulului, produc aspectul neregulat caracteristic al suprafeței ovarului. Centrul ovarului este ocupat de un țesut elastic fibros ce funcționează ca un suport pentru stratul extern ce conține foliculii.

                     Numeroși factori au fost implicați în mecanismul de apariție al cancerului ovarian: factorii de risc, factorii de creștere ai celulelor epiteliale ovariene, factorii hormonali, oncogenele, antioncogenele și anomaliile cromozomiale.

→ Factorii de risc pentru cancerul ovarian

                     Deşi în prezent, nu s-a reușit definirea cu mare exactitate a populaţiei cu risc crescut, câţiva factori s-au asociat cu creşterea sau descreşterea riscului de boală. Studiile au evidenţiat că: vârsta, rasa, nuliparitatea, infertilitatea, istoricul de cancer endometrial sau cancer de sân, precum şi antecedentele familiale de cancer ovarian s-au însoţit de creşterea riscului de apariţie a cancerului ovarian. Dimpotrivă, paritatea, folosirea contraceptivelor orale, alimentaţia la sân (alăptarea), ligatura tubară, precum şi histerectornia s-au însoţit de scăderea riscului de apariţie a bolii.De asemenea, rolul câtorva factori este încă controversat: vârsta la menarhă, vârsta la menopauză, folosirea tratamentului pentru fertilizare, terapia de substituţie cu estrogeni, folosirea talcului, factorii alimentari, intoleranţa la lactoză, antecedente de parotidită.

a) Paritatea

                     Aceasta determină scăderea riscului pentru cancerul ovarian. Riscul de apariţie a cancerului scade cu numărul sarcinilor. În acest sens, unii cercetători au sugerat că, indiferent de efectul primei sarcini duse la termen, acţiunea favorabilă a parităţii asupra riscului de cancer ovarian ar fi amplificată cu ocazia sarcinilor următoare, riscul reducându se cu 14% până la 22% cu fiecare naştere .

                     Efectele vârstei la prima naştere precum şi a sarcinilor incomplete (avortul, naşterea unui nou născut mort, sarcina ectopică) asupra riscului pentru cancer ovarian, nu au fost încă complet elucidate. Unele studii au arătat existenţa unui efect protector pentru sarcinile incomplete similar sarcinilor duse la termen, alte studii au arătat existenţa unei relaţii invers, proporţionale nesemnificative, iar alte studii au putut demonstra existenţa unei corelaţii între acestea şi riscul pentru cancerul ovarian .

b) Alăptarea

                     Femeile care au alăptat au un risc scăzut de a face cancer ovarian, faţă de femeile nulipare (care nu au purtat o sarcină) sau de cele multipare (cele care au purtat mai mult de două sarcini), dar care nu au alăptat. Supresia (ovulaţiei) ar putea fi explicaţia posibilă în acest caz. Femeile care au alăptat au prezentat o reducere cu 60% a riscului ameninţător de viaţă comparativ cu nuliparele. Între multipare, riscul ameninţător de viaţă prin cancer ovarian este cu 40 % mai scăzut la cele care au alăptat faţă de cele care nu au alăptat. De asemenea, riscul apariţiei cancerului ovarian pare să scadă cu durata lactaţiei, efectul protector fiind în primele șase luni de lactaţie .

c) Infertillitatea şi tratamentul pentru fertilizare

                     Riscul printre femeile fără antecedente familiale de cancer ovarian este de aproximativ 1,4% (1 din 70 femei), iar pentru cele cu istoric pozitiv este mai mare. Teoretic, infertilitatea endocrină, rezultantă a anovulaţiei ar trebui să diminueze riscul de cancer, iar medicaţia inductoare a ovulaţiei să crească acest risc. Datele sugerează că riscul a fost mai mare printre femeile cu infertilitate de origine ovulatorie decât printre cele cu infertilitate de alte cauze. Femeile infertile care au folosit medicamente pentru creşterea fertilităţii au avut un risc mai crescut comparativ cu cele care nu au folosit aceste medicamente .

d) Vârsta la menarhă şi menopauză

                     Relaţia între vârsta la menarhă şi menopauză şi riscul pentru cancer ovarian este echivocă. Studiile nu au putut stabili o corelaţie semnificativă între riscul de cancer ovarian şi vârsta la menarhă. Datele cu privire la posibila corelaţie între riscul de cancer ovarian şi vârsta la menopauza naturală, sunt la fel de inconsistente. Unele studii au constatat o creştere a riscului pentru cancerul de ovar cu vârsta avansată la menopauză, de aproximativ 1,4  – 4,6 ani, pe când alte studii nu au putut evidenţia această legătură.

e) Hormonii estrogeni exogeni

                     Contraceptivele orale combinate (esoprogestativele) reduc riscul de cancer de ovar, iar efectul lor protector este unul din rezultatele care a fost probat în cadrul celor mai consistente studii ale cancerului ovarian. Riscul de cancer ovarian scade cu durata folosirii contraceptivelor orale, în mod evident după 5 ani de folosire, efectul menţinându-se cel puţin 10 – 15 ani după încetarea folosirii acestora. Această protecţie se manifestă la femeile care folosesc contraceptivele orale monofazice cel puţin 3 – 6 luni. Efectul protector oferit de contraceptivele orale a fost observat atât pentru nulipare cât şi pentru multipare si pare să nu varieze cu anumiţi parametri ca: vârstă, vârsta la prima utilizare, paritatea sau indexul ponderal.

                     De asemenea se pare că folosirea contraceptivelor orale realizează un efect protector foarte accentuat la femeile care au alăptat o perioadă lungă de timp, comparativ cu cele care au alăptat o perioadă scurtă de timp, sau nu au alăptat deloc .

f) Ligatura tubară şi histerectomia

                     Ligatura tubară (legarea trompelor Fallope) şi histerectormia (extirparea chirurgicală a uterului) s-au însoţit de scăderea riscului de cancer ovarian. Aceste proceduri ar putea determina scăderea contaminării peritoneului şi ovarelor şi, posibil ar putea determina scăderea frecvenţei ovulaţiilor. Deoarece contaminarea peritoneală este puţin probabil să fie cauză de producere a cancerului ovarian, mecanismul cel mai important pare să rămână descreşterea frecvenţei ovulaţiilor.

g) Talcul

                     Asocierea dintre talcul cosmetic şi cancerul ovarian a fost presupusă avându-se în vedere patru lucruri evidente, o relaţie ontogenică între epiteliul ovarian şi mezoteliul peritoneal, relaţia chimică dintre depozitele minerale de talc şi azbest, corelaţia dintre azbest şi mezotelioamele pleurale şi peritoneale şi posibilitatea talcului de a pătrunde în cavitatea peritoneală de a lungul căilor genitale, precum şi faptul că au fost evidenţiate particule de talc în ţesutul ovarian normal şi canceros.

h) Factorii alimentari

                     Studiile au arătat existenţa unei corelaţii pozitive între consumul de grăsimi animale, proteine şi numărul total de calorii şi incidenţa cancerului ovarian. Alte studii au constatat creşterea uşoară a riscului asociat creşterii consumului de grăsimi (grăsimi animale, unt, ouă), lapte integral, carne şi proteine şi o scădere a riscului corelată cu un aport crescut de vegetale, cereale, morcovi, zarzavaturi, carbohidraţi, vitamina A (B  caroten), vitamina C şi alimente bogate în celuloză. S-a observat prezenţa unui risc crescut pentru cancer ovarian printre femeile cu un consum crescut de lactoză şi o activitate scăzută a transferazei , comparativ cu femeile cu aport scăzut de lactoză şi activitate crescută a transferazei. Nu s-a putut stabili o corelaţie între consumul de alcool şi cafea şi frecvenţa cancerului ovarian .

i) Istoricul familial

                     Sunt multe dovezi că anumite dovezi de cancer au o etiologie genetică, majoritatea cancerelor ovariene epiteliale apar în mod sporadic. Doar 5 % din cancerele ovariene îmbracă forma cancerului familial. Au fost evidenţiate trei tipuri de familii în care agregarea familială a cancerului ovarian a fost evidenţiată prin studii şi anume: familii cu transmisie specifică a cancerului ovarian, familii cu neoplasm de sân şi de ovar şi familii cu neoplasm colorectal non – polipold (sindromul Lynch II).

