Sindromul adreno – genital: ce este, simptome, tratament

Sindromul adreno – genital, cunoscut și sub numele de sindromul suprarenogenital este expresia modificării sintezei de hormoni ai corticosuprarenalei, care se datorează lipsei unor enzime implicate în acest proces. Aceasta este o afecțiune genetică care se transmite autozomal recesiv. Cel mai frecvent este deficitul de 21 – hidroxilază şi mai rar de 11 – hidroxilază.

Absenţa sau deficitul acestor enzime duce la o diminuare a sintezei de cortizol şi aldosteron şi acumularea de precursori care se vor transforma în hormoni androgeni, ducând la un hiperandrogenism. Lipsa cortizolului, prin retrocontrol, va stimula secreţia de ACTH (hormonul adrenocorticotrop) ce va duce la o hiperstimulare a corticosuprarenalei, care, incapabilă să producă mineralocorticoizi şi glucocorticoizi, va secreta numai hormoni androgeni în exces. Acest exces va determina în funcţie de momentul instalării – o virilizare, la subiecţii de sex feminin şi macrogenitosomie (dezvoltarea precoce a organelor sexuale) la cei de sex masculin. Deficitul de glucocorticoizi şi mineralocorticoizi va duce la fenomene de deshidratare acută – “sindrom de pierdere de sare“.

Excesul de androgeni suprarenali poate apărea în orice moment al evoluției individului și, în funcție de acest element, antrenează modificări caracteristice. Vârsta de la debut și tipul de leziune conturează formele clinice de sindrom adreno – genital: congenital (prin hiperplazie suprarenală) și dobândit (în special, prin tumori și rareori prin hiperplazia zonei reticulate).

Glandele suprarenale: structură și funcții

Glandele suprarenale sunt situate la polul superior al rinichilor, câte una de fiecare parte. Ele cântăresc în jur de 5 g fiecare şi sunt alcătuite din două porţiuni distincte din punct de vedere embriologic, histologic şi fiziologic: corticosuprarenala situată la periferie şi medulosuprarenala, situată la interior.

Corticosuprarenala este sediul de secreţie a trei categorii de hormoni, fiecare categorie având un exponent principal. Aceste trei categorii de hormoni se secretă în cele trei zone histologice ale corticosuprarenalei, pornind de la un numitor comun şi anume colesterolul. Plecând de la colesterol, prin intermediul unor enzime diferite, se ajunge, în final, la cele trei categorii mari de hormoni corticosuprarenalieni, după cum urmează:

mineralocorticoizii (zona glomerulată) cu exponentul principal – Aldosteronul;
glucocorticoizii (zona fasciculată) cu exponentul principal – Cortizolul;
androgeni adrenali (zona reticulată) cu exponentul principal – Dehidroepiandrosteronul.

Acţiunile hormonilor corticosuprarenalieni sunt:

Aldosteronul – acţionează la nivel renal favorizând reabsorbţia de sodiu şi eliminarea de potasiu şi a ionilor de hidrogen;
Cortizolul – intervine în majoritatea funcţiilor metabolice ale organismului, permiţându-i acestuia să reziste la agresiuni; are acţiune hiperglicemiantă, favorizează catabolismul proteic, facilitează eliminarea apei, slab efect renal de reabsorbţie a sodiului şi un puternic efect antiinflamator;
Androgeni adrenali – au o activitate slabă androgenică, intervin la ambele sexe la pubertate determinând apariţia pilozităţii ambo-sexuale (comună pentru cele două sexe): axilare, pubiene, antebraţ, gambe.

Reglarea secreţiei hormonilor corticosuprarenalieni se face şi ea în mod diferit pentru cele trei mari categorii de hormoni:

secreţia de mineralocorticoizi (aldosteron) este stimulată prin intermediul sistemului renină – angiotensină care se declaşează în următoarele situaţii: factori ce duc la scăderea volumului circulant (hemoragie, deshidratare, pierdere de sodiu) şi factori ce duc la stenoza venei renale sau împietează returul venos (ciroza hepatică, insuficienţa cardiacă, compresiuni pe vena cavă).
secreţia de glucocorticoizi (cortizol) este stimulată de către ACTH-ul hipofizar, care, la rândul său, este stimulat de CRH-ul hipotalamic (hormonul eliberator de corticotropină). Prin efect de retrocontrol orice creştere anormală a cortizolului duce la inhibarea ACTH şi, invers, orice scădere anormală a cortizolului duce la stimularea ACTH.
secreţia de androgeni adrenali este stimulată tot prin intermediul ACTH-ului hipofizar, dar, spre deosebire de cortizol, androgenii adrenali nu au un efect frenator asupra secreţiei de ACTH.

