1. Ce este sindromul Verner-Morrison?

Sindromul Verner-Morrison este cauzat de o tumoră numită VIP-om.

VIP-oamele sunt tumori neuroendocrine care secretă peptid intestinal vasoactiv (VIP) în mod autonom. Ele provin din celule ale sistemului endocrin gastroenteropancreatic și din situsurile neurogenice suprarenale sau extra-suprarenale.

Simptomele VIP-omului au fost descrise inițial în 1958, când Verner și Morrison au descris un sindrom de diaree apoasă, hipokaliemie și achlorhidrie.

VIP-oamele apar din pancreas în 90% din cazuri, dar pot fi găsite și  în alte locuri (de exemplu, colon, bronhii, glandele suprarenale și ficat), în special la copii. Ele sunt aproape întotdeauna solitare, iar mai puțin de 5% fiind multicentrice. Tumorile sunt, de obicei, mai mari de 3 cm în diametru la momentul diagnosticului și se găsesc în principal în corp și coada pancreasului.

La copii este extrem de rar ca un VIP-om să provină din pancreas; în schimb,  acest sindrom este, de obicei, asociat cu tumori neurogenice care secretă VIP ce implică retroperitoneul și mediastinul.

Aproximativ 60-80% dintre VIP-oame sunt maligne și au fost observate metastaze în momentul diagnosticării. Metastazele apar cel mai frecvent în ficat, dar pot apărea și în ganglionii limfatici, plămâni sau rinichi.

2. Mecanismele prin care acţionează peptidul intestinal vasoactiv (VIP)

Peptidul intestinal vasoactiv (VIP) reglementează sinteza, secreția și acțiunea altor hormoni neuroendocrini; reglează, de asemenea, citokinele și chemokinele. Deficitul VIP duce la anomalii de dezvoltare și comportament (de exemplu, ritmul circadian afectat) la modelele animale. În tractul gastrointestinal, peptidul intestinal vasoactiv este responsabil pentru relaxarea musculaturii netede vasculare și nevasculare și secreția de apă și electroliți. Se eliberează ca răspuns la distensia intestinului de către alimente.

VIP este un stimulent puternic al producției  de adenozin monofosfat ciclic (cAMP), care duce la secreția masivă de apă și electroliți (în principal potasiu). VIP seamănă cu secretina, care stimulează secreția de sucuri alcaline pancreatice. În stomac, VIP inhibă secreţia de acid stimulată de histamină și pentagastrin. Ca glucagonul, VIP stimulează lipoliza și glicogenoliza și are un efect inotrop asupra miocardului. De asemenea, are proprietăți antiinflamatorii și modulează sistemul imunitar.

VIP-oamele pot face parte din sindromul MEN 1.

3. Care sunt semnele şi simptomele sindromului Verner-Morrison?

Debutul VIP-omului este insidios. Simptomul dominant este diareea profundă în pofida lipsei alimentaţiei; acest simptom poate persista ani de zile înainte de stabilirea diagnosticului. Diareea poate fi episodică inițial, dar devine continuă pe măsură ce tumora progresează. Scaunul este de obicei inodor și deschis la culoare, fără sânge sau mucus.

Diagnosticul clinic se bazează pe un istoric de aproximativ 10 scaune apoase pe zi. Pierderea apei, a sodiului și a clorului poate duce la deshidratare și epuizare în rândul pacienților care nu pot înlocui fluidele și electroliții pierduți. Scăderea în greutate și chiar insuficiența renală au fost raportate la unii pacienți. Excreția unor cantități mari de potasiu și bicarbonat în scaun determină hipopotasemie și acidoză în lipsa anionilor. Hipokaliemia se poate prezenta cu crampe musculare sau slăbiciune.

La evaluarea clinică, în afară de abdomenul ușor destins, nu se pot observa anomalii relevante a pacienţilor cu sindromul Verner-Morrison. Cu toate acestea, examinarea fizică poate dezvălui, de asemenea, una sau mai multe dintre următoarele:

• Tahicardia, scăderea turgorului cutanat și pierderea documentată a greutății (de la epuizarea volumului);
• Slăbiciune musculară (din cauza pierderii de potasiu prin fecale);
• Hepatomegalie (dacă au apărut metastaze hepatice);
• Eritem al feței (de la efectele vasodilatatoare ale peptidului intestinal vasoactiv (VIP));
• Transpiraţie profundă;
• Dilatarea colonului;
• Intoleranță la glucoză.