                     Susceptibilitatea transmisiei ereditare a cancerului ovarian se pare că se face după un model autosomal dominant.  În cazul familiilor cu risc crescut au fost observate un număr crescut de cancere, iar vârsta de debut a bolii a fost mult mai timpurie decât în cazul populaţiei generale. Identificarea genei BRCA – 1 care este legată de prezenţa cancerului de sân familial a fost cercetată şi evidenţiată şi în cazul cancerelor familiale de sân – ovar. Rezultatele câtorva studii caz susţin existenţa asocierii istoricului familial cu neoplasmul ovarian.

→ Factori de creștere ai celulelor epiteliale ovariene

                     Mai multe studii au aratat ca frecvența ovulației este asociată cu creșterea riscului pentru dezvoltarea cancerului ovarian. Ovulația este însoțită de lezarea suprafeței epiteliului ovarian. Acest epiteliu trebuie să prolifereze pentru a vindeca leziunea asociată ovulației și, prin urmare, ovulația este însotita de producerea unor factori de creștere (TGF – α, factor de creștere transformant și IL – 6, interleukina 6) care intensifică creșterea și / sau diferențierea celulelor epiteliale ovariene. Când celulele epiteliului de suprafață se divid, ele se comporta ca și celulele „stem”, mai degrabă generative decât regenerative. Probabil, proliferarea repetitivă a celulelor epiteliului ovarian asociată cu ovulația contribuie la dezvoltarea cancerului ovarian prin creșterea riscului unui accident genetic (eroare în replicarea ADN) care ar putea contribui la activarea unei oncogene sau la inactivarea unei gene supresor.

                     Diviziunea celulară crește probabilitatea mutațiilor (în cazul în care se divide o celulă, cele două celule fiice au potențial egal de creștere ulterioară; dacă în celula „sușă” intervine o mutație, celulele fiice vor purta aceasta mutație, ca atare vor apărea un numar din ce în ce mai mare de celule cu această modificare). Pe de altă parte într-una din celulele fiice care poartă o mutație la un moment dat poate să mai apară o altă modificare (mutație) și, prin urmare, probabilitatea de mutații adiționale într-o celulă conținând deja o mutație, va fi crescută. Asemenea mutații vor activa protooncogene sau inactiva genele supresor tumorale. Ca argumente în favoarea acestei ipoteze ar fi că 90% din cancerele ovariene apar ca rezultat al transformarii maligne a celulelor din care este alcătuit epiteliul de suprafață al ovarului, și ca întreruperea ovulației prin sarcină sau contraceptive orale se asociază cu scăderea riscului de cancer ovarian.

                     Factorii de creștere implicați în etiologia cancerului ovarian ar fi: factorul de creștere β-transformant (TGF – β); factorul de creștere epidermal (EGF); factorul de necroză tumorală-α (TNF – α); interleukina-1 (IL – 1); factorul de stimulare a coloniilor de macrofage / monocite (M – CSF); interleukina-6 (IL – 6); factorul de creștere fibroblastică (FGT); substanța inhibitorie mulleriană (MIS). Unii dintre acești factori de creștere au rol stimulator asupra celulelor epiteliale ovariene normale (EGF, FGF, citokinele, IL – 1, IL – 6), alții au rol inhibitor asupra creșterii celulelor epiteliale ovariene (TGF – α, TGF – β) – rol care este anulat sau depășit, alții sunt produși chiar de celulele neoplazice apărute, având rol în intensificarea creșterii celulelor tumorale (M – CSF, GM – CSF, IL – 1, TNF – α, IL – 6). Transducția semnalului la nivel celular pentru factorii de creștere este realizată prin tirozin – proteinkinaze și serin – treonin – proteinkinaze.

                     Observațiile conform cărora cancerul ovarian este o boală mai frecventă în perioada ce urmează climaxului și este asociată cu nuliparitatea au dus la formularea ipotezei implicarii hormonale în etiologia bolii. Hormonii steroizi, hormonii peptidici și factorii de creștere peptidici au potențialul de a influența creșterea normală sau neoplazia celulelor epiteliului de suprafață ovarian.

                     Există cinci clase majore de hormoni steroizi: androgeni, estrogeni, progesteron, glucocorticoizi, mineralocorticoizi. Acești hormoni acționează prin legarea lor de receptorul intracelular de înaltă afinitate și specificitate pentru ei de la nivelul celulelor epiteliului de suprafață al ovarului normal, dar și patologic (cancer ovarian). Argumentul important al rolului hormonilor steroizi în apariția cancerului ovarian este legat de faptul că tumorile ovariene prezintă trasături histologice similare cu ale epiteliului trompei uterine (tumorile seroase), cu ale endometrului (tumorile endometrioide) și ale endocervixului (tumorile mucinoase). Deoarece aceste țesuturi răspund în mod normal la estrogeni a fost studiat mai mult rolul acestora în cancerul ovarian.

• Prezența receptorilor estrogenici în epiteliul de suprafață ovarian a arătat că estrogenul este mitogen pentru celulele acestui epiteliu, în timp ce antiestrogenii sunt inhibitori ai creșterii. Mai multe studii au demonstrat prezența receptorilor estrogenici într-un procent ridicat în tumorile ovariene (estrogenul stimulând creșterea celulelor neoplazice ovariene).
• Progesteronul, pentru care există receptorii la nivelul celulelor epiteliului ovarian, ar avea efect terapeutic benefic asupra cancerului (administrarea de Medroxiprogesteron acetat).
• Androgenii au rol în etiologia și /sau progresia cancerului ovarian (există receptori pentru androgeni în celulele neoplazice ovariene).

                     Hormonii peptidici sunt reprezentați de hormonii pituitari, hormonul luteinizant (LH), hormonul stimulativ folicular (FSH), hormonul gonadotrofinic corionic (HCG), aceștia fiind crescuți un număr de ani după instalarea menopauzei. Celulele epiteliului ovarian de suprafață normal sunt stimulate în ceea ce privește creșterea în vitro de LH, FSH, HCG. Dacă aceste molecule sunt mitogene pentru epiteliul de suprafață ovarian transformat neoplazic, ele pot avea impact indirect în inițierea sau progresia cancerului ovarian.

→ Oncogenele

                     În cancerul ovarian a fost descrisă exprimarea aberantă a unor oncogene: HER-2/neu, ras, myc, fms, jun, myb. Acestea sunt situate diferit în celula ovariană și au rol biologic diferit. Astfel, HER-2/neu și fms codifică moleculele receptorului transmembranar implicate în legarea ligantului, ras sunt proteine la nivelul membranei interne implicate în transducția semnalului, iar myc, myb, jun sunt proteine reglatoare ale transcripției nucleare.

                     Prin urmare, oncogenele sunt proteine celulare diverse, cu roluri fiziologice diferite în procesele de creștere și diferențiere celulară. Aceste activitați sunt perturbate prin mutație sau supraexpresie, rezultând fenotipuri transformate.

                     Gena HER-2/neu a suscitat mai multă atenție. Epiteliul ovarian normal prezintă o exprimare scăzută sau moderată de HER-2/neu. Ea este supraexprimată în cancerul mamar (în 30% din cazuri), supraexpresia fiind corelată cu un prognostic sever. Aceeași oncogenă poate fi utilizată ca marker în cancerul ovarian. Supraexpresia ei poate fi avantajoasă pentru celulele tumorale prin creșterea rezistenței acestora la citotoxicitate (la acțiunea TNF sau a celulelor LAK-celule killer activate de linfokine). Altă oncogena supraexprimată în cancerul ovarian este c-fms care codifică un receptor pentru factorul de creștere (receptor pentru M – CSF).

→ Antioncogenele

                     O altă leziune genetică implicată în geneza și dezvoltarea cancerului ovarian este pierderea funcției normale a genei p53. Această genă, de pe cromozomul 17p este o gena supresor tumorală. Produsul genei p53 este o fosfoproteină nucleară care se exprima în celulele normale jucând un rol în reglarea creșterii și diviziunii celulare. Mutația, supraexprimarea sau deleția acesteia este adesea asociată cu fenotip malign (mutația genei este echivalată cu inhibarea activității ei, ceea ce determină activitate proliferativă anormală).