Medulosuprarenala este sediul de secreţie al catecolaminelor (Adrenalina şi Noradrenalina). Ea reprezintă 20% din glanda suprarenală şi poate fi considerată o expansiune a sistemului nervos vegetativ simpatic. Acţiunea catecolaminelor se efectuează prin intermediul a două tipuri de receptori α şi ß. Adrenalina acţionează pe ambele tipuri, în timp ce noradrenalina numai pe receptorii α. Acţiunile catecolaminelor sunt: stimulează contractibilitatea, excitabilitatea şi viteza de conducere cardiacă; acţiune vasoconstrictoare prin receptori α şi vasodilatatoare prin receptori ß; efect hiperglicemiant prin stimularea glucogenolizei hepatice. Catecolaminele contribuie la adaptarea organismului în situaţii limită, stress-ul fiind cel care declanşează descărcarea de catecolamine din medulosuprarenală.

Structura glandei suprarenale – corticosuprarenala (la exterior) și medulosuprarenala (la interior)

Steroidogeneza (formarea hormonilor corticosuprarenalei)

(E = enzime cu ajutorul cărora are loc transformarea colesterolului în cele trei categorii de hormoni; E₁ = 21 – hidroxilaza; E₂ = 11 – hidroxilaza; 17OH progesteron = 17 – hidroxiprogesteron)

Care sunt cauzele sindromului adreno – genital?

Sindromul adreno – genital congenital (prin hiperplazia congenitală virilizantă) recunoaște drept cauză un deficit enzimatic genetic, care determină modificări în sinteza hormonilor corticosuprarenali. În mod normal, în corticosuprarenală, intermediarii sterolici sunt dirijați pe trei căi de sinteză diferite: a mineralocorticoizilor (cu reprezentantul principal – aldosteronul), a glucocorticoizilor (cu reprezentantul principal – cortizolul) și a androgenilor. Un blocaj enzimatic survenit pe calea glucocorticoizilor și / sau mineralocorticoizilor drenează întreaga sinteză pe calea rămasă liberă – cea a androgenilor. Anularea sau diminuarea sintezei de cortizol – factorul decisiv de control prin feedback al secreției de ACTH – va duce la hipersecreția hormonului adrenocorticotrop, având ca urmare hiperplazia bilaterală a zonei reticulate a glandei suprarenale și activarea sintezei pe calea androgenilor.

Gradul de virilizare în aceste enzimopatii este direct proportional, atât cu cantitatea de androgeni livrați economiei organismului, cât și cu momentul în care excesul de androgeni începe să acționeze asupra organelor sexuale. Această acțiune începe întotdeauna după diferențierea organelor genitale interne, interesând diferențierea organelor genitale externe (între luna a III-a și a V-a de viață fetală). Funcția adrenocorticală își ocupă locul în sistemul de integrare al organismului după luna a III-a de viață intrauterină, iar după luna a V-a rămâne receptiv androgenizării doar clitorisul.

În raport cu deficitul enzimatic, sindromul adreno – genital prezintă următoarele forme:

forma virilizantă pură – prin deficit parțial de 21 – hidroxilază;
forma cu virilism și pierdere de sare, prin: deficit masiv de 21 – hidroxilază și deficit de 3β – hidroxisteroid – dehidrogenază;
forma cu virilism și hipertensiune arterială – prin deficit de 11 – hidroxilază.

Care este mecanismul de apariție în sindromul adreno – genital?

a) Deficitul total de 21-hidroxilază

21 – hidroxilaza este enzima care catalizează conversia 17 – hidroxiprogesteronului în 11 – deoxicortizol (calea sintezei cortizolice) și a progesteronului în 11 – deoxicorticosteron (calea sintezei aldosteronice) – este cea mai frecventă anomalie enzimatică a sintezei steroidiene (în 85 – 90% din cazuri), frecvența sa fiind de un caz la 5.000 – 15.000 nou – născuți vii. Stimularea excesivă a glandelor suprarenale prin hormonul adrenocorticotrop în condițiile deficitului 21 – hidroxilazei este urmată de sinteza în exces a unor precursori – printre care 17 – hidroxiprogesteron – care vor fi deviați pe calea sintezei de androgeni. Ca urmare, sunt sintetizate cantități excesive de DHEA (dehidroepiandrosteron), androstendion și testosteron și cresc eliminările urinare de 17 – cetosteroizi. Absența cortizolului determină hipersecreție compensatoare de ACTH, care explică hiperplazia glandelor suprarenale.

În aproximativ două treimi din cazuri, secreția de aldosteron este menținută și, în consecință, nu există pierderi aparente de sodiu. În aceste cazuri, sindromul pierderii de sare este discret sau chiar latent, putând fi evidențiat doar prin probe dinamice sau accidental, cu ocazia unor deshidratări acute, infecții, intervenții chirurgicale sau ca urmare a tratamentului cu ACTH.

