Insulina este medicamentul care asigură supravieţuirea pacienţilor cu diabet zaharat tip 1 şi controlul glicemiilor pentru un număr semnificativ (şi în creştere) dintre pacienţii cu diabet zaharat tip 2 şi paciente cu diabet gestaţional.
Insulinele de care dispunem la ora actuală, alături de creşterea accesibilităţii mijloacelor de auto-monitorizare glicemică şi de evidenţele oferire de cele două studii majore, DCCT (pentru diabetul de tip 1) şi UKPDS (pentru diabetul de tip 2), constituie fundamentul pentru ceea ce se poate numi „filosofia” actuală a tratamentului cu insulină, care urmăreşte un echilibru glicemic optim.
Insulinoterapia trebuie să se bazeze pe cunoaşterea secreţiei fiziologice de insulină, cu scopul reproducerii ei cât mai fidele. Din acest motiv, regimurile de insulinoterapie intensive, constând în injecţii multiple de insuline prandiale şi bazale şi ajustarea continuă a dozelor, bazată pe autocontrol glicemic, au fost denumite „funcţionale”, „pseudofiziologice” sau „substituţie insulinică apropiat-normoglicemică”. Regimurile de tratament denumite „convenţionale” constau în administrarea a 1 – 2 injecţii/zi, de cele mai multe ori amestecuri de insuline, cu o implicare modestă a pacienţilor în auto-control. Ele continuă să fie frecvent folosite şi la ora actuală. În general, aceste regimuri sunt rezultatul unui compromis între obiectivele terapeutice şi confortul şi dorinţele pacienţilor.
Normalizarea completă şi durabilă a glicemiilor este foarte greu de obţinut, cu excepţia unor condiţii speciale. Fluctuaţiile glicemiei sunt inevitabile chiar si în cursul regimurilor intensive de tratament şi sunt datorate imperfecţiunilor (caracterului nefiziologic) insulinoterapiei subcutanate. Ele nu trebuie sa fie demobilizatoare pentru pacient şi echipa de îngrijire. Media zilnică a glicemiilor este mult mai importantă pe termen lung decât o valoare izolată.
Un criteriu de sistematizare poate să fie cel care se bazează pe tipul de insuline folosit, prandiale (P), bazale (B) şi combinate (C), şi pe numărul de injecţii. Chiar dacă această sistematizare ar putea să pară, la prima vedere, greoaie pentru uni, câţiva ani de folosire a ei în limbajul curent ne-a dovedit avantajele ei didactice şi de comunicare.
Ca şi insuline prandiale pot fi folosite: insuline cu durată scurtă de acţiune sau analogi cu acţiune rapidă (lispro, aspart sau glulisine), iar ca insuline bazale, insulinele cu acțiune intermediară sau analogii cu durata lungă de acţiune, glargin sau detemir. Combinarea insulinelor se poate face extemporaneu (în seringă), pot fi folosite insuline premixate, umane sau analogi, sau fiecare tip de insulină se administrează separat. Pentru diabetul zaharat tip 2 sunt recomandate şi schemele zise “bazal – plus” în care pe lângă terapia combinată, insulină bazală şi antihiperglicemiante orale (cel mai frecvent, Metformin), se adaugă una sau două injecţii cu insulină prandială la mesele mai bogate în hidraţi de carbon.
a) Regimul bazal 1 (B1)
Regimul bazal 1, adică administrarea unei singure injecţii de insulină bazală (cel mai frecvent seara la culcare), are ca şi argumentaţie fiziopatologică reducerea producţiei hepatice nocturne de glucoză. Odată cu înregistrarea insulinei bazale glargin (şi apoi detemir), acest regim a devenit unul dintre cele mai frecvente moduri de iniţiere a insulinoterapie în cazul eşecului secundar al terapiei orale în diabetul zaharat tip 2, situaţie în care insulina se asociază terapiei orale anterioare.
Iniţierea insulinoterapiei la pacienţi cu diabet zaharat tip 2 prin regimul B1, combinat cu administrarea de Metformin peste zi, produce o scădere similară a HbA1c (hemoglobinei glicozilate) comparativ cu iniţierea insulinoterapiei prin injecţii multiple (bazal / bolus) fără a genera însă creşterea în greutate şi asigurând o calitate mai bună a vieţii pacienţilor. Efectul insulinei glargin este acelaşi indiferent de momentul administrării, dimineaţa, la prânz sau seara.
b) Regimul combinat 2 (C2)
Regimul combinat 2, constă în administrarea a două amestecuri de insuline prandiale şi bazale (amestecuri extemporanee, în siringă, sau premixate), la micul dejun şi la cină. În acest regim de insulinoterapie, insulina bazală administrată dimineaţa are şi rolul impropriu de insulină prandială pentru masa de prânz, nereuşind să acopere de obicei, eficient, această perioadă post-absorbtivă decât eventual pentru prânzuri uşoare. Acest mod de administrare a insulinei creează pentru pacienţi două momente de vulnerabilitate la hipoglicemii înaintea mesei de prânz (dacă pacientul nu şi-a luat gustarea de la mijlocul dimineţii, sau dacă întârzie masa de prânz), şi nocturn, în prima jumătate a nopţii.