                     Un alt supresor genic tumoral, locusul retinoblastomului (RB-locus), care poate juca rol în dezvoltarea cancerului ovarian, constatându-se o frecvență semnificativ crescută a deleției RB în cazul cancerului ovarian.

                     De asemenea, supraexpresia genei BRCA-1 de pe cromozomul 17q este implicată în sinteza unor receptori specifici pentru anumiți factori de creștere celulară. Determinarea ei constituie un marker pentru evoluția tumorală și este prezentă în peste 80% din cazurile de cancer de sân și ovar.

→ Anomaliile cromozomiale

                     În cancerul de ovar, cei mai afectați cromozomi au fost 1 și 11 (explică agresivitatea biologică deosebită a acestor cancere), apoi cromozomii 3 și 7.

 Care este clasificarea histologică a tumorilor ovariene?

                     Tumorile ovariene pot apare din orice celula din componența țesuturilor ovarului sau din celulele precursoare ale acestora. De aici rezultă numărul mare de tipuri histologice (70 tipuri) de tumori ovariene.

→ Tumori ovariene epiteliale

1) Tumori seroase

• Benigne și border – line (la limita malignității): chistadenom și chistadenomul papilar; papilom de suprafață; adenofibrom și chistadenofibrom. Nu se deosebesc macroscopic de tumorile epiteliale comune benigne corespondente şi anume: formele seroase şi mucinoase apar mai frecvent ca proliferări chistice multiloculare, cu mici vegetaţii intrachistice.
• Maligne: adenocarcinom, adenocarcinom papilar și chistadenocarcinom papilar; carcinom papilar de suprafață; adenofibrom malign și chistadenofibrom malign. Sunt, de obicei, voluminoase, cu suprafeţe boselate, având la secţionare arii chistice, alternând cu zone solide, focare de necroză şi hemoragie. Zonele chistice cu conţinut seros sau serohemoragic sunt caracterizate prin prezenţa unor formaţiuni papilare, friabile, arborescente cu baza de implantare pe peretele intern al chistului; uneori depăşesc capsula chistului proliferând în exterior.

2) Tumori mucinoase

• Benigne și border-line: chistadenom; adenofibrom și chistadenofibrom.
• Maligne: adenocarcinom; adenofibrom malign. Sunt de regulă voluminoase şi multiloculare, cu o consistenţă variabilă în funcţie de starea de tensiune a pereţilor şi conţinutului; au mult mai rar vegetaţii intrachistice. Substanţa din interiorul chisturilor este galben – tulbure sau roşie – brună şi are un caracter gelatinos. Mult mai rar sunt semnalate zone compacte. Suprafaţa tumorală apare boselată.

3) Tumori endometrioide

• Benigne și border – line: adenom si chistadenom; adenofibrom si chistadenofibrom.
• Maligne: carcinom, adenocarcinom, adenoacantom, adenochistadenofibrom malign si chistadenofibrom; sarcom endometroid de tip stromal; tumora mixtă mezodermică și tumora mixtă mulleriană. Sunt în general chistice cu arii solide întinse. Conţinutul chistic este de cele mai multe ori ciocolatiu.

4) Tumori de celule clare (mezonefroide)

• Benigne (adenofibrom) și border – line (carcinom cu potential slab de malignizare).
• Maligne:

5) Tumori Brenner: benigne; la limita malignității; maligne.

6) Tumori mixte epiteliale

7) Carcinoame nediferentiate

8) Tumori epiteliale neclasificabile

 → Tumori ale mezenchimului și cordoanelor sexuale

1) Tumori cu celule de granuloasă și stromale: tecom; fibrom.

2) Androblastoame: tumori cu celule Sertoli și Leydig

• Tumori bine diferențiate: androblastom tubular și adenom tubular Pick; androblastom tubular cu celule lipidice și foliculom lipidic Lecene; tumora cu celule Sertoli și Leydig; tumora cu celule Leydig; tumora cu celule ale hilului.
• Tumori cu diferențiere medie.
• Tumori slab diferențiate.

3) Gonadoblastom: pur; asociat cu disgerminom sau alte forme de tumoare cu celule germinale.

4) Neclasificabile

 → Tumori cu celule lipoidice

 → Tumori cu celule germinale

• Disgerminom
• Tumora sinusală endodermală
• Carcinom embrionar
• Coriocarcinom
• Teratoame: imatur; matur (solid si chist benign dermoid/chist dermoid cu transformare maligna); monodermice si inalt specializate (gusa ovariana-struma, carcinoid, gusa ovariana si carcinoid, altele).
• Forme mixte

→ Tumori secundare (metastatice)

                     Din punct de vedere histogenetic, aceste categorii de tumori își au originea în: epiteliul de înveliș (epiteliu germinativ); celulele germinale; incluzii embrionare; celulele cordoanelor sexuale și stromale.

Care este clasificarea stadială a cancerului de ovar?

                     Cel mai utilizat este sistemul TNM de stadializare în care T (descrie extensia tumorii primare), N (descrie numărul şi sediul ganglionilor regionali ce pot fi invadaţi malign), iar M (se referă la leziunile secundare, metastazele la distanţă, în alte organe sau ţesuturi faţă de sediul tumorii primare). În funcţie de categoriile T, N, M descrise mai sus se pot stadializa  majoritatea cancerelor în următoarele stadii: 0, I, II, III sau IV. Pentru aprecierea categoriilor TNM se utilizează o serie de metode diagnostice specifice fiecărui tip de cancer (biopsii cu examen anatomo – patologic,  investigaţii imagistice şi de laborator). Cancerul ovarian se stadializează prin laparotomie exploratorie care permite evaluarea la distanță a bolii neoplazice cu punct de plecare ovarian.

T_x – Tumora primara nu a putut fi stabilită;

T_o – Nu se evidențiază tumora primară;

Stadiul I – Tumoare limitata la ovare:

• I_A – tumoare limitată la un ovar, capsula intactă; nu există tumora pe suprafața ovariană;
• I_B – tumora limitată la ambele ovare cu capsula intactă; nu există tumora la suprafața ovarului;
• I_C – tumoare limitată la unul sau ambele ovare, cu una din următoarele caracteristici: capsula ruptă, tumoare pe suprafața ovarului, celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal.

Stadiul II – Tumora interesează unul sau ambele ovare cu extensie pelviană:

• II_A – extensia și / sau implantarea la nivelul uterului și / sau trompei (trompelor); nu există celule maligne în ascită sau în lichidul de lavaj peritoneal;
• II_B – extensia la alte țesuturi pelvine; nu există celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal;
• II_C – extensie pelvină cu celule maligne în ascită sau lichidul de lavaj peritoneal.

Stadiul III – Tumoare dezvoltată la unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale, confirmate microscopic, în afara pelvisului sau metastaze în ganglionii limfatici regionali.

• III_A – metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului;
• III_B – metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului, cu dimensiunea maximă de 2 cm.
• III_C – metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului cu dimensiune mai mare de 2 cm și / sau metastaze în ganglionii limfatici regionali.

Stadiul IV – Metastaze la distanță (excluse fiind metastazele peritoneale).

Care este tabloul clinic la pacienții cu cancerul de ovar?

                     Diagnosticul precoce al tumorilor de ovar se confruntă cu trei dificultăţi majore și anume:

• lipsa unor metode standardizate simple, neinvazive şi eficace de depistare în masă la populaţia feminină de risc;
• este situată într-o zonă ascunsă, inaccesibilă examenelor clinice directe;
• are un debut şi chiar o evoluţie spre formele avansate asimptomatice, cu simptomatologie ştearsă sau confuză.

                     Pentru identificarea unei tumori ovariene incipiente în mod ideal ar trebui să existe metode simple care să demaşte markerii procesului malign în fazele incipiente, preclinice ale acestuia. Identificarea unui antigen specific tumoral, eventual numai pentru neoplaziile genitale sau cu altă localizare (de exemplu, ovarul) care ar putea eventual avea şi valoare predictivă asupra tipului histologic şi agresivităţii tumorale ar permite tratamente eficace cu vindecări integrale, chiar cu menţinerea în stare funcţională a ovarului contralateral neafectat .