La aproximativ o treime din pacienți, deficitul enzimatic afectează și zona glomerulară, producându-se astfel și un deficit al secreției de aldosteron, care are ca rezultat un sindrom de pierdere de sare, cu hiponatremie, hiperpotasemie, deshidratare acută, hipotensiune arterială, tahicardie și hiper-reninemie compensatoare.

b) Deficitul parțial de 21 – hidroxilază

În acest caz, se sintetizează cantități mici sau moderate de glucocorticoizi și mineralocorticoizi, manifestăndu-se clinic doar prin virilizare, iar forma deficitului de 21 – hidroxilază cu expresie tardivă a fost raportată la femei cu virilizare postpubertară, fără nici un semn de masculinizare fetală și prezentând niveluri crescute de 17 – hidroxiprogesteron.

c) Deficitul de 11 – hidroxilază

11 – hidroxilaza este enzima care catalizează conversia 11 – deoxicortizolului în cortizol și a 11 – deoxicorticosteronului în corticosteron – este o formă rară de sindrom adreno – genital, răspunzătoare de 5% dintre hiperplaziile adrenale congenitale. Blocajul enzimatic are ca urmare scăderea producției de cortizol, cu creșterea compensatoare a secreției de ACTH și stimularea sintezei de 11 – deoxicortizol, 11 – deoxicortisteron și androgeni. Eliminările urinare de tetrahidrocortizol și tetrahidrocortizon sunt diminuate, iar cele de 11 – deoxi și 17 – cetosteroizi sunt crescute. Sinteza și concentrația plasmatică a aldosteronului sunt reduse din cauza supresiei reninei de către excesul de 11 – deoxicortisteron – precursor cu activitate mineralocorticoidă.

Care este tabloul clinic la pacienții cu sindrom adreno – genital?

Excesul de sexosteroizi suprarenali (care pot fi atât androgeni, cât și estrogeni) produce o sexualizare falsă (pseudosexualizare), deoarece sexualizarea se face prin factori care nu aparțin axului normal de funcționalitate gonadală (hipotalamus – hipofiză – gonadă). În funcție de sexul asupra căruia acționează sexosteroizii, se pot contura următoarele forme clinice:

pseudosexualizare izosexuală, dacă sexosteroizii sunt în consens cu sexul fundamental (genetic și gonadal);
pseudosexualizare heterosexuală, dacă sexosteroizii sunt în discordanță (de gen contrar) sexului fundamental.

Hormoni	Sex masculin	Sex feminin
Androgeni	Pseudosexualizare izosexuală	Pseudosexualizare heterosexuală
Estrogeni	Pseudosexualizare heterosexuală	Pseudosexualizare izosexuală

Pseudosexualizările heterosexuale sunt de fapt intersexualități sau pseudohermafroditisme, cu specificare de masculine sau feminine, în funcție de sexul afectat. Pseudosexualizarea produsă de sexoizii corticosupranali depinde și de momentul acțiunii lor:

acționând de timpuriu, ei determină pseudosexualizare precoce, denumită pseudopubertate precoce, care, firește, poate fi izosexuală sau heterosexulă. Pseudopubertatea precoce heterosexuală ia în acest caz aspecte clinice de intersexualitate majoră, cu modificări importante ale organelor sexuale;
acționând tardiv se produce: intensificarea sexualizării normale, dacă prelucrarea este făcută de hormoni izosexuali; intersexualitatea atenuată, dezvoltarea unor elemente mai mult sau mai puțin discrete de intersexualitate.

Formele clinice ale sindromului adreno – genital sunt în funcție de tipul sexoizilor secretați în exces, sexul cromozomo – gonadal al bolnavului, momentul prelucrării organismului, asocierea cu alte dereglări produse.

I) Sindromul adreno – genital congenital

Excesul de hormoni androgeni produs prin hiperplazia congenitală a glandei suprarenale este forma cea mai frecventă. Aceasta este consecința unor deficite enzimatice care induc un sindrom comun tuturor formelor – sindromul de androgenizare și, asociat acestuia, un sindrom particular fiecărei forme de deficiență enzimatică.

A) Sindromul de androgenizare

Din punct de vedere clinic, efectele excesului de hormone androgeni este diferit la sexul feminin și sexul masculin.

