Toxicitatea digitalică – simptome şi tratament

1.Generalităţi despre toxicitatea digitalică

Incidenţa toxicităţii digitalice a scăzut în ultimii ani, datorită scăderii utilizării, îmbunătăţirii tehnologiei de monitorizare a nivelului de droguri şi creşterea gradului de conştientizare a interacţiunilor medicamentoase. Totuși, toxicitatea digitalică la nivel cardiac continuă să fie o problemă în lume datorită utilizării pe scară largă a digoxinei și a ferestrei terapeutice înguste.

Toxicitatea digitalică acută apare ca urmare a ingestiei intenţionale sau accidentale a unei doze mari de medicament sau a consumului de plante care conţin digitalice. Toxicitatea digitalică cronică apare la pacienţii care primesc digitalice în scop terapeutic, fiind rezultatul unor doze de întreţinere excesive sau prezenţei unor factori predispozanţi.

2.Date despre Digoxin

Digioxinul este un glicozid cardiotonic derivat din plante, frecvent utilizat în tratamentul insuficienței cardiace cronice, fibrilației atriale și tahicardiei supraventriculare reintrante.

Glicozidele cardiace se găsesc în anumite plante, cum ar fi oleandrul și crinul de vale, Digitalis lanata, Digitalis purpurea, Strofantus kombe, Strofantus gratus.

Persoanele indigene din diverse părți ale lumii au folosit extracte din aceste plante care conțin glicozide cardiace ca otravă. Egiptenii din antichitate au folosit plantele ca medicament. Romanii l-au folosit ca diuretic, tonic cardiac, emetic și otravă de șobolani.La începutul secolului al XX-lea, ca rezultat al muncii lui Cushny, Mackenzie, Lewis și alții, medicamentul a fost treptat recunoscut ca fiind specific pentru tratamentul fibrilației atriale. Ulterior a fost stabilită valoarea digoxinului pentru tratamentul insuficienţei cardiace cronice.

Glicozidele cardiace îmbunătățesc contractilitatea cardiacă și duc la conducerea lentă a impulsului electric la nivelul joncțiunii atrioventriculare prin creșterea tonusului vagal. Au efect inotrop şi tonotrop pozitiv, efect slab diuretic şi normalizează tensiunea arterială.

3.Efecte electrofiziologice cauzate de toxicitatea digitalică

Efectele electrofiziologice ale glicozidelor cardiace includ următoarele:

Scăderea potențialului de repaus (RP) sau a potențialului diastolic maxim (MDP), care încetinește viteza depolarizării fazei-0 și vitezei de conducere.
Scăderea duratei potențialului de acțiune (APD), care determină o mai mare receptivitate a fibrelor la stimulii electrici.
Îmbunătățirea automatizării, care rezultă dintr-o creștere a ratei de depolarizare a fazei 4 și de după depolarizarea întârziată.

4.Dozare și toxicitatea Digoxinului

Doza zilnică terapeutică de digoxin variază de la 5-15 mcg / kg. Absorbția comprimatelor de digoxin este de 70-80%; biodisponibilitatea acestuia este de 95%. Rinichiul excretă 60-80% din doza digoxinei neschimbată.

Debutul acțiunii după administrarea orală (PO) are loc în 30-120 minute; debutul acțiunii cu administrare intravenoasă (IV) are loc în 5-30 minute. Efectul de vârf cu dozare PO este de 2-6 ore, iar în administrarea IV este de 5-30 minute. Doar 1% din cantitatea totală de digoxin din organism este în ser; din această cantitate, aproximativ 25% este legată de proteine.

Digoxin are un volum mare de distribuție, fiind de 6-10 L / kg la adulți, de 10 L / kg la nou-născuți și de până la 16 L / kg la sugari și copii mici. La niveluri terapeutice, timpul de înjumătățire prin eliminare este de 36 de ore. În intoxicația acută cu digoxin la copiii mici, timpul mediu de înjumătățire plasmatică este de 11 ore.