                     Mergând mai departe, teste ale capacităţii de apărare imunologică celulară şi umorală, aplicate la persoane de risc (prin factori genetici, expunere la carcinogeni, cu boli imunologice, tratamente imunosupresive, vârsta înaintată etc.) ar permite un tratament preventiv al bolii canceroase prin stimularea imunocompetenţei. Aceste deziderate sunt deocamdată în stadiul de perspective de viitor cu toate că multe laboratoare specializate din lume desfăşoară o activitate intensă în acest scop. Achiziţiile de laborator trebuie verificate, “în focul practicii clinice”, adică a necesitaţii imperioase de a depista precoce un neoplasm sau măcar de a trata eficace o bolnavă cu cancer clinic deja constituit.

                     Tabloul clinic în cancerul de ovar este total nespecific și de obicei descoperit întâmplător în urma intervenției pentru ablația unei tumori ovariene aparent benigne, ca o „surpriză intraoperatorie”. Simptomatologia în cancerul precoce de ovar este needificatoare. În stadiile avansate, aceasta poate atrage atenția prin anumite simptome și semne. Se consideră totuși ca și în aceste stadii, simptoamele și semnele majore pot lipsi (75% din cazuri). Cele șapte simptome care au fost găsite asociate cu cancerul de ovar sunt:

• distensia abdominală;
• urinări frecvente;
• dureri abdominale;
• sângerări după menopauză;
• pierderea apetitului;
• sângerări rectale;
• balonarii abdominale.

                     În faza iniţială, tabloul clinic poate fi dominat de o simptomatologie digestivă necaracteristică, constând din greţuri, meteorism, disconfort abdominal, adesea ignorate de paciente. Dezvoltarea tumorii poate determina fenomene compresive pe organele învecinate, clinic exprimându-se prin constipaţie, micţiuni frecvente, compresiune pelvină. Evoluţia tumorii poate determina apariţia unei complicaţii cum ar fi: torsiunea, hemoragia sau ruptura, care se însoţesc de apariţia unei dureri abdominale acute şi instalarea abdomenului acut chirurgical. Apariţia ascitei şi / sau a metastazelor tumorale determină creşterea de volum a abdomenului, fenomen care apare doar în stadii avansate ale bolii. Uneori primul semn ai bolii este reprezentat de evidenţierea unei tumori asimptomatice la tuşeul vaginal, tuşeul rectal sau la palparea abdomenului. Neregularităţile menstruale se pot asocia uneori cu prezenţa cancerului ovarian.

                     Nu există semne clinice de certitudine pentru a deosebi o tumoare ovariană benignă de una malignă. Totuşi, tumorile ovariene benigne sunt de obicei chistice, netede, unilaterale, mobile, în timp ce tumorile maligne sunt solide sau cu consistenţă mixtă, neregulate, imobile. Examinarea abdomenului superior la pacientele cu boala avansată evidenţiază hepatomegalia (metastaze parenchimatoase), sau o masă tumorală abdominală centrală (infiltrarea masivă a epiploonului), sau chiar noduli ,,sister Joseph” Ia nivelul ombilicului (metastaze ombilicale). Examinarea atentă a toracelui poate evidenţia un revărsat pleural în cazul prezenţei metastazelor Ia acest nivel. Va fi examinat cu atenţie sistemul ganglionar periferie. De asemenea, scăderea în greutate se asociază cu anorexia cronică, creşterea în volum a abdomenului şi, uneori, cu fenomene subocluzive sau ocluzive intestinale.

Cum investigăm un pacient cu cancer de ovar?

                     În diagnosticul cancerului de ovar, un aport deosebit îl are imagistica și anume:

→ Ecografia convențională transabdominală – permite un diagnostic precoce.

→ Ecografia endovaginală – permite un diagnostic mai precoce și mai precis.

→ Ecografia tridimensională – este metoda cea mai performantă, pentru că măsoară în special volumul tumorii, localizează topografic tumora în raport cu celelalte structuri din vecinatate.

→ Examenul Dopplerul color – permit și ele un diagnostic cât mai precoce și mai precis în asociere cu ecografia convențională.

→ Puncția ghidată ecografic – practicată sub ghidatul sondei de ecografie tradiționale transabdominale sau al celei endovaginale.

                     În privința tumorilor de ovar, în prezent ecografia a devenit explorarea complementară obligatoriă, datorită accesibilității tot mai largi, prețului redus, avantajele tehnice recente (ecografia tridimensională, examenul Doppler color). Criteriile care constituie suspiciunea de malignitate în cazul cancerului de ovar sunt: formațiuni mai mari de 50 mm; ecostructură solidă sau mixtă cu predominanță solidă; perete neregulat și gros; septuri groase; ascită; metastaze; vârsta > 40 ani (4/5 din cancerele de ovar sunt găsite la femei peste 40 ani); în perimenopauza, creșterea de volum a unui ovar la supraveghere ecografică sistematică.

→ Punctia fundului de sac a lui Douglas – este pozitivă în cancerul de ovar avansat.

→ CT (tomografia computerizată) și RMN (rezonanța magnetică nucleară) – oferă date cât mai exacte asupra extensivității cancerului de ovar. CT-ul vizualizează mai bine calcificările, densitățile groase și vascularizația prin injectarea unei substanțe iodate de contrast bine tolerată, pe când RMN-ul nu vizualizează calcificările, dar permite o perfectă delimitare anatomică. De asemenea, CT-ul poate evidenția noduli tumorali hepatici și pulmonari, mase tumorale abdominale și pelvine, invazia ganglionilor retroperitoneali, leziuni secundare cerebrale, dar și aceasta are limitele ei, neputând detecta mase tumorale sub 2 cm diametru.

→ Limfangiografia – poate fi folosită pentru evaluarea pacientelor cu cancer ovarian, evidențiind prinderea ganglionilor limfatici (pelvini, paraaortici, aortici).

→ Radiografia abdominală pe gol, irigografia, urografia, radiografia pulmonară – pot da informații asupra relațiilor de vecinătate ale tumorii ovariene, gradul ei de extensie loco – regională sau mai ales, evidențierea metastazelor.

→ Pelviscopia – este metoda endoscopică ce are mare valoare în cazurile tumorile de ovar, mai ales la femeile tinere. Ea este avantajoasa pentru depistarea precoce a cancerului de ovar, fiind contraindicată în stadiile avansate. Are valoare deosebită în cazul tumorilor benigne, în tumorile border – line, la femeile tinere sau la grupele de femei cu mare risc.

→ Histeroscopia – poate aduce informații asupra cavității uterine, mai ales în contextul sângerărilor anormale din perioada adultă sau în postmenopauză. Biopsia histeroscopică și examenul anatomo – patologic al fragmentelor prelevate tranșează diagnosticul de cancer de ovar.

→ Chiuretajul uterin – are aceleași indicații ca și histeroscopia, dar este o manevră oarbă. În absența histeroscopiei este util, atât în scop diagnostic cât și în scop terapeutic (hemostatic).

→ Laparoscopia – nu constituie un procedeu încurajator în diagnosticul cancerului ovarian. Deși ea poate diferenția ocazional mioame uterine sau endometrioze de un cancer ovarian, aceste cazuri sunt rare. Biopsia laparoscopică sau puncția aspirativă a unei mase ovariene intacte poate răspândi celule maligne în cavitatea peritoneală, iar aspirația fluidului chistic pentru examenul citologic nu constituie o metoda de diagnostic în cancerul ovarian. Peritoneoscopia este utilizata la pacientele “second-look” în cancerul ovarian la pacientele la care s-a obținut remisiune clinică cu ajutorul chimioterapiei. Se poate afirma astfel că, laparoscopia pozitivă (cu biopsie pozitivă) este concludentă, în timp ce laparoscopia negativă trebuie să fie urmată de o laparatomie exploratorie.

