Teixobactina este un metabolit secundar produs de bacteria Eleftheria terrae. Acest metabolit a fost descoperit în anul 2015, în statul Maine din SUA. Evidențierea acestuia a fost posibilă prin intermediul creșterii bacteriilor din sol, utilizând chip-uri de izolare (iChip). Teixobactina și-a dovedit cu succes efectul bactericid asupra Staphylococcus aureus, precum și asupra Mycobacterium tuberculosis. Astfel, s-a concluzionat că teixobactina, noul antibiotic descoperit are efecte asupra bacteriilor Gram pozitive.
Structura chimică a teixobactinei
Teixobactina este o depsipeptidă macrociclică în a cărei structură intră D-aminoacizi, resturi de fenilalanină metilată, dar și resturi de aminoacizi non-codanți, precum enduracididina (nu sunt codați în mod normal de organisme). Secvența acestui metabolit este următoarea: MeHN—d-Phe—Ile—Ser—d-Gln—d-Ile—Ile—Ser—d-Thr*—Ala—enduracidină—Ile—COO—*. “*” indică formarea unei lactone cu un rest de L-treonină. Formarea unei lactone este caracteristică peptidelor microbiene non-ribozomale.
Din punct de vedere chimic, teixobactina contine enduracididina, un rest N-metil-D-fenialalnina, precum și alte 3 resturi de D-aminoacizi.
Metoda de obținere a teixobactinei prin intermediul iChip
Culturile celulare sunt puse în compartimente aflate într-un bloc de plastic. Ulterior sunt inoculate cu o probă de sol diluată cu agar topit și alți nutrienți. În medie, în fiecare compartiment se află o celulă bacteriană. Chip-ul este acoperit de o membrană semipermeabilă din plastic și amplasat în sol. Prin acest metodă pot fi studiate bacteriile care cresc doar în mediul lor natural.
Mecanismul de acțiune a teixobactinei asupra bacteriilor Gram-pozitive
Teixobactina inhibă formarea peretelui celular al bacteriilor Gram pozitive. Mecanismul prin care se realizează aceasta este prin legarea la precursorii componentelor peretelui celular. Astfel, teixobactina se leagă la lipidul II (precursor al peptidoglicanului) și la lipidul III (precursor al acidului teicoic). În acest fel, teixobactina își exercită efectul bacteriostatic.
Avantajele utilizării teixobactinei
Studiile efectuate asupra acestui antibiotic au concluzionat că bacteriile care au fost supuse tratamentului cu teixobactină nu au dezvoltat rezistență. Teixobactina acționează asupra unor componente exocelulare, ceea ce a condus la eficacitatea crescută a acesteia. Un alt posibil argument ce poate explica faptul că nu apare rezistența antibacteriană constă în acțiunea teixobactinei asupra unor componente lipide. De asemenea, un alt factor îl reprezintă natura acestor componentelor lipidice, acestea fiind precursori, și nu substanțele finale ce alcătuiesc peretele bacterian.
Antibioticele obișnuite au efecte asupra proteinelor endogene, ceea ce poate determina apariția rezistenței prin generarea unor modificări la nivelul acestora. Aceste modificări se produc ca urmare a mutațiilor ce apar în genomul baterian.
Experimentele realizate au concluzionat că după 27 de zile de administrare a teixobactinei nu au condus la apariția rezistenței în cazul Staphylococcus aureus și al Mycobacterium tuberculosis.
Există și antibiotice care acționează asupra lipidul III, precum: vancomicina. Comparativ cu acestea, teixobactina are o structură cuaternară mult mai stabilă.
Un alt avantaj îl constituie faptul că teixobactina acționează asupra unor bacterii care au dezvoltat mutații, adică bacterii rezistente la unele antibiotice clasice. Prin acestea se enumeră: Staphylococcus aureus, unii entrococi.
Sinteza teixobactinei
Debutul sintezei chimice a pornit de la premiza că substanța sintetizată trebuie să conțină enduracitididină, dar și celelalte resturi de aminoacizi pe care le conține în moleculă.
Utilizarea enduracididinei în sinteza antibioticului a înregistrat unele provocări. Această substanță necesită un proces de sinteză greoi și îndelungat. Nu doar durata sintezei enduracididinei este îndelungată, ci și legarea acesteia la resturile de aminoacizi, care poate dura până la 30 de ore. Din cauza acestui proces greoi de sinteză, enduracididina nu este produsă la scară largă și prin urmare, nu poate fi utilizată în sinteza antibioticului. Așadar, s-a încercat înlocuirea enduracididinei cu resturi de aminoacizi nepolari, precum leucina, izoleucina, alanina, arginina.
În cadrul experimentelor de sinteză ale acestui antibiotic s-a încercat și înlocuirea celorlalte resturi de aminoacizi: N-metil-D-fenilalanina, D-glutamina, D-izoleucina, D-treonina, L-izoleucina, serina. Înlocuirea acestor aminoacizi cu forma lor levrogiră a condus la o scădere drastică a capacității antibacteriane. Pe lângă modificările la nivelul activitățtii teixobactinei, au apărut modificări și la nivelul structurii tridimensionale a acesteia. De asemenea, s-a descoperit că orice modificare care are loc în cadrul inelului teixobactinei conduce la alterări în ceea ce privește activitatea antibacteriană. Pierderea totală a activității antibacteriene are loc în cazul în care izoleucina este înlocuită cu leucina. În schimb, înlocuirea glutaminei cu lisina nu produce modificări ale efectului antibacterian. Alți aminoacizi utilizați în cadrul studiului au fost: alanina, glicina, valina, serina, fenilalanina.
Aminoacizii care au păstrat o activitate antibacteriană ridicată, asemănătoare cu a teixobactinei izolată din bacterii au fost: leucina, izoleucina, arginina, valina (are o activitate antibacteriană de patru ori mai crescută decât a argininei).
Prin cristalografie cu raze X s-a evidențiat că legarea teixobactinei la precursorii peretelui bacterian se realizează prin legături hidrofobe.
Concluzii – Teixobactina
Teixobactina este o substanță nou descoperită care și-a demonstrat efectele antibacteriene asupra bacteriilor Gram pozitive. Studiile realizate asupra acesteia au demonstrat că reprezintă un potențial nou antibiotic ce poate fi utilizat cu succes împotriva acestor bacterii patogene. De asemenea, teixobactina prezintă și unele avantaje, precum: înregistrarea efectelor bacteriostatice asupra unor bacterii rezistente la antibioticele clasice.