Doza letală de digoxin este considerată a fi de 20-50 de ori mai mare decât doza de întreținere administrată o dată. La adulții sănătoși, o doză mai mică de 5 mg determină rareori toxicitate severă, dar o doză mai mare de 10 mg este aproape întotdeauna fatală. La populația pediatrică, ingestia de peste 4 mg sau 0,3 mg / kg prezintă toxicitate gravă. Cu toate acestea, concentrația plasmatică nu se corelează întotdeauna cu riscul de toxicitate.

Digoxinul în timpul sarcinii

Digoxinul este utilizat pe scară largă în managementul acut și profilaxia tahicardiei supraventriculare paroxistice fetale, precum și în controlul ratei fibrilației atriale. O doză crescută de digoxin poate fi necesară în timpul sarcinii, datorită clearance-ului renal sporit și volumului crescut al sângelui.

Nu au fost publicate studii privind toxicitatea la femeia gravidă. Fragmentele Fab specifice digoxinului pot fi utilizate în timpul sarcinii, cu precizarea că trebuie menținută o monitorizare atentă a fătului. Ficatul miocardic are o rezistență mai mare la efectele toxice ale digitalisului.

5.Semne şi simptome în toxicitatea digitalică

Manifestări cardiace:

Subiectiv: palpitaţii, dispnee, sincopă, edeme ale membrelor inferioare.

Obiectiv: pot fi întâlnite toate tipurile de aritmii.

Manifestări gastrointestinale:

-sunt cauzate de stimularea centrilor medulari şi nu au origine gastrointestinală.

-Anorexie, Pierdere în greutate, greţuri, vărsături, diaree, dureri abdominale.

-Examenul fizic digestiv este de obicei nespecific.

Manifestări neurologice:

-confizie, somnolenţă, extrem de rar convulsii, depresie, labilitate emoţională, delir, ocazional halucinaţii, psihoze, cefalee, ameţeli, parestezii, nevralgii, afazie.

Manifestări oculare:

-vedere neclară, vedere în halou, tulburări în percepţia culorilor, xantopsie (vedere în galben), diplopie, scotoame, fotofobie, scăderea acuității vizuale.

Manifestări diverse:

–ginecomastie (în uzul cronic), reacţii alergice.

6.Factorii predispozanţi în toxicitatea digitalică

-tulburări hidroelectrolitice:

Hipopotasemie (cauze: terapia cu diuretice),
Hipomagneziemie (cauze: alcoolism, malabsorbţie intestinală, terapie cu diuretice),
Hipercalcemie (cauze: hiperparatiroidism, tumori).

-tulburări acidobazice:

Acidoza metabolică

–boli pulmonare cronice (datorită asocierii cu tonusul simpatic crescut)

–boli cardiace (cresc sensibilitatea miocardului la digitalice):

Boli cardiace ischemice,
Cardiomiopatie hipertrofică,
Insuficienţă cardiacă congestivă,

-insuficienţa renală cronică

-vârsta înaintată (datorită scăderii funcţiei renale şi excreţiei drogului, precum şi a masei musculare reduse).

-bolile tiroidiene (hipotiroidismul)

-asocierea concomitentă de droguri:

Benzodiazepinele (de exemplu, alprazolam, diazepam) – Au fost asociate cu rapoarte izolate de toxicitate digoxină.
Beta-blocante (de exemplu, propranolol, metoprolol, atenolol) – pot avea efecte adiționale asupra ritmului cardiac; carvedilol poate crește valorile digoxinei din sânge în plus față de potențarea efectelor sale asupra ritmului cardiac.
Blocante ale canalelor de calciu – Diltiazem și verapamil cresc concentrațiile serice ale digoxinei; nu toți blocanții de canale de calciu împărtășesc acest efect.
Ciclosporină – poate crește valorile digoxinei, posibil datorită excreției renale reduse.
Eritromicina, claritromicina și tetraciclinele – pot crește valorile digoxinei.
Propafenonă – crește nivelul de digoxină; efectele sunt variabile.
Qinidina – crește în mod substanțial nivelul digoxinei, dar efectul clinic este variabil; medicamente similare, cum ar fi hidroxiclorochina și chinina, pot afecta de asemenea nivelurile.
Propiltiouracil – poate crește nivelul digoxinei prin reducerea nivelurilor hormonilor tiroidieni.
Indometacinul
Spironolactona – poate interfera cu analizele digoxinei, poate crește direct nivelele digoxinei și poate altera excreția renală.
Hidroclorotiazida
Furosemidul și alte diuretice de ansă
Triamteren
Amfotericina B – poate precipita hipokaliemia și toxicitatea digoxinei ulterioare
Succinilcoline – A fost raportat un risc crescut de disrmitmie

7.Diagnostic paraclinic în toxicitatea digitalică

Diagnosticul paraclinic la pacienții cu posibilă toxicitate digitalică includ următoarele:

Nivelul digoxinului seric,
Nivelul electroliţilor serici,
Teste privind funcția renală,
EKG.