La sexul feminin, androgenizarea efectuându-se în timpul structuralizării organelor genitale, feminizarea lor va fi modificată și orientată spre masculinizare. Sunt influențate numai structurile care primesc influența androgenilor prin circulația generală, deci structurile care se formează din elementele sinusului urogenital și din mugurii sexuali, în speță organele genitale externe. Funcționalitatea glandelor adrenale fetale devine manifestă după trei luni de viață intrauterină, moment când structurile genitale interne au fost deja definitivate. În consecință, apar intersexualități ce pot fi clasificate astfel:

tipul I – apropiat de aspectul feminin normal, dar cu hipertrofie clitoridiană;
tipul II – clitoris hipertrofiat, vestibul în pâlnie, în care vaginul și uretra se deschid prin orificii separate;
tipul III – clitoris peniform, hipospadias peno – scotal, sinus urogenital, labii mari cu aspect scrotal, separate;
tipul IV – penis cu hipospadias penian, vestigii de sinus urogenital, labio-scrot;
tipul V – apropiat de tipul masculin normal (virilizare completă), dar cu labii sudate median, formează scrotul lipsit de conținut.

După naștere, către vârsta de trei – patru ani apar și celelalte semne ale sexualizării precoce și anume:

creșterea accelerată, urmată însă de oprirea timpurie;
apariția și dezvoltarea precoce a pubertății, dar a unor elemente de sexualizare masculină: piloziate pubiană de tip masculin, îngroșarea vocii, acnee, dezvoltarea musculaturii; caracterele sexuale feminine nu se dezvoltă: sânii nu se formează, menstrele nu apar.

La fetiță, sindromul de hiperandrogenizare congenitală dezvoltă deci o sexualizare precoce heterosexuală sau, altfel spus, o intersexualitate feminină, un pseudohermafroditism feminin.

La sexul masculin, androgenizarea congenitală determină o sexualizare precoce izosexuală, caracterizată prin:

la naștere: eventual penis hipertrofiat și hiperpigmentarea zonei genitale.
către vârsta de trei – patru ani: accelerarea creșterii cu oprire precoce;
dezvoltarea precoce a penisului, a pilozității de tip masculin, îngroșarea vocii, acnee, dezvoltarea musculaturii; testiculele rămân însă mici, iar ejaculatul și spermatogeneza lipsesc.

B) Sindroame particulare fiecărei deficiențe enzimatice

1) Deficitul de 21 – hidroxilază

Acesta este responsabil de 85 – 90% dintre cazurile cu hiperplazie congenitală adrenală. În funcție de intensitatea deficitului enzimatic sau de momentul exprimării clinice, se conturează următoarele forme:

a) Hiperplazia virilizantă pură – prin deficit parțial de 21 – hidroxilază

are ca expresie clinică sindromul congenital de hiperandrogenizare pe care l-am descris mai sus.

b) Hiperplazia virilizantă cu pierderea de sare – prin deficit total de 21 – hidroxilază (tipul II sau sindromul Debre – Fidiger)

care asociază sindromul de androgenizare, insuficiența totală de glucocorticoizi și mineralocorticoizi;
se manifestă prin: vărsături incoercibile, diaree, refuzul de a se alimenta, pierderea în greutate care duce la deshidratare acută cu: colaps circulator, tahicardie (puls rapid, mic, neregulat), transpirații profuze, moarte;
poate apărea hiperpigmentarea tegumentelor de tip addisonian (exces de hormon adrenocorticotrop);
simptomele debutează la două – trei săptămâni după naștere și mai târziu la copiii hrăniți la sân, cu paroxism înainte de împlinirea vârstei de șapte săptămâni, interesând mai frecvent sexul feminin;
în caz de supraviețuire, se ameliorează după vârsta de doi – trei ani, crizele acute rărindu-se, iar manifestările tardive fiind prezente doar în situații foarte stresante pentru organism.

c) Sindromul de virilizare cu manifestare postpuberală – prin deficit parțial de 21 – hidroxilază, cu expresie tardivă

din punct de vedere clinic, se observă elemente minore de virilizare, cauza fiind confirmată doar de explorările de laborator prin nivelurile excesive de 17 – hidroxiprogesteron.

2) Deficitul de 11-hidroxilază sau hiperplazia congenitală adrenală cu hipertensiune arterială – tip III

asociază sindromului de androgenizare, hipertensiunea arterială, consecință a retenției hidro – saline pe care o produce excesul de 11 – deoxicortisteron;
hipertensiunea arterială este nestabilă, frecvent moderată, se manifestă la vârsta adolescenței sau la adult, excepțional între vârsta de 1 și 12 ani;
la copii – nu apare decompensare cardiacă, tardiv însă hipertensiunea arterială poate fi însoțită de accidente vasculare cerebrale;
apar manifestări hipoglicemice legate de perturbarea sintezei de cortizol.

3) Deficitul sau absența 3β – hidroxisteroid – dehidrogenază (tip IV sau sindromul Bongiovani)

asociază sindromului de androgenizare, un sindrom sever de pierdere de sare, cu moartea copilului, adesea sub vârsta de un an, prin insuficiență corticosuprarenală acută;
androgenizarea moderată este semnalată doar la fete; la băieți, minusul enzimatic antrenând și deficiența sintezei testiculare, produce fenomene de feminizare a organelor genitale externe cu apariția unui pseudohermafroditism masculin.

