Chimioterapicele antibacteriene sau antibioticele sau medicamentele antimicrobiene sunt substanțe cu structură chimică bine definită care sunt utilizate în terapia antiinfecțioasă, datorită toxicității lor selective (capacitatea lor de a distruge un microorganism fără a distruge celulele gazdei). Medicamentele antimicrobiene pot fi împărțite după anumite criterii, în funcție de structura chimică (β-lactamicele, aminoglicozidele, macrolidele, sulfonamidele), în funcție de mecanismul de acțiune (inhibarea sintezei peretelui bacterian, inhibarea sintezei de proteine bacteriene, inhibarea sintezei de acizi nucleici) sau în funcție de activitatea împotriva diferitelor microorganisme (bacterii, virusuri, fungi). Din categoria inhibitorilor sintezei proteice bacteriene, alături de aminoglicozide mai fac parte: tetraciclinele (Demeclociclină, Doxiciclină, Minociclină), macrolidele (Eritromicină, Azitromicină, Claritromicină), Cloramfenicolul și Clindamicina.
Aminoglicozidele sunt un grup de antibiotice obținute, la origine, din variate specii de Streptomyces. În funcție de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii:
- familia Streptomicinei, extrasă din Streptomyces griseus, care este capul de serie al clasei aminoglicozidelor, fiind prima descoperita (în 1944)
- familia Neomicinei, extrasă din Streptomyces fradiae;
- familia Kanamicinei, extrasă din Streptomyces kanamyceticus;
- familia Gentamicinei, secretată de specia de actinomicete Micromollospora, izolata în 1969.
Toate aceste antibiotice sunt înrudite din punct de vedere chimic, fiind formate din două sau mai multe zaharuri (glicozide) aminate, de aceea se numesc aminoglicozide.
Aminoglicozidele au reprezentat tratamentul de elecție în anumite infecții severe determinate de bacterii Gram – negative. Din cauza faptului că acestea prezintă o serie de efecte adverse toxice, utilizarea acestora este limitată, acestea fiind înlocuite într-o anumită măsură de antibiotice precum fluorochinolonele (Ciprofloxacin, Levofloxacin, Norfloxacin), cefalosporinele de generația III-a (Ceftriaxonă, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefoperazonă), Imipenem.
Reprezentanții clasei de aminoglicozide:
|
Aminoglicozidele – mecanism de acțiune
Aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteinelor bacteriene, având o acțiune de tip bactericid. După difuziunea prin canalele membranei externe, acestea sunt transportate activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ este inhibat în situații de pH intracelular scăzut sau de anaerobioză și stimulat de către antibioticele care inhibă formarea peretelui bacterian, așa cum sunt penicilinele, cefalosporinele, Vancomicina. În urma acestui mecanism se explică ineficiența aminoglicozidelor pe bacteriile anaerobe (Clostridium perfringens, Clostridium tetanii, Clostridium botulinum, Bacteroides spp, Peptococcus spp). Odată ajunse la nivel intracelular, aminoglicozidele se fixează ireversibil la subunitatea 30S a ribozomilor cu inhibarea sintezei proteice bacteriene și moarte celulară. Aminoglicozidele sunt antibiotice rapid bactericide, iar asocierea cu beta-lactaminele, fluorochinolonele şi antibioticele polipeptidice este sinergică.
Aminoglicozidele – spectru antibacterian
a) Active pe:
- stafilococi (inclusiv Staphylococcus aureus);
- Escherichia coli;
- Klebsiella pneumoniae;
- Salmonella spp;
- Shigella spp;
- Yersinia pesti;
- Proteus spp;
- Haemophilus influenzae;
- Pseudomonas aeruginosa;
- Francisella tularensis;
- Mycobacterium tuberculosis;
- Vibrio cholerae;
- Serratia marcenses;
- Enterobacter aerogenes;
- Listeria monocytogenes;
- Acinetobacter baumanii;
- Brucella melitensis, Brucella abortus.
b) Inactive pe:
- bacteriile strict anaerobe (Clostridium spp, Bacteroidess spp);
- Treponema pallidum;
- Streptococcus pneumoniae.
Aminoglicozidele – farmacocinetică
1) Calea de administrare pentru aminoglicozide:
- intramuscular sau intravenos pentru infecții sistemice;
- intrarahidian pentru meningite (cu excepția Neomicinei);
- per os (Neomicină, Streptomicină) pentru infecții intestinale, reducerea florei intestinale înainte de intervenția chirurgicală sau în encefalopatia hepato – portală / insuficiența hepatică acută;
- topic, pe tegumente și mucoase (Neomicină, Gentamicină, Kanamicină, Tobramicină);
- aerosoli, din cauza faptului că se concentrează foarte bine la nivel pulmonar.
2) Distribuția aminoglicozidelor în organism:
- nivelul de aminoglicozide la nivelul țesuturilor este de obicei scăzut, penetrarea lor în diferitele fluide ale organismului este variabilă;
- concentrația în lichidul cefalorahidian este scăzută;
- concentrații crescute sunt la nivelul rinichilor în cortexul renal și la nivelul urechii în endolimfa și perilimfa urechii interne;
- traversează bariera feto – placentară și se pot acumula în plasma fetală și lichidul amniotic;
- nu traversează bariera intestinală și hemato – encefalică;
- sunt îndepărtate din organism prin hemodializă.