Insulinele premixate (mai frecvent folosite sunt cele cu raportul P/B de 30/70 sau 25/75), au caştigat mult în popularitate datorită usurinţei administrării. Ele pot constitui un avantaj pentru tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat tip 2, mai ales vârstnici. Lipsa de flexibilitate în ajustarea dozelor (orice modificare însemnând modificarea ambelor componente) le face însă, nepotrivite pentru tratamentul diabetului zaharat tip 1. Farmacocinetica şi farmacodinamica amestecurilor de insulină poate fi îmbunătăţită administrându-le dimineaţa în abdomen (pentru a asigura o absorbţie mai rapidă), iar seara, în coapsă (pentru a acoperi mai durabil necesarul nocturn).
c) Regimul combinat 3 (C3)
Administrarea a trei injecţii de insulină înseamnă „intensificarea insulinoterapiei”. Scopul este de a corecta dezavantajele regimului C2, adică fie acoperirea necesarului de la prânz cu o a treia injecţie de insulină prandială, fie de a preveni hipoglicemiile nocturne şi a îmbunătăţi glicemiile matinale, prin administrarea separată a insulinei prandiale (la cină) şi bazale (la culcare). În acest fel, vârful de acţiune a insulinei bazale se deplasează în a doua jumătate a nopţii, perioadă în care rezistenţa la acţiunea insulinei este mai mare, datorită fenomenului dawn (din zori).
d) Regimul combinat 4 (C4)
Regimul constă în administrarea de injecţii prandiale la cele trei mese principale şi o a patra injecţie cu insulină bazală, seara la culcare. Avantajele majore ale acestui regim de insulinoterapie sunt:
- este cel mai apropiat de profilul fiziologic de secreţie a insulinei;
- permite ajustarea continuă, prospectivă, a dozelor prandiale în funcţie de aportul de hidraţi de carbon, de glicemiile pre-prandiale şi de efortul fizic anticipat;
- oferă pacienţilor un program de viaţă flexibil din punct de vedere al orarului şi conţinutului meselor.
Această flexibilitate poate fi chiar şi mai evidentă prin folosirea analogilor cu acţiune rapidă şi prin folosirea pen-urilor. Analogii de insuline prandiale şi bazale au dat-o şi mai mare flexibilitate regimurilor de insulinoterapie cu injecţii multiple prin reducerea intervalului dintre administrarea insulinei şi masă, prin posibilitatea administrării uneori a analogilor prandiali după masă, prin reducerea riscului de „suprapunere a insulinelor în cazul administrării unor corecţii repetate, precum şi prin faptul că durata mai lungă de acţiune a analogilor bazali le permite unor pacienţi să „sară” peste mese fără riscul pierderii controlului glicemic.
Dacă în regimurile convenţionale, programul de viaţă al pacienţilor este „subordonat” schemei de insulinoterapie, regimurile intensive se „subordonează” programului de viaţă al pacienţilor. Condiţiile majore pentru reuşita regimului intensiv de insulinoterapie sunt:
- autocontrolul glicemic continuu şi valorificarea imediată a rezultatelor prin luarea deciziilor adecvate;
- deprinderea şi perfecţionarea continuă a cunoştinţelor teoretice şi practice necesare;
- un grad înalt de motivare a pacienţilor.
Valorificarea imediată a rezultatelor glicemiilor obţinute prin autocontrol înseamnă şi introducerea conceptului de „corecţie”, constând în creşterea sau reducerea dozelor de insulină, modificarea cantităţii de hidraţi de carbon la masa respectivă, sau administrarea de injecţii suplimentare, interprandiale, care au ca scop corectarea unor valori situate în afara obiectivelor terapeutice.
Perfuzia subcutanată continuă a insulinei (PSCI)
O dată cu perfecţionarea caracteristicilor pompelor externe de insulină, această modalitate de substituţie cu insulină bazală şi prandială este tot mai frecvent acceptată de pacienţii cu diabet zaharat tip 1, dar şi cu diabet zaharat tip 2 .