II) Sindromul adreno – genital dobândit

Sindromul adreno – genital dobândit este produs de hiperplazia zonei reticulate sau de tumori secretante de sexosteroizi și se manifestă clinic diferit, în funcție de momentul „invaziei” hormonilor androgeni asupra organismului.

sindromul adreno – genital prepuberal: se caracterizează prin manifestări clinice asemănătoare cu cele din forma congenitală, manifestări ce sunt rezultatul sindromului de virilizare.
sindromul adreno – genital postpuberal: este consecința tumorilor zonei reticulate a corticosuprarenalei și mai rar a hiperplaziei acestei zone apărute după ce s-a definitivat sexualizarea pubertară.

1) Sindromul adreno – genital prepuberal

Elementele clinice sunt rezultanta sindromului de virilizare somatică și a tulburărilor de creștere.

a) La sexul femeiesc

De la naștere sau din momentul debutului, se constată un proces de virilizare activă, intensă și permanentă, care modifică aspectul bolnavei în sens masculin:

androgenizarea scheletului cu protuberanțe, reliefuri și muchii bine reliefate;
diametrul biacromial egal sau mai mare decât cel bitrohanterian;
la început copilul crește exagerat peste media vârstei; în final, cartilajele de creștere se închid precoce și survine maturația osoasă rapidă, cu rezultatul său, hipotrofia staturală, nanismul hiperandrogenic;
musculatura este bine reprezentată, reliefată, masivă, forța musculară crește;
tegumentele groase, seboreice, își pierd elasticitatea;
acnee, uneori severă, cu arie mare de răspândire pe față, presternal, spate, fese;
pilozitatea îmbracă aspect android ca topografie și calitate;
pilozitatea pubiană se instalează de timpuriu, de la vârsta de doi – trei ani, cu topografie romboidă;
apare pilozitate pe față (buza superioară, menton, obraz, gât), torace (presternal), linia albă, membre;
firul de păr este gros, rezistent, ondulat, închis la culoare;
vocea este modificată, baritonală;
ajung și depășesc vârsta presupusă a pubertății, fără ca sânii să se dezvolte;
menarha (prima menstruație) nu apare;
inteligența este normală.

Din cauza aspectului dizgrațios – prin tulburările procesului de creștere și sindromul de androgenizare – apar tulburări psihice, uneori severe, de la nevroze banale, complexe de frustrare, tendință la izolare, la tentative de suicid. Manifestările clinice pe care le-am descris pot fi încadrate în tabloul clinic al pseudopubertății precoce heterosexuale.

b) La sexul bărbătesc

Pe lângă elementele de masculinizare precoce și intensă a scheletului, musculaturii, pilozității, vocii și tulburările de creștere cu nanism hiperandrogenic, se mai pot descrie:

creșterea dimensiunilor penisului – macropenie;
hiperpigmentarea zonei genitale;
scrotul faldurat și hiperpigmentat;
testiculele sunt și rămân de dimensiuni foarte mici, cu sensibilitate diminuată;
de timpuriu apar erecții și preocupări sexuale;
nu apare spermatogeneza.

Manifestările clinice pe care le-am descris pot fi încadrate în tabloul clinic al pseudopubertatății precoce izosexuale.

2) Sindromul adreno – genital postpuberal

a) La sexul femeiesc

La sexul femeiesc, sindromul este mai frecvent și poate apărea oricând, de la pubertate până la menopauză, ca o consecință îndeosebi a tumorilor zonei reticulate, mai rar a hiperplaziei acestei zone. Tabloul clinic este rezultanta a două procese ce caracterizează boala: în primul rând, defeminizarea elementelor câștigate prin sexualizarea pubertară și în al doilea rând, masculinizarea.

Elementele de defeminizare sunt:

neregularitatea ritmului menstrual, spaniomenoree;
amenoree secundară;
diminuarea volumului glandelor mamare, cu topirea țesutului adipos și dispariția țesutului glandular – în final aspectul devine atrofic;
dispariția adipozității din jurul centurilor, în special a celei pelviene și fesiere;
hipoplazia labiilor;
hipoplazia organelor genitale interne;
sterilitatea secundară.