A.Nivelul digoxinului seric

Incidenţa crescută a toxicităţii digitalice este asociată cu nivele serice peste 2.5-3 ng/ml pentru digoxin.
Nivelele serice trebuie determinate la cel puţin 6 ore de la ultima doză în terapia cronică şi la 1-2 ore în intoxicaţia acută.
Nivelele plasmatice nu sunt corelate obligatoriu cu severitatea toxicităţii în special în intoxicaţia acută.
Rezultate fals negative pot să apară în ingestia acută a glicozidelor cardiace nondigoxină (de exemplu, compuși din plante, cum ar fi oleandru).
Cel mai bun mod de a ghida terapia este urmărirea nivelului de digoxin, corelarea acestuia cu concentrațiile serice de potasiu și constatările clinice și ECG ale pacientului.

B.Determinarea electroliţilor serici

• În caz de toxicitate acută, hiperkaliemia este frecventă,
• Toxicitatea cronică este adesea însoțită de hipokaliemie și hipomagneziemie.

C.Investigarea funcţiei renale:

uree, creatinină.

D.Electrocardiografie

Toxicitatea digitalică trebuie diferenţiată de efectul digitalic care apare la concentraţii terapeutice!

Efectul digitalic:

adâncirea segmentului ST ”în ghirlandă” (mustaţa lui Salvador Dali),
scurtarea intervalului QT,
scăderea amplitudinii undei T,
alungirea intervalului PR.

Toxicitatea digitalică:

În general, toxicitatea digitalică poate determina orice aritmie şi blocuri atrioventriculare de toate gradele.
Nicio modificare nu este patognomonică, dar mai specifice sunt: tahicardia ventriculară bidirecţională, tahicardia atrială cu bloc atrioventricular, fibrilaţia atrială cu raspuns ventricular lent şi ritmul joncţional accelerat.

Tahicardia ventriculară bidirecțională este deosebit de caracteristică toxicității digitalice severe și rezultă din alterarea conducerii intraventriculare, tahicardia joncțională cu conducere intraventriculară aberantă sau, în cazuri rare, alternarea stimulatoarelor ventriculare.

8.Prognostic

Prognosticul variază în funcţie de gravitatea manifestărilor clinice, în special a aritmiilor.

Factori de prognostic negativ:

Vârsta peste 55 de ani,
Prezenţa afecţiunilor cardiace anterioare,
Bloc atrioventricular de grad înalt în special asociat cu bradicardie severă,
Potasiu sericpeste 5,5 mEq/l – numai pentru intoxicaţiile acute.

9.Tratamentul în toxicitatea digitalică

Măsuri în prespital:

oxigenoterapie,
monitorizare cardiacă,
linie de acces intravenos,
atropina – indicată în caz de bradiaritmii; lidocaină – indicată în caz de tahicardie ventriculară.

Tratament în spital

Continuarea măsurilor prespital
Decontaminare:

Lavajul gastric şi provocarea de vărsături sunt de evitat datorită efectului de stimulare vagală cu precipitarea sau agravarea tulburărilor de ritm şi de conducere.
Cărbunele activat este indicat pentru supradozaj acut sau ingestie accidentală: previne absorbţia drogului din intestin, dozele repetate întrerupând recirculaţia enterohepatică şi fiind utile în special la pacienţii cu funcţie renală deficitară. Are beneficii mari în primele 4 ore de la ingestie, cu efect maxim în primele 30 de minute.
Rășinile schimbâtoare de ioni (de exemplu, colestiramina) se pot lega de digoxin şi previn recircularea enterohepatică, prin formarea de complexe neabsorbabile.