→ Markeri tumorali în cancerul de ovar – sunt substanţe ce pot fi determinate în sânge, urină (markeri umorali) sau ţesuturi (markeri tisulari) şi sunt mai mult sau mai puţin specifice unui  anumit tip de cancer. Utilizarea lor în medicină serveşte mai multor scopuri:

• Diagnosticarea unor tumori – în corelaţie cu alte investigaţii şi stadializarea unor tumori (de exemplu, α – fetoproteina, β – gonadotrofina corionică umană, lactat – dehidrogeneza – în tumorile testiculare) – eventualitate mai rară.
• Monitorizarea pacienţilor – cea mai frecventă utilizare. În acest sens, determinarea markerilor tumorali ajută la predicţia răspunsului terapeutic, aprecierea eficienţei unei terapii (scăderea valorilor înregistrate înainte de tratament înseamnă răspuns terapeutic favorabil), depistarea precoce a recidivelor locale sau a metastazelor.
• Markerii sunt utilizaţi şi în cercetarea medicală pentru rolul posibil în detectarea precoce a cancerelor şi identificarea unor noi posibile ţinte de trata ment. În genetică, markerii pot ajuta la determinarea riscului genetic – riscul unei persoane de a dezvolta un cancer.
• Markerii tumorali sunt substanţe produse de celulele tumorale maligne, dar şi de alte celule ale organismului ca răspuns la agresiunea reprezentată de cancer, şi uneori şi de alte afecţiuni non-maligne, ceea ce poate creea confuzie în interpretarea rezultatelor.
• În prezent, nu există markeri specifici pentru toate tipurile de cancer. Există markeri cu mare specificitate pentru un anumit tip de tumoră, precum şi markeri ce pot avea valori crescute în mai multe tipuri de afecţiuni. Un marker tumoral ideal ar trebui să îndeplinească mai multe condiţii: să fie specific, adică să fie nedectabil la persoane sănătoase, sau cu afecţiuni benigne); să aibă o specificitate de organ; să aibă o sensibilitate crescută (detectabil în prezenţa unui mic număr de celule tumorale); să aibă valoare predictivă. Deşi nu există încă markeri ideali, mulţi dintre ei se apropie de aceste cerinţe şi sunt foarte utili în practica medicală curentă.

1) Markeri antigenici

                     Aceștia sunt antigene aflate fie pe suprafața membranei celulare, fie în interiorul celulei tumorale, fie în fluidele organismului. Markerii tumorali antigenici utilizați în cancerul de ovar sunt:

a) CA 125

                     Acesta este un antigen de suprafața derivat din tumorile epiteliale canceroase seroase și este absent în cele mucinoase. El este întâlnit la valori crescute la peste 80% din plasma pacientelor cu cancere de ovar non – mucinoase, putând fi folosit în explorarea cancerului ovarian. Pentru creșterea contribuției acestuia la acuratețea diagnosticului și monitorizarea terapeutică se recomandă asocierea sa cu ecografia transabdominală și transvaginală.

                     Valorile normale pentru CA 125 sunt sub 35 U/ml. Creșteri fiziologice pot apărea în cursul menstruației și la femeile însărcinate. Valoarea markerului CA 125 este crescută în stadii avansate de evoluție a bolii (stadii II, III, IV). El este mai puțin util pentru diagnostic, dar este de mare ajutor în urmărirea evoluției bolii. Valorile mari ale antigenului CA 125 se asociază cu invazia peritoneala (ascita neoplazică), cu adenocarcinomul papilar seros și cu recidivele locale.

                     Răspunsul bun la chimioterapie se asociază cu valori normale ale lui CA 125, ceea ce înseamnă stabilizarea bolii. Lipsa unui răspuns eficient la chimioterapie se asociază cu valori crescute ale antigenului CA 125, ceea ce impune schimbarea tratamentului.

                     Pentru creșterea valorii markerului tumoral CA 125 mai ales în depistarea precoce a cancerului ovarian se impune asocierea determinării sale cu examenul ginecologic și ecografia pelvină dupa un anume algoritm: după 35 ani la trei ani; după 40 ani la doi ani sau dupa alți autori la doi ani, după vârsta de 25 de ani.

b) HE 4

                     Acesta este un marker biologic pentru detectarea cancerului ovarian, cu o foarte scăzută expresie în țesutul ovarian normal. Corespunzător expresiei la nivel celular, nivele crescute de HE 4 au fost detectate în serul pacientelor cu cancer ovarian. HE 4 are o sensibilitate de 70 – 80 % și o specificitate de 95 – 96 % în diagnosticul cancerului ovarian.

                     Determinările repetate ale HE 4 și estimarea creșterii procentuale sunt utile în monitorizarea evoluției bolii și apariția recurențelor la pacientele cu cancer ovarian epitelial. Acest test nu trebuie folosit ca un test de screening și nu se recomandă în monitorizarea pacientelor cu alte tipuri de tumori ovariene (mucinoase, cu celule germinale) – în care nu apar creșteri ale HE 4.

                     Studiile demonstrează că HE 4 este mai sensibil decât CA 125, combinația dintre HE 4 și CA 125 fiind mai sensibilă decât fiecare marker singur, iar pentru stadiul I, HE 4 singur este cel mai sensibil marker.

c) CA 15-3

• este un antigen „mucin-like”, fiind un marker tumoral pentru cancerul de sân, dar poate fi crescut și în cel de ovar.

d) CA 19-9

• este un marker tumoral princeps în cancerul de pancreas, dar poate avea valori crescute și în cancerul de ovar.

e) ACE (antigenul carcinoembrionar)

• poate avea valori crescute în cancerul de ovar (mai specific fiind pentru cancerul de colon și cancerul gastric).

f) AFP (α – fetoproteina)

• poate prezenta valori crescute în teratocarcinoamele ovariene.

g) TPA (antigenul polipeptidic tisular)

                     Acesta este un polipeptid cu proprietăți antigenice specifice produs în placenta umană, în tumorile maligne umane și în fluidele pacienților cu cancer. Este folosit ca marker mai ales pentru monitorizarea evoluției pacienților cu cancer mamar sau ovarian în cursul tratamentului. Specificitatea TPA pentru diagnostic este medie – slabă. Poate fi folosit și ca marker unic în cazurile în care nu sunt disponibili alți markeri specifici, însă în combinație cu alți markeri tumorali specificitatea testării crește semnificativ. Spre deosebire de ceilalți markeri a căror concentrație se corelează cu masa tumorală, TPA indică activitatea actuală a tumorii, de aceea este numit și „antigen de proliferare”. TPA este sintetizat în faza S a ciclului celular, iar concentrația TPA se corelează cu proliferarea tisulară.

                     Valorile crescute se asociază cu procesele proliferative care pot fi de natură benignă sau malignă. Astfel, TPA indică mai rapid și mai precis schimbările survenite în procesul malign, fiind util atât în monitorizarea terapiei cât și în depistarea recurențelor. Poate fi identificat în urină, salivă, lichid de lavaj bronhoalveolar sau de ascită, aceste determinări fiind de multe ori mai valoroase decât cele din ser. TPA crește frecvent în inflamații, infecții respiratorii, diabet zaharat, hepatită cronică, ciroză hepatică, pancreatită, insuficiență renală.

2) Markeri enzimatici

• Fosfataza alcalină – Izoenzimele fosfazatei alcaline apar în ser derivând din ficat, os, plămân, tract intestinal și placenta. Izoenzima placentară a fosfatazei alcaline apare în ser la valori crescute în cazul mai multor tipuri de cancer, printre care și cel ovarian.
• LDH (lactat dehidrogenaza) – este moderat crescută la cele mai multe paciente cu neoplazii extinse la nivelul hepatic (metastaze). În cazul neoplaziilor ovariene cu efuziuni pleuro sau peritoneale valorile LDH sunt mai crescute în aceste produse decat în ser.

3) Markeri hormonali

• HCG (gonadotrofina corionică umană) – este în mod normal secretat de placentă; crește în cursul sarcinii și în tumori ovariene.
• β-HCG (fracțiunea β a gonadotrofinei corionice umane) – este folosit ca marker tumoral în tumorile cu celule germinative (embrionare) de ovar sau tumori testiculare. Ca și în cazul α – fetoproteinei, este deosebit de utilă determinarea înainte de inițierea tratamentului a nivelului β-HCG.
• hormonii androgeni (testosteronul) – sunt crescuți, mai ales în tumorile secretante de ovar.
• hormonii estrogenii – nivelul lor urinar crește în tumorile asociate cu hiperestrogenism (tecom, tumora de granuloasă).