Elementele de masculinizare (de virilizare) includ:

apariția pilozității pe zone topografice masculine (față, gât, presternal, linia albă);
accentuarea pilozității pe zone normale sexului;
modificarea calității firului de păr, ce devine gros, lucios, ondulat, închis la culoare;
tegumentele devin seboreice;
apariția acneei pe față, torace, spate;
căderea părului de pe cap, mărimea golfurilor frontale și apariția alopeciei;
îngroșarea vocii, care devine baritonală;
dezvoltarea și reliefarea musculaturii;
hipertrofia clitorisului;
pigmentarea labiilor mari, ce iau un aspect scrotal.
apar tulburări neurocomportamenale ca: agresivitate, spirit de comandă, inițiativă sexuală etc.
uneori apar tulburări depresive, consecință a aspectului dizarmonic.

b) La sexul bărbătesc

La sexul bărbătesc, sindromul adreno – genital postpuberal este rar.

Excesul de androgeni suprarenali nu produce, așa cum ne-am aștepta, accentuarea virilității, ci diminuarea sa, cu astenie fizică și psihică, scăderea potenței sexuale, până la impotență. Explicația este dată de capacitatea virilizantă mult mai scăzută a hormonilor androgeni suprarenali față de cei testiculari, care, în aceste cazuri, sunt scăzuți prin blocarea gonadotrofinelor hipofizare de către androgenii suprarenali.

În cazul tumorilor feminizante ale corticosuprarenalei, la bărbat, apar semne de demasculinizare însoțite de elemente de feminizare:

ginecomastie unilaterală sau bilaterală, uneori bine reprezentată;
rărirea până la dispariție a pilozității faciale și corporale;
obezitatea îmbracă topografie ginoidă;
hipotrofia penisului;
atrofie testiculară;
dispariția libidoului, erecției și ejaculării;
instalarea impotenței sexuale;
tulburări de spermatogeneză cu sterilitate secundară.

Ce investigații se fac la pacienții cu sindrom adreno – genital?

a) Explorări de laborator

Sodiul în sânge – este scăzut, iar în urină foarte crescut în formele hiperplazice cu pierdere de sare. Valorile sunt inverse în formele cu hipertensiune arterială.
Clorul – urmează variațiile sodiului. Dozarea urinară a clorurii de sodiu orientează diagnosticul în formele cu pierdere de sare.
Potasiul în sânge – crește în formele cu pierdere de sare.
Glicemia – se află la limita inferioară sau chiar scade prin minusul cortizolic, în formele hiperplazice congenitale.
17 – hidroxiprogesteronul plasmatic – crește adesea excesiv, acesta fiind un steroid imediat precursor 21 – hidroxilării.
17 – cetosteroizii totali urinari – au valori crescute în formele hiperplazice și excesive în formele tumorale.
fracțiunea DHA (androgeni suprarenali) – sunt crescuți, atât ca valoare absolută, cât și ca proporție (normal 1/3 din total).
pregnandiolul – este semnificativ crescut.
cortizolul plasmatic – are valori scăzute.
17 – hidroxiprogesteronul urinar – înregistrează valori scăzute.
metaboliți urinari ai deoxicorticosteronului și ai 11 – deoxicortizolului – prezintă valori ridicate în forma de virilizare cu hipertensiune arterială.
hormonul adrenocorticotrop (ACTH) plasmatic – este foarte crescut.
aldosteronul – este scăzut în formele cu pierdere de sare.

b) Probe dinamice

testul de stimulare cu ACTH (Synacthen sau Cortrosyn) – cu dozarea 17 – cetosteroziilor, 17 – hidroxiprogesteronului, cortizolului plasmatic, fracțiuni de bază și după stimulare → arată o creștere a 17 – cetosteroizilor, fără modificarea 17 – hidroxiprogesteron și cortizolului plasmatic, în formele hiperplazice și creșterea 17 – hidroxiprogesteronului și cortizolului plasmatic, fără modificarea 17 – cetosteroizilor (care deja bazal sunt excesivi) în cele tumorale.
testul de inhibiție cu Dexametazonă – cu dozarea 17 – cetosteroizilor înainte și după inhibiție → evidențiază scăderea cu peste 60% a 17 – cetosteroizilor în formele hiperplazice și absența răspunsului în formele tumorale.
testul la lizin – vasopresină – evidențiază o hiperfuncție excesivă corticotropă (în formele congenitale).

c) Explorări imagistice

ecografia abdominală;
arteriografia;
scintigrafia suprarenală;
computer tomografia;
rezonanța magnetică nucleară.

Care este tratamentul pacienților cu sindrom adreno – genital?

În sindromul adreno – genital, tratamentul se va individualiza în funcție de forma clinică (congenitală sau dobândită) și va avea următoarele obiective: blocarea excesului de hormoni androgeni în exces, eradicarea cauzelor care au dus la apariția sindromului, reabilitare fizică și cognitivă.