Tratamentul dezechilibrului electrolitic
• Pentru hiperkaliemie, utilizați insulină plus glucoză și bicarbonat de sodiu dacă pacientul este acidotic
• Tratamentul cu fragmente Fab digoxin este indicat pentru un nivel K + mai mare de 5 mEq / L
• Hemodializa poate fi necesară pentru hiperkaliemie necontrolată
• Hipokaliemia corectată (de obicei în intoxicațiile cronice)
• Hipomagneziemia concomitentă poate determina hipokaliemie refractară
Tratamentul aritmiilor

Bradiaritmii:

La pacienții stabili hemodinamic, bradiaritmiile și aritmiile supraventriculare pot fi tratate cu îngrijire de susținere: întreruperea administrării drogului, monitorizare, hidratare.

La pacienţii instabili hemodinamic: atropina s-a dovedit a fi de ajutor în reversia bradicardiei sinusale severe.

Tahiaritmii

Fenitoina și lidocaina sunt utile pentru tahicardia ventriculară dacă terapia imună este ineficientă sau indisponibilă.

Sulfatul de magneziu poate duce la încetarea tahiaritmiilor, dar este contraindicat la stabilirea bradicardiei sau blocului AV și trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență renală.

Cardioversia pentru tahiaritmiile severe cauzate de digitalie poate precipita fibrilația ventriculară și asistolia, dar poate fi utilizată dacă pacientul este instabil hemodinamic și are o tahicardie largă, complexă și dacă tahicardia fasciculară a fost exclusă.

Hemodializa şi hemoperfuzia nu sunt eficiente datorită volumului larg de distribuţie.

ANTIDOT: fragmente de anticorpi digoxin-specifici (Digibind)

Sunt obţinute din anticorpi produşi la oaie prin imunizare cu digoxină cuplată cu proteine antigenice (albumină umană).

Indicaţii:

Aritmii cu risc vital: tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară, bradicardie severă, bloc atrioventricular grad 2 sau 3 care nu răspunde la atropină.
Ingestia de cantități masive de digitale (la copii, 4 mg sau 0,1 mg / kg, la adulți, 10 mg)
Nivelul digoxinei serice mai mare de 10 ng / ml la adulți la starea de echilibru (adică 6-8 ore după ingestia acută sau la momentul inițial al toxicității cronice)
Hiperkaliemie (nivel de potasiu în ser mai mare de 5 mEq / L)
Starea mentală modificată atribuită toxicității digoxinei
Semne progresive rapide și simptome de toxicitate

Managemantul pacientului cu intoxicaţie digitalică

Pacienţii cu intoxicaţie acută ce prezintă aritmii cu risc vital trebuie internaţi intr-o unitate de terapie intensivă.

La pacienţii cu intoxicaţie acută fără modificări cardiace sunt necesare 6-12 ore de monitorizare. În absenţa tulburărilor de ritm si de conducere, a nivelelor toxice de digitalice şi a hiperpotasemiei pacientul poate fi trimis la domiciliu, sub supravegherea medicului de familie.

La pacienţii cu intoxicaţie cronică, dar fara semne de toxicitate cardiacă, după corectarea factorilor ce au dus la toxicitate şi după întreruperea medicamentului, pacientul poate fi urmărit în continuare de medicul de familie.

Criterii de admitere în spital:

Noi tulburări cardiace,
Bradiaritmiile severe,
Bloc AV avansat,
Prelungirea intervalului QRS,
Anomaliile electrolitice severe, în special hipokaliemia sau hiperkaliemia,
Deshidratare,
Incapacitatea de a avea grijă de sine,
Ideație suicidară (pacienţii cu tentativă de suicid trebuie sa beneficieze de asistenţă psihiatrică).

10.Educația pacienților

Clinicienii ar trebui să se asigure că pacienții care iau tratament cronic cu digoxin sunt conștienți de simptomele toxicității digitale. În plus, pacienții trebuie educați despre interacțiunile medicamentoase și despre menținerea unei hidratări adecvate. Părinții copiilor pediatrici ar trebui educați cu privire la măsurile eficiente de prevenire şi tratare a copiilor la domiciliu.