Aminoglicozidele – indicații
- de elecție pentru terapia empirică a infecțiilor severe;
- tuberculoză: Streptomicina este tuberculostatic de linia I, restul aminoglicozidelor fac parte din tuberculostaticele de rezervă, Tobramicină fiind singurul aminoglicozid ineficient pe micobacterii;
- osteomielită: Gentamicină;
- encefalopatia hepato – portală, pregătirea preoperatorie a intervențiilor chirurgicale pe colon: Neomicină
- Gentamicină, Tobramicină, Amikacină şi Netilmicină sunt active pe infecțiile determinate de Pseudomonas aeruginosa: infecții nosocomiale de spital, mai ales în secțiile de terapie – intensivă, artrită septică la pacienții imunodeprimați; aminoglicozidele se folosesc în combinație cu o penicilină anti-pseudomonas de tipul Ticarcilină sau Piperacilină;
- infecții cronice de tract urinar complicate (infecțiile urinare necomplicate răspund bine la Trimetoprim, Sulfametoxazol, Ciprofloxacin);
- tularemia determinată de Francisella tularensis: Streptomicină;
- pneumonia determinată de Escherichia coli (aminoglicozid + Ampicilină) sau Klebsiella pneumoniae (aminoglicozid + cefalosporină);
- Spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu tulpini penicilino – rezistente;
- Paromicicina: antiparazitar folosit împotriva Entamoeba histolytica, Cryptosporidium spp și Leishmania spp;
- endocardita infecțioasă;
- bruceloză.
Aminoglicozidele – contraindicații
- sarcină;
- miastenia gravis;
- în perioada perioperatorie (pentru a nu interfera cu curarizantele, adică blocantele neuromusculare care relaxează și paralizează musculatura striată în timpul unei intervenții chirurgicale);
- patologia ORL și boala cronică de rinichi (utilizare cu precauție) !!
Aminoglicozidele – efecte adverse
- nefrotoxicitate prin necroză tubulară acută – care este potențial reversibilă după întreruperea terapiei şi este accelerată de administrarea simultană de diuretice de ansă (Furosemid).;
- ototoxicitate hipoacuzie și surditate (datorită toxicităţii cohleare), vertij, nistagmus (datorită leziunilor vestibulare);
- paralizie neuro – musculară este rară, dar cu potenţial letal (paralizie respiratorie, stop respirator); apare după administrarea intrapleurală sau intraperitoneală a unor doze mari de aminoglicozide; efectul este reversibil dacă se administrează promt Neostigmină sau gluconat de calciu;
- dermatită de contact;
- durere la locul injectării.
Aminoglicozidele – doze de utilizare la copil și adult
Aminoglicozid |
Doze la adult |
Doze la copil |
| Streptomicină | 0,5 – 1 g/zi (24 h) | 30 – 50 mg/kg corp/zi |
| Gentamicină | 3 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) | 2 – 4 mg /kg corp/zi |
| Kanamicină | 15 mg /kg corp/zi (12 h) | 15 mg/kg corp/zi |
| Amikacină | 15 mg/kg corp/zi (12 – 24 h) | 15 mg/kg corp/zi |
| Tobramicină | 3 – 5 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) | 3 mg/kg corp/zi |
| Isepamicină | 15 mg/kg corp/zi (24 h) | — |
| Netilmicină | 4 – 7 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) | 6 – 9 mg/kg corp/zi |
| Sisomicină | 3 mg/kg corp/zi (8, 12, 24 h) | 3 – 5 mg/kg corp/zi |
| Dibekamicină | 3 mg/kg corp/zi (12 – 24 h) | — |
Rezistența la antibiotice, în principal, la aminoglicozide
Bacteriile sunt considerate rezistente atunci când dezvoltarea lor nu este oprită de concentrația maximă de antibiotic tolerată de către organismul gazdă. Speciile bacteriene care răspund în mod normal la un medicament, în tratamentul cronic, de lungă durată acestea pot dezvolta rezistență. Multe bacterii s-au adaptat prin mutații, și-au dezoltat tulpini mai virulente dintre care multe sunt rezistente la multiple antibiotice.
Rezistența este încrucișată între aminoglicozidele din aceiași familie. De exemplu, dacă o bacterie este rezistentă la Amikacină, va fi rezistent și la Kanamicină, dar poate să fie sensibil la Gentamicină. Mecanismele prin care bacteriile dezvoltă rezistență sunt:
- scăderea captării medicamentului atunci când sistemul de transport oxigen – dependent pentru aminoglicozide este absent;
- mutații la nivelul ribozomilor, care modifică locul de legare a aminoglicozidelor, deci implicit legarea la subunitatea 30S a ribozomilor va fi compromisă;
- sinteza unor enzime care modifică și inactivează aminoglicozidele, de tipul fosfo – transferază, acetil – transferază, nucleotidil – transferază.
!!! În general, principalele cauze ale rezistenţei la antibiotice sunt:
|