4. La ce boli ne-am mai putea gândi când observam simptomele prezente în sindromul Verner-Morrison?

Alte probleme care trebuie luate în considerare în diagnosticul diferential la pacienţii cu sindromul Verner-Morrison includ următoarele:

• Toate afecțiunile care se manifestă cu diaree;
• Ganglioneuroblastom (simptome asemănătoare, întâlnite în principal la copii);
• Adenomul vilos al rectului;
• Gastroenterite;
• Gastrinom;
• Tumorile carcinoide intestinale;
• Carcinom tiroidian medular;
• Cancer pancreatic;
• Somatostatinom;
• Sprue tropical;
• Neoplazia multiplă endocrină tip 1 (MEN1);
• Sindromul Zollinger-Ellison.

5. Diagnosticul sindromului Verner-Morrison

Studii de laborator

Diagnosticul de sindrom Verner-Morrison se face atunci când diareea apoasă, hipokaliemia și achlorhidria sunt prezente în prezenţa concentrațiilor plasmatice crescute ale peptidului intestinal vasoactiv (VIP).

• Cantitatea de scaun mai mică de 700 ml/zi exclude practic diagnosticul; volumele tipice ale scaunelor în prezența unui VIP-om depășesc 3 L / zi.
• Un nivel VIP plasmatic normal este de 20-30 pmol / l sau mai puțin, așa cum este determinat prin radioimunoanaliză. Nivelurile VIP la pacienții cu VIP-om ating adesea 160-250 pmol / L sau mai mult. Deoarece VIP este degradat rapid, la proba de sânge se adaugă un inhibitor de protează, cum ar fi aprotinina, care trebuie păstrata la -70 ° C până la procesare. Deoarece secreția VIP de către tumora poate fi episodică, valorile serice ale VIP-ului trebuie colectate în perioadele de diaree severă!
• Hipokaliemia și acidoza sunt principalele caracteristici de diagnosticare ale VIP-oamelor. Hipokaliemia poate necesita repleţie de potasiu.
• Hipercalcemia poate să apară în absența sindromului MEN de tip 1 sau a nivelurilor ridicate ale hormonilor paratiroidieni. Mecanismul de acțiune nu este clar, dar se crede că implică o resorbție osoasă crescută. Deshidratarea datorată diareei severe cu siguranță poate exacerba hipercalcemia.
• Hiperglicemia poate fi cauzată de efectul glicogenolitic direct al VIP asupra ficatului și de efectul inhibitor al hipokaliemiei asupra eliberării de insulină din insulele pancreatice.
• Hipoclorhidria sau achlorhidria este observată la cel puțin 75% dintre pacienții cu VIP-om deoarece VIP inhibă secreția de acid gastric stimulată de histamină și pentagastrin. Această anomalie poate fi evaluată prin măsurarea pH-ului gastric sau a acidului gastric bazal.
• Funcția renală trebuie evaluată prin măsurarea concentrațiilor plasmatice ale ureei și ale creatininei serice. Alți electroliți, inclusiv magneziu, trebuie verificați.

VIP-oamele pot cosecreta alți hormoni, calcitonină și neurotensină.

Tomografie computerizata

CT este indicat în sindromul Verner-Morrison pentru a căuta masele tumorale de la nivelul gâtului, mediastinului sau retroperitoneului. Nu ar trebui găsite calcificări sau infiltrații osoase. CT va identifica cu succes tumora primară în majoritatea cazurilor; de asemenea, ajută la includerea sau excluderea metastazelor hepatice.

Imagistică prin rezonanță magnetică

RMN poate fi utilizată în diagnosticul de sindrom Verner-Morrison dacă CT este contraindicată (de exemplu, dacă pacientul este alergic la substante de contrast cu iod sau are insuficiență renală). VIP-oamele se observă cel mai bine pe imaginile T1-ponderate, ca mase cu intensitate redusă a semnalului.

Scintigrafia

Scintigrafia  utilizând octreotid marcat radioactiv poate sa fie utilă pentru caracterizarea unei anomalii găsite pe o scanare CT sau pentru identificarea bolii metastatice . Sensibilitatea pentru localizarea tuturor tumorilor endocrine pancreatice a fost raportată la 80-90%, cu o sensibilitate de 92% la tumori mai mari de 1 cm.

Histologie

VIP-oamele, ca și alte tumori endocrine pancreatice, se crede că apar din celulele pluripotente din epiteliul ductal. Examenul histologic, de obicei, relevă, așa cum este tipic pentru tumorile neuroendocrine, “foi” de celule  uniforme, cu nuclei rotunzi și o rată mitotică scăzută.