→ Alte investigații generale de laborator:

                   Hemoleucograma: este un test screening de bază, fiind unul din cele mai frecvent cerute teste de laborator, reprezentând adesea primul pas în stabilirea statusului hematologic și diagnosticul diverselor afecțiuni hematologice și nehematologice. Cuantificarea parametrilor hematologici asociată uneori cu examinarea frotiului de sânge aduce informații prețioase, orientând în continuare spre efectuarea altor teste specifice. Hemograma completă este o analiză care măsoară următoarele:

• numărul de globule roşii din sânge – eritrocite (RBC);
• numărul de globule albe din sânge – leucocite (WBC);
• cantitatea totală de hemoglobină din sânge (HGB);
• procentul de globule roşii (hematocrit) (HCT);
• media volumului globulelor roşii (MCV);
• media globulară a hemoglobinei (MCH);
• concentraţia medie a hemoglobinei în eritrocite (MCHC);
• numărul de trombocite (PLT);
• glicemie: reprezintă nivelul de glucoza din sânge;
• uree și creatinina sanguină;
• analiza biochimică a urinei care se face nu numai în bolile aparatului urinar, ci și în bolile altor organe.

→ Testarea genetică

                   Uneori se recomandă și testarea genetică pentru a se vedea dacă persoana prezintă o mutație specifică a genelor BRCA 1 sau BRCA 2 la care s-a demonstrat o legătură cu cancerul ovarian și cu cel mamar. Sindromul cancerului ereditar de san și de ovar (HBOC = Hereditary Breast – Ovarian Cancer Syndrome) are la bază o predispoziție genetică de a dezvolta cancer și se caracterizează prin:

• existența într-o familie a mai multor cazuri de cancer mamar, ovarian sau a ambelor forme;
• asocierea la aceeași persoană a ambelor forme de cancer;
• cancer mamar cu debut precoce.

                   Deși cele mai multe cazuri de cancer mamar și ovarian nu sunt moștenite, aproximativ 3 – 5% dintre cancerele de sân și 10% dintre cancerele de ovar sunt încadrate în HBOC. Numeroasele studii efectuate au arătat că mutațiile genelor BRCA 1 și BRCA 2 care afectează linia germinală sunt responsabile de marea majoritate a cancerelor ereditare de sân și ovar.

                   BRCA 1 (Breast Cancer 1 Gene) și BRCA 2 (Breast Cancer 2 Gene) sunt gene supresoare ale tumorilor care codifică proteine cu rol în procesele de reparare a ADN-ului. Au fost demonstrate peste 1.200 mutații ale genei BRCA 1 și peste 1.300 mutații ale genei BRCA 2. Deși persoanele cu HBOC moștenesc o alelă BRCA 1 sau BRCA 2 defectuoasă de la unul dintre părinți, aceștia prezintă o a doua alelă funcțională; în cazul în care și cea de-a doua alelă devine nefuncțională se dezvoltă procesul neoplazic, prin acumularea de mutații adiționale. Se estimează că prevalența mutațiilor BRCA în populația generală este de 1/300 – 1/800. În populațiile întemeiate de un grup ancestral mic, anumite mutații BRCA1 sau BRCA2 se pot intalni mai frecvent si sunt denumite „mutatii fondatoare”. Aceste tipuri de mutatii au fost identificate predominant la evreii Ashkenazi (din Europa de Est), canadienii francezi și la islandezi.

                   La femeile cu mutații BRCA 1 sau BRCA 2, riscul de cancer ovarian este de 39 – 46% și, respectiv, de 12 – 20%. Cancerul ovarian prezintă un fenotip histologic distinct la aceasta categorie de paciente, înregistrându-se în principal tumori seroase sau endometrioide de grad înalt.

                   În afara cancerului ereditar de san si ovar, mutațiile BRCA 1 și BRCA 2 pot fi asociate și cu alte forme de cancer. Astfel, s-a estimat că riscul de cancer de prostată este de trei ori mai mare la bărbații purtători de mutații BRCA 1 în comparație cu populația generală. Mai mult, cazuri de cancer de pancreas, prostată, esofag, laringe, stomac, colon, vezică biliară, duct biliar, melanom au fost raportate în familiile cu mutații BRCA 2 ce predispun la cancer.

Testarea genetică este importantă în practica clinică pentru identificarea persoanelor care prezintă un risc semnificativ de cancer de sân sau de ovar și aplicarea strategiilor adecvate de screening și preventie. Se recomandă testarea genetică la persoanele cu un risc ≥ 20 – 25% de a avea o predispoziție moștenită pentru cancerul mamar sau ovarian: femei cu antecedente personale atât de cancer mamar, cât și de cancer ovarian; femei cu cancer ovarian ce au o rudă apropiată, fie cu cancer ovarian, fie mamar cu debut înainte de menopauză sau ambele; femei cu cancer ovarian ce aparțin grupului etnic al evreilor Ashkenazi; femei cu cancer ovarian depistat la vârsta de 50 ani sau mai devreme, ce au o rudă apropiată, fie cu cancer ovarian, fie cu cancer mamar la bărbat dezvoltat la orice vârstă; femei având o rudă apropiată ce prezintă o mutație BRCA 1 sau BRCA 2 cunoscută. femei cu cancer ovarian, peritoneal primar sau de trompă uterină, histologic de grad înalt și de tip seros, dezvoltat la orice vârsta; femei sănătoase având o rudă apropiată care întrunește unul din criteriile mai sus menționate.

                   Un rezultat negativ este definit prin absența mutațiilor liniei germinale în genele BRCA 1 și BRCA 2. În cazul unei persoane afectate acesta indică că procesul neoplazic a apărut spontan și nu ca urmare a mutațiilor pe linie germinală. În cazul unei persoane cu risc crescut, un rezultat negativ poate avea urmatoarele semnificații: nu a fost moștenită mutația specifică familiei; este prezentă o mutație BRCA 1 sau BRCA 2 care nu poate fi detectată sau nu a fost încă identificată; în acest caz predispoziția persoanei în cauza pentru cancerul mamar sau ovarian ereditar rămâne necunoscută; nu există o predispoziție familială pentru cancerul mamar sau ovarian ereditar. Dacă nu este detectată o mutație la persoanele cu risc crescut, probabilitatea de apariție a cancerului de sân, respectiv, de ovar este comparabilă cu cea din populația generală.

                   În cazul unui rezultat pozitiv pentru mutațiile BRCA 1 și BRCA 2 ale liniei germinale la o persoană cu risc crescut, este necesar ca medicul să furnizeze toate informațiile cu privire la opțiunile de monitorizare, screening, chimioprofilaxie sau chirurgie profilactică disponibile; trebuie să se ia obligatoriu în considerare implicațiile psihologice și familiale.

Deși are o valoare limitată în depistarea precoce a tumorilor ovariene, screening-ul și prevenția cancerului ovarian se recomandă efectuarea periodică (la șase luni) a marker-ului CA 125 în asociere cu ecografia transvaginală la persoanele cu mutații BRCA 1 sau BRCA 2, începând cu vârsta de 30 – 35 ani . Salpingo – ovariectomia (eliminarea chirurgicală a ovarelor și a trompelor uterine) profilactică în jurul vârstei de 40 ani poate reduce riscul de cancer ovarian la această categorie de persoane cu aproximativ 85 – 90%.

→ Examenul anatomo – patologic

                   Examenul anatomo – patologic al piesei obținute în urma intervenției chirurgicale este de „căpătâi”. El pune diagnosticul de malignitate, stabilind tipul histologic al tumorii ovariene, sensibilizând astfel medicul în ceea ce privește tipul terapiei pentru care va opta, complicațiile ce pot apărea și un anume rezultat al terapiei sale. Acesta reprezintă defapt, analizarea microscopică a unor fragmente de organe sau ţesuturi. Se recoltează prin biopsie, realizată printr-o intervenţie chirurgicală. Fragmentele sunt prelucrate chimic şi apoi examinate la microscop, obţinându-se astfel examenul anatomo – – patologic.