I) Tratamentul sindromului adreno – genital congenital

Acesta are drept scop următoarele:

substituția deficitului de hormoni sexosterozi, mineralocorticoizi și / sau glucocorticoizi;
blocarea excesului de ACTH indus de minusul cortizolic;
corectarea organelor genitale externe;
ameliorarea creșterii staturale.

A) În cazul deficitului de 21 – hidroxilază

În acest caz, obiectivele tratamentului se realizează în mare prin substituția cu glucocorticoizi care, prin normalizarea cortizolului circulant, antrenează blocarea excesului secreției de ACTH cu diminuarea până la anulare a sintezei de androgeni și totodată a stimulării trofice a cortexului adrenal, generatoare a hiperplaziei.

a) Hidrocortizon (Cortizol)

este metoda de substituția de elecție;
în doze de atac, 10 – 15 zile, circa 30 mg / m² de suprafață corporală pe zi, apoi doze de întreținere de 18 – 25 mg / m² / zi;
ținând seama că suprafața corporală a nou – născutului este de aproximativ 0,25 m², doza de 5 – 7,5 mg de hidrocortizon pe zi, administrată în trei prize, este suficientă – prize repetate la 8 ore, nerespectând ritmul circadian datorită instalării sale tardive, după vârsta de doi – trei ani;
excepțional, în blocajele severe cu minus cortizolic major, calea de administrare este intramusculară, pentru echilibrarea bolnavului; se continuă apoi cu administrarea orală.

b) Dexametozona

are avantajul frenării rapide și profunde a secreției hipofizare de ACTH, dar proprietățile sale de inhibare a creșterii și de asigurare a unei substituții de eficiență medie îi limitează utilizarea sau îl recomandă ca terapie alternantă cu alt corticoid;
dozele folosite la copilul mic sunt de 1 – 2 mg pe zi, administrate seara, la culcare;
în deficitul parțial de 21 – hidroxilază cu expresie clinică tardivă – la pubertate sau la adult – dexametazona poate constitui un tratament eficient în doze de 0,5 – 1 mg pe zi (prin acțiunea sa inhibitorie hipofizară).

c) Administrarea de Hidrocortizon – Prednison

este benefică datorită acțiunii sale substitutive cortizolice, dar deficitară ca inhibitor corticotrop, fapt ce îi restrânge folosirea;
doze: 7,5 – 15 mg pe zi.

În formele severe, la pacienții foarte tineri cu sindrom de pierdere de sare, tratamentului cortizolic i se adaugă și substituția cu mineralocorticoizi, în doze ajustabile, direct proporționale cu reechilibrarea electrolitică. Eficiență maximă se realizează cu 9 – fluorohidrocortizon (Astonin) – în doze zilnice, între 25 și 200 g, administrate în două prize. În absența sa, se pot utiliza derivați de 11 – deoxicortisteron (Mincortid) 5 – 10 mg la două – trei zile; adesea apar fenomene de supradozaj cu retenție hidrică și creșteri ale tensiunii arteriale, fenomene ce impun distanțarea administrării dozelor. Când pierderile de sare sunt masive, în special la subiecții sub vârsta de doi ani, devine necesară suplimentarea regimului normosodat cu 2 – 4 g de clorură de sodiu (sare de bucătărie) pe zi.

Deficitul sever de 21 – hidroxilază, frecvent în primele 18 – 24 luni și regresiv pe măsura creșterii în vârstă, poate evolua cu crize de insuficiență corticosuprarenală acută, prognosticul acestor bolnavi fiind direct proporțional cu numărul crizelor avute. Astfel, prevenirea crizei acute devine o prioritate prin:

adaptarea rapidă, permanentă a dozelor substitutive, și anume dublarea sau triplarea lor, în caz de traumatisme, infecții (în special urinare, frecvente din cauza ambiguității genitale a acestor bolnavi), intervenții chirurgicale minime (extracție dentară etc.), oboseală, vaccinări, boli contagioase;
în caz de tulburări digestive cu deshidratare și pierdere de electroliți, se trece imediat la administrarea cortizolului intramuscular sau intravenos;
existența unei cărți și a unei truse de urgență cunoscută și ușor manevrabilă de medic, familie, bolnav, atunci când este cazul.

În caz de criză acută de carență cortizolică, se administrează intravenos (în perfuzie normosalină cu glucoză 5 – 10% aproximativ 120 ml / kg corp pe zi, în primele două ore necesitând o treime din cantitatea totală), 100 mg hemisuccinat de hidrocortizon inițial, doză repetabilă la fiecare 8 – 10 ore. Asocierea mineralocorticoizilor este necesară numai când doza de 300 – 400 mg de hemisuccinat nu reușește să înlocuiască efectul lor. După ce starea bolnavului se ameliorează, dozele se pot reduce în fiecare zi cu circa o treime din cantitățile zilei precedente, până la doza substitutivă de bază, în cinci – șase zile.