Colorația imunohistochimică este pozitivă pentru cromogranina A și VIP. Sub microscopie electronică, se pot observa granule neurosecretorice în jurul complexelor Golgi și a reticulului endoplasmatic. Clasificarea unei tumori ca malignă sau benignă numai pe baza aspectului microscopic este dificilă.

6. Principii de tratament în sindromul Verner-Morrison

Terapie farmacologică

Tratamentul inițial pentru sindromul Verner-Morrison are drept scop corectarea oricăror anomalii ale volumului, diselectrolitemiei şi a acidozei cu soluție salină  intravenoasă (IV), clorură de potasiu și, dacă acidoza este severă, bicarbonat de sodiu. În multe cazuri, aceste anomalii sunt destul de pronunțate şi necesită internarea în spital.

La mai mult de 90% dintre pacienți, octreotid (somatostatina)  reduce efectiv valorile serice ale peptidului intestinal vasoactiv (VIP) și controlează prompt diareea. Este disponibilă o formulă de octreotid cu acțiune îndelungată, care permite administrarea intragluteală o dată pe lună.  Diareea revine la întreruperea tratamentului! Se discută în prezent dacă analogii de somatostatină diminuează dimensiunea tumorii.

Glucocorticoizii sunt mai puțin eficienți, reducând simptomele la aproximativ 50% dintre pacienți. Cu toate acestea, aceştia sunt mai puțin costisitori.

La pacienții cu boală avansată, tumorile pot răspunde la tratamentul cu chimioterapie pe bază de streptozotocină (de exemplu, streptozotocină combinată cu 5-fluorouracil [5-FU]). Dacă chimioterapia convențională și somatostatina nu sunt eficiente, 5-FU poate fi combinat cu interferon alfa. Alți agenți chimioterapeutici care pot fi luați în considerare includ dacarbazină și doxorubicină.

Radioterapia

Utilizarea octreotidului radiomarcat în tratamentul radioterapeutic al VIP-omului se bazează pe afinitatea octreotidului pentru receptorii somatostatinei pe celulele tumorale. Într-un studiu, la jumătate dintre pacienți s-a realizat stabilizarea progresiei tumorale, cu toxicitate minimă la nivelul măduvei osoase.  Această abordare terapeutică poate fi aplicată tumorilor neuroendocrine avansate în general.

Intervenție chirurgicală

Explorarea chirurgicală cu rezecție tumorală duce la vindecarea a 50% dintre pacienții cu sindromul Verner-Morrison!

După înlocuirea adecvată a fluidului și a electroliților, toți pacienții operabili cu boală aparent rezistentă ar trebui să fie supuşi la explorări imagistice pentru stadializare. Ecografia intraoperatorie a pancreasului poate ajuta la localizarea unei tumori neidentificate prin tehnici anterioare. Pentru pacienții fără metastaze ganglionare sau la distanţă, rezecția chirurgicală completă oferă singura șansă de vindecare.

Rezecția tumorală locală este tratamentul de elecţie.  Duodenopancreatectomia este indicată atunci când tumora se află în capul pancreasului sau în procesul uncinat. Dacă nu se găsește nici o tumoră la intervenția chirurgicală, poate fi efectuată o rezecție oculară pancreatică. Nu este recomandată o pancreatectomie totală. Valorile serice de peptid intestinal vasoactive (VIP) se pot normaliza la o oră după rezecția tumorală curativă. Tratamentul preoperator cu un inhibitor al pompei de protoni este recomandabil pentru a preveni hipersecreția de rebound a acidului gastric după îndepărtarea chirurgicală a tumorii.

Hipotensiunea severă se poate dezvolta temporar în timpul și după îndepărtarea tumorii ca o consecință a efectului vasodilatator al VIP eliberat în timpul manipulării tumorii. Hipertensiunea arterială severă se poate dezvolta temporar după îndepărtarea tumorii. După intervenţie, tratamentul cu octreotid va fi de obicei necesar pe termen nelimitat pentru a controla simptomele hipersecreției VIP de la tumora reziduală.

Monitorizare pe termen lung

Pacienții cu sindrom Verner-Morrison au nevoie de o monitorizare frecventă în ambulatoriu pentru a verifica starea de hidratare și nivelul de electroliți serici. La pacienții cu pierderi continue de fluide care nu sunt controlați în mod eficient prin opțiunile de tratament medical și chirurgical, poate fi implantat un cateter venos central pe termen lung; pacientul poate fi instruit să înlocuiască lichidele și electroliții pirduţi la domiciliu sau într-un mediu ambulatoriu.