                   În afara biopsiei chirurgicale clasice, fragmente de ţesut se mai obţin cu ajutorul unor dispozitive speciale care realizează prelevarea unei mostre de ţesut tumoral din „miezul’’ tumorii – aşa numitele „core – biopsy“ utilizate pentru diagnosticul de certitudine al tumorilor de sân care nu au drept primă indicaţie terapeutică, rezecţia chirurgicală a tumorii. De asemenea mai există puncţia – biopsie aspirativă care se realizează cu ace fine – speciale, iar aspiratul obţinut este utilizat pentru obţinerea unui examen citologic, adică al celulelor (spre deosebire de biopsie prin care se recoltează fragmente de ţesuturi).

                   Deşi examinarea la microscop de către medicul anatomo – patolog este cea care precizează diagnosticul cert de malignitate, uneori acest lucru nu este suficient pentru un tratament corect al tumorii şi atunci se mai efectuează şi un examen de imunohistochimie. Imunohistochimia se referă la procesul de detectare al antigenilor (de exemplu, al proteinelor), dintr-o secțiune a țesutului celulelor, prin exploatarea principiului legăturii dintre anticorpi, în mod special în cazul anticorpilor prezenți în țesuturile biologice. Colorarea imunohistochimică este utilizată pe scară largă în diagnosticul și depistarea celulelor anormale, cum ar fi cele specifice tumorilor canceroase. Markerii moleculari specifici sunt caracteristici anumitor procese celulare cum ar fi proliferarea sau moartea celulară (apoptoza).

                   Teste imunohistochimice oferă următoarele:

• confirmarea sau infirmarea diagnosticului anatomo – patologic clasic de leziune;
• stabilirea histogenezei tumorilor maligne nediferențiate;
• distincția între leziuni neoplazice in situ, leziuni neoplazice invazive și leziuni pseudotumorale;
• aprecierea factorilor moleculari de prognostic în tumori;
• evaluarea factorilor moleculari predictivi în tumori maligne, pentru modularea terapiilor specifice;
• identificarea micrometastazelor tumorale, dificil de identificat cu certitudine pe preparate histopatologice standard (colorație hematoxilină – eozină);
• caracterizarea moleculară a tumorilor cu punct de plecare nedeterminat;
• identificarea unor agenți infectioși în leziuni dsiplazice: HPV (Human Papilloma Virus) și Helicobacter pylori.

                   Examenul imunohistochimic este o metodă adjuvantă pentru examenul anatomo – patologic care poate preciza o serie de caracteristici intrinseci ale tumorii (prezenţa unor receptori, a unor anomalii celulare specifice) utilizate pentru individualizarea tratamentelor oncologice (adică, fiecare pacient să primească un anumit tip de tratament, cât mai adecvat tumorii pe care o are, cu toate caracteristicile ei). Prin acest examen se poate stabili mai exact tipul de cancer precum şi modalitatea terapeutică cea mai eficientă.

                   În anumite cazuri, colorațiile imunohistochimice sunt esențiale pentru a confirma prezența unor antigene fără de care nu se poate preciza un diagnostic exact. În acest caz, vi se va cere acordul prealabil, având în vedere costurile suplimentare pe care le implică. În alte cazuri, anatomo – patologul va preciza un diagnostic, dar va recomanda completarea lui cu teste imunohistochimice. Aceste detalii sunt foarte importante pentru conduita terapeutică ulterioară, putând să facă chiar diferența în succesul tratamentului. Tehnicile imunohistochimice dau adesea informații mult mai prețioase chiar decât alte analize performante, cum este rezonanța magnetică nucleară.

Care este evoluția și prognosticul pacientelor cu cancer ovarian?

                   Cancerul de ovar este un boală gravă, cu evoluție rapidă chiar sub tratamentul complex, rata de supraviețuire fiind de 15 – 35%. Gravitatea și evolutia sunt dependente de mai mulți factori:

• tipul histologic;
• grandingul de malignitate;
• extensivitatea extraovariană;
• stadiul clinic al bolii.

                   Evoluția poate fi: rapidă spre complicații și metastaze, cu prognostic sumbru (în special, adenocarcinoamele seroase și carcinomul nediferențiat) sau lentă, cu prognostic bun (border – line tumors) sau LMP (low malignant potential).

                   Evoluția spre complicații și metastaze se realizează pe următoarele căi: calea peritoneală, calea limfatică și calea sanguină.

→ Calea peritoneală

                   Aceasta este principala cale de diseminare în cazul tumorilor epiteliale. Acest fapt s-ar explica prin tropismul pentru peritoneu pe care îl prezinta celulele maligne desprinse din tumorile epiteliale ovariene, probabil prin originea embriologică comună.

                   Diseminările prind peritoneul parietal, mai rar pe cel visceral, grefarea celulelor descuamate făcându-se de preferință în locurile declive: fundul de sac Douglas, peritoneul pelvin (cel mai frecvent), spațiile parieto – colice și peritoneul parietal, până pe fața inferioară a diafragmului drept, unde se realizează tumorile secundare (metastazele). Însămânțările de la nivelul marelui epiplon converg spre realizarea unei adevarate platoșe epiploice care, în final, produce ocluziile intestinale. Vecinătatea apropiată de pelvis a marelui epiplon (rect, ileon terminal în dreapta, colon sigmoid în stânga) face ca și peritoneul organelor să fie sediul unor diseminări secundare: extensia la ovarul opus (6 – 13% din pacientele cu boala în stadiul I), uter și trompe uterine (5% din bolnave în stadiul I). În stadiile mai avansate, uterul este invadat la 25% din paciente. Poate fi interesată, de asemenea, suprafața vezicii urinare, rectosigmoidul sau peritoneul pelvin.

                   Diseminarea prin implantare duce la carcinomatoză peritoneală, responsabilă în mare măsură de drama abdominală a cancerului ovarian – sindromul ocluziv, datorat fie fenomenelor obstructive date de procesele tumorale, fie procesului de compresiune. Cel mai grav este infiltrarea mezenterului, cu retracția acestuia și cu ocluzii multiple ce nu au soluții terapeutice.

→ Calea limfatică

                   Extensia pe cale limfatică se face pe trei căi și anume:

• Calea limfaticelor subperitoneale – explicată prin faptul că ½ din ovar este în cavitatea peritoneala și ½ este plasat subperitoneal. Trunchiurile limfatice merg fie spre ganglionii iliaci externi, interni și primitivi, fie spre ganglionii mezenterici și retroperitoneali aortico-cavi.
• Calea limfaticelor vaselor ovariene – cancerele ovariene dezvoltate sub linia dintre peritoneu și epiteliul germinativ ovarian metastazează în ganglionii inghinali; cancerele ovariene care se dezvolta deasupra liniei dintre peritoneu și epiteliul germinativ ovarian dau metastaze direct în ganglionii lombo-aortici pe calea ligamentului lombo – ovarian, fără interesarea ganglionilor pelvini.
• Calea limfatica transdiafragmatică – este principala cale de diseminare limfatică, pentru că 80% din fluidul peritoneal se drenează prin capilarele limfatice ale peritoneului subdiafragmatic spre un plex intradiafragmatic, de acolo spre plexul subpleural, canalele limfatice retrosternale, ganglionii mediastinali anteriori, marea vena limfatică și vena subclaviculară dreaptă.

                   Limfa peritoneului parietal este drenată prin plexul limfatic subdiafragmatic, mai ales în dreapta; celulele neoplazice se pot fixa aici sau pot trece mai departe pe căile menționate. Celulele neoplazice pot bloca plexul limfatic subdiafragmatic, acesta constituind unul din mecanismele de producere a ascitei neoplazice.

→ Calea sanguină

                   Aceasta este responsabilă de metastazele la distanță de obicei, extraabdominale (pulmonare, pleurale, cerebrale, intrahepatice). Organele ce pot fi sediul metastazelor la distanță sunt în ordinea descrescătoare a frecvenței: ficat, plămân, pleură, rinichi, oase, glande suprarenale, vezica urinară, splina. În general, cancerele ovariene metastazează la distanță relativ târziu și rar, scena principala a dramei și finalul aparținând cavității peritoneale.