Tratamentul substitutiv adrenal și supresiv hipofizar poate fi însoțit și de tratament cu antiandrogeni – cel mai folosit fiind Ciproteronul acetat (Androcur) – în doze variabile, în funcție de gradul de virilizare, între 10 și 50 mg pe zi. Ciproteronul acetat interferează, concurează androgenii la nivelul locului de legare citoplasmatică și nucleară și previne captarea androgenilor de către structurile androgen – receptoare, prin inhibarea activității 5 reductazei la nivelul organelor – țintă. Prin terapia antiandrogenă se realizează:

diminuarea sindromului de virilizare somatică;
întârzierea maturației sexuale morfologice și psihice;
accentuarea creșterii staturale prin încetinirea maturării osoase și împiedicarea fuziunii punctelor de osificare.

Cu toate că antiandrogenii pot controla dezvoltarea puberală, utilizarea lor impune rezerve, în special la sexul masculin, din cauza leziunilor, se pare ireversibile, ale țesutului germinativ orhitic. Se folosește eficiența terapiei cu anticorpi antiandrogenici ce împiedică androgenii să ajungă la nivelul organelor – țintă și realizează o adevărată androgenoliză imunologică. Se folosește terapia cu LRH (hormonul eliberator de gonadotrofine) pentru a induce desensibilizarea hipofizară a secreției gonadotrope, inhibată de excesul de androgeni slabi circulanți. Rezultatele sunt apreciabile, deoarece astfel se obține atenuarea semnificativă a dezvoltării puberale și ameliorarea creșterii liniare.

Rezultatele terapiei medicamentoase a hiperplaziei virilizante severe prin deficit de 21 – hidroxilază se apreciază în funcție de următoarele criterii:

amendarea semnelor de virilizare induse post-partum;
încetinirea maturării osoase în raport cu vârsta staturală;
obținerea unei viteze de creștere normale;
anularea semnelor de insuficiență adrenală cronică și a eventualelor crize acute.

Tratamentul medical este, aproape întotdeauna, însoțit de tratament chirurgical, care urmărește reabilitarea morfo – funcțională a organelor genitale externe, astfel încât să permită o viață în consens cu sexul genetic, gonadal și al gonoforiilor interne. Chirurgia plastică a sindromului virilizant indus de excesul de hormoni androgeni are o arie largă de aplicare, de la rezecție clitoridiană până la plastie vaginală (în funcție de gradul de intersexualitate). Stabilirea statutului sexual trebuie făcută rapid, până la vârsta de doi ani, decizia ulterioară devenind dificilă, atât pentru bolnav, cât și pentru familie.

B) În cazul deficitului de 11 – hidroxilază

Supleerea cu corticoizi și acțiunea supresivă asupra ACTH-ului, precum și diminuarea sintezei de androgeni și de mineralocorticoizi dată de cortizol și de derivații săi duc la diminuarea hipertensiunii arteriale cu normalizarea presiunii sangvine în câteva luni, cu ameliorarea până la amendare a complicațiilor hipertensiunii arteriale, a retinopatiei și cardiomegaliei, la reechilibrarea electrolitică și normalizarea concentrației de 11 – deoxicortisteron și androgeni în plasmă. Rareori este necesară asocierea terapiei cu antihypertensive sau a terapiei antiandrogenice.

II) Tratamentul sindromului adreno – genital dobândit

Acesta are drept scop următoarele: excluderea factorului care a determinat afecțiunea și anularea efectelor „intoxicației” androgene la nivelul receptorilor. Metodele de tratament sunt atât medicamentoase, cât și chirurgicale.

Terapia medicamentoasă se impune atunci când actul chirurgical nu poate fi practic sau ca tratament adjuvant, se recurge la terapia cu antiandrogeni de tipul:

inhibitori ai 5 – reductazei, Ciproteron sau Ciproteron acetat (Androcur) în doze de 25 – 50 mg zilnic;
blocanți ai receptorilor androgeni și totodată cu efect direct inhibitor asupra producției de testosteron – Spironolactonă (în principal, anti-aldosteronic), în doze de 600 – 800 mg pe zi;
antiandrogen nesteroid – Flutamida, are efect la nivelul celular – țintă de androgeni, ocupă receptorii proteici citoplasmatici;
în tumorile adrenale cu feminizare (secretante de estrogeni) – se impune tratamentul adjuvant cu antiestrogeni de tipul Tamoxifen, în doze de 30 – 40 mg pe zi.

Tratamentul chirurgical se impune în tumorile benigne bine delimitate, fără infiltrație în țesutul din jur – este suficientă adenomectomia; în cazul formațiunilor ce ridică o cât de mică suspiciune de malignitate – suprarenalectomia totală unilaterală este regulă.