Care este tratamentul la pacientele cu cancer ovarian?

                   Tratamentul în cancerul ovarian este complex, incluzând asocierea mai multor metode terapeutice prin care se urmarește îmbunătățirea duratei de supraviețuire. Intervenția terapeutică se realizează în funcție de stadiul clinic al bolii. Tratamentul cancerului ovarian poate fi: tratament chirurgical, tratament chimioterapic, radioterapia, hormonoterapia și imunoterapia.

1) Tratamentul chirurgical

                   Intervenția chirurgicală deține prioritatea asupra celorlalte mijloace terapeutice. O intervenție chirurgicală inițială completă și corectă este crucială pentru tratamentul cancerului ovarian. Succesul terapiei ulterioare este, în mare parte, determinat de actul chirurgical inițial. Exereza chirurgicală se practica în cazul tumorilor ovariene de graniță (border – line) și cancerelor ovariene în stadile I și II. A devenit însă clar că exereza chirurgicală, oricât de largă ar fi, nu creează sentimentul de siguranță oncologică absolută nici măcar pentru stadiul I al bolii. Celulele neoplazice exfoliate în marea cavitate peritoneală pot oricând genera noi tumori. Se considera în prezent că, numai pacientele în stadiile I_A și I_B cu tumori moderat diferențiate din punct de vedere histologic, nu necesită tratament adjuvant postoperator.

                   Peste 2/3 din cancerele ovariene se află în momentul diagnosticului în stadiile II și III, în care tumora este diseminată în pelvis, respectiv în marea cavitate peritoneală, realizând o masă tumorală apreciabilă. Actul chirurgical în aceste cazuri are ca scop îndepărtarea celei mai mari parți a leziunilor, decisivă pentru evoluția ulterioară fiind, nu cantitatea de masă tumorală extirpată, ci masa reziduală.

                   În pofida unor intervenții primare extinse, multe paciente cu cancer ovarian decedează. Plecând de la aceasta observație, s-a propus aplicarea reintervenției de control (second look – examinare amănunțită a abdomenului și pelvisului, urmărindu-se aceeași procedură ca în cazul intervenției chirurgicale primare). Dacă există mase tumorale evidente trebuie biopsiați ganglionii limfatici pelvini și paraaortici. Masa tumorală reziduala trebuie rezecată daca este posibil. Există situatii în care intervenția chirurgicală se restrânge de la început la un act paleativ sau o asemenea atitudine se impune cu ocazia uneia din intervențiile de control.

2) Chimioterapia

                   Aceasta este principală metodă terapeutică adjuvantă actului chirurgical sau utilizată ca tratament inițial în cancerele ovariene avansate. Chimioterapia poate fi aplicată ca și: monoterapie sau polichimioterapie.

a) Monoterapia

                   Agenții folosiți sunt cu precădere agenții alkilanți (Melfalan, Clorambucil, Ciclofosfamidă, Thiotepa), dar și Carboplatin, Cisplatin, Doxorubicină, Nexametilmelamina, Taxol).

• Ciclofosfamida – este cel mai frecvent citostatic folosit în chimioterapia cancerului ovarian – mai ales în asociaţie, este activă numai după bioactivarea hepatică; de aceea nu se mai administrează în cavităţi seroase , această conduită fiind iraţională. În terapia unică se pot administra 500 – 1500 mg pe m² intravenos sau 60 – 120 mg pe m² și pe zi, per os. Dozele se scad dacă apare o leucopenie severă (sub 2000 neutrofile pe mm³).

• Melfalanul – avea o mare popularitate în tratamentul cancerului ovarian, până în urmă cu 1 – 2 decenii, deoarece se poate administra ambulator per os, în cure lunare cu controlul riguros al leucocitelor şi trombocitelor. Dozele sunt de 0,2 mg pe kg corp și pe zi, timp de patru zile şi se repetă la patru – șase săptămâni. Durata tratamentului este de 12 – 18 luni înainte de un “ second look”. Are toxicitate medulară crescută, produce leucopenie şi trombocitopenie şi necesită o evaluare atentă în timpul curelor. La bolnavele tratate cu succes s-a observat frecvent după tratamente prelungite apariţia la intervale mari după vindecare de leucemii nelimfocitare (5 – 10%).
• Clorambucilul – se foloseşte în administrarea orală în doze de 0,1 – 0,2 mg pe kg corp pe zi timp de patru – șase săptămâni, după care se întrerupe pentru refacerea medulară sau în cure lunare intermitente.
• Cisplatinul – este un compus organic de platină. În organism, complexul pierde cei doi ioni de clor şi se leagă de ADN, formând punţi intra sau intercatenare cu ruperea macromoleculelor. A fost introdus în tratamentul cancerului ovarian în 1976, la început în administrarea unică, dar acum este frecvent asociat cu alte citostatice , tratamentul combinat amplificând remarcabil rezultatele favorabile. Este un medicament toxic care se administrează numai în spital după o metodologie riguroasă cu evaluarea terapeutică prin examene de laborator a stării bolnavei. Nu se administrează (nu se reduc dozele) când urea sanguina este peste 30 mg/dl , creatinina peste 1,2 mg / dl şi clearence-ul creatininei sub 50 ml pe min, datorită nefrotoxicităţii crescute a drogului. Cisplatina mai are o ototoxicitate specifică, cam o treime din bolnave prezintă tulburări auditive ce se pot evidenţia pe o audiogramă şi la 5 – 10% se poate instala surditate completă ireversibilă.

b) Polichimioterapia

                   Combinațiile chimioterapice au un răspuns complet între 20 – 90% (îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii). Combinația poate să cuprinda: două citostatice (Ciclofosfamidă, Cisplatin), trei citostatice (Cisplatin, Doxorubicină, Ciclofosfamidă) sau patru citostatice (Hexametilmelamina, Ciclofosfamida, Metrotexat, 5-Fluorouracil).

                     Ca și concluzie aici, chimioterapia își are locul bine stabilit în tratamentul cancerului ovarian; ea se impune ca tratament adjuvant chiar în stadiul I de boală și devine preponderentă în stadiile avansate.

3) Radioterapia

                   Aceasta este utilizată ca tratament adjuvant în cancerul de ovar, după citoreducție chirurgicală maximală, pentru tratarea unor tumori inoperabile, care nu răspund la chimioterapie, ca terapie „de salvare” la pacientele cu boală persistentă după tratament primar, chimioterapie și intervenții second – look. Ea poate fi folosită și ca tratament paleativ la pacientele cu mase pelvine sau metastaze (cerebrale, hepatice, osoase). Radioizotopii utilizați sunt: Au¹⁹⁶ și P³². Doza și schemele de fracționare a dozei iradiante reprezintă un compromis între dozele tumoricide necesare pentru distrugerea maselor tumorale și pericolul agresivității semnificative asupra țesuturilor normale. Ca și concluzie, radioterapia este o metodă cu reale posibilități în tratamentul cancerului de ovar, dar locul sau în terapia acestuia este după tratamentul chirurgical și citostatic.

4) Hormonoterapia

                   Introducerea tratamentului hormonal în terapia cancerului ovarian nu s-a bazat pe prezența de receptori pentru estrogen și progesteron. Cele mai folosite preparate au fost: Megace, Medroxiprogesteron, Tamoxifen. Poate intra în discuție tratamentul și la femei tinere cu stadiul I_A și tumori border – line.

5) Imunoterapia

                   Astăzi se ştie că, pe lângă acţiunea antivirală, interferonii pot afecta profund anumite celule şi anumite funcţii ale organismului, incluzând metabolismul, proliferarea celulară, stimularea hormonală, imunitatea şi dezvoltarea tumorală. Aceasta metoda foloseste administrarea de interferon gamma, TNF, IL-2, LAK, vaccin cu Corynebacterium parvum, Melfalan, Levamisol, Polidin. Imunoterapia nespecifică asociata chimioterapiei s-a dovedit activa în cancerul ovarian, dar utilizarea singulară a acesteia este ambiguă.