Caracteristica PSCI este faptul că utilizează un singur tip de insulină, insuline cu durată scurtă de acţiune sau cu acţiune rapidă (la ora actuală majoritatea pompelor folosesc lispro), care se administrează continuu subcutanat, în doze mici, pentru substituţia bazală (debit bazal) şi bolus-uri pentru substituţia prandială (debit prandial). Ambele debite pot fi reglate de către pacient, în funcţie de glicemii, aportul de hidraţi de carbon şi alte criterii (efortul fizic, profilul nocturn al glicemiilor). Autocontrolul continuu al glicemiilor este absolut necesar. Dat fiind faptul că depozitul subcutanat de insulină este în general mic, riscul deteriorării metabolice rapide în cazul întreruperii administrării datorită unor probleme tehnice (înfundarea cateterului, malfuncţia pompei) trebuie avut întotdeauna în vedere.
Perfuzia subcutanată continuă a insulinei este indicată mai ales pacienţilor bine motivaţi, cu un stil de viaţă dinamic, şi care au o bună colaborare cu echipa de îngrijire.
Tehnica şi mijloacele aministrării insulinelor
1) Administrarea subcutanată, continuă să fie cea mai folosită, deşi caracterul ei nefiziologic (absorbţie întârziată şi variabilă, în circulaţia sistemică şi nu portală) este demult recunoscut. Insulinele prandiale trebuiesc să fie injectate în regiunea abdominală, în care absorbţia este cea mai rapidă, iar insulinele bazale, în regiunea anterioară a coapselor. Rotaţia locurilor de administrare a insulinelor trebuie să se facă în interiorul aceloraşi regiuni anatomice (abdomen, coapse), ceea ce atenuează variabilitatea absorbtiei.
2) Administrarea intravenoasă este calea de elecţie în tratamentul cetoacidozelor, a stărilor hiperglicemice hiperosmolare şi a altor stări critice (de exemplu, infarctul miocardic acut, alimentaţia parenterală). Ea se face prin perfuzie continuă sau prin injecţii repetate la intervale de o oră (având în vedere timpul de înjumătățire scurt al insulinei plasmatice). Intravenos se administrează exclusiv insuline cu durată scurtă de acţiune.
3) Administrarea intramusculară asigură o absorbţie mai rapidă a insulinelor atunci când acestea sunt administrate la nivelul braţelor şi coapselor, dar nu şi atunci când sunt administrate la nivelul andomenului. Această cale de administrare poate fi o alternativă în tratamentul cetoacidozelor atunci când calea intravenoasă nu este abordabilă.
4) Administrarea intraperitoneală este singura care asigură absorbţia insulinelor exogene în circulaţia portală. Ea se face cu ajutorul pompelor implantabile, printr-un cateter flotant în spaţiul peritoneal.
5) Administrarea pe cale nazală şi pulmonară prin aerosoli deşi aparent facile, nu a devenit o realitate practică datorită biodisponibilităţii reduse a insulinelor administrate pe această cale şi a variabilităţii importante a absorbţiei.
6) Siringile de plastic de unică folosinţă au devenit mijlocul standard pentru administrarea insulinelor. Volumul lor diferit, de la 0,25 la 1 cm3, permite o individualizare a folosirii lor, pentru copii şi adulţi. Acele folosite, de 12 mm, 8 mm, 6 mm (ultrafine) asigură injectarea cu minimum de discomfort. Contrar recomandării producătorilor, în practica insulinoterapiei s-a demonstrat faptul că siringile de plastic pot fi refolosite pentru o perioadă de cel puţin 7 zile, cu condiţia fundamentală ca ele să fie refolosite de către acelaşi pacient. Acele pot fi, de asemenea, refolosite până când înţeparea devine dificilă sau produce disconfort. Manevrarea şi păstrarea insulinelor şi acelor trebuie să se facă în condiţii igienice. Dezinfecţia cu alcool a locului de administrare nu mai este necesară, cu condiţia unei igiene personale corecte.
7) Pen-urile sunt dispozitive pentru administrarea insulinei, având forma unui stilou (de unde şi denumirea în engleză), în care se introduc flacoane speciale de insulină (cartuşe, penfill), nemaifiind necesară aspirarea insulinei la fiecare injecţie. Manevrarea pen-urilor este relativ simplă, având caracteristici ce le permite folosirea şi de către pacienţi cu probleme de manualitate sau tulburări de acuitate vizuală (vor fi discutate în detaliu la partea experimentală).
8) Pompele de insulină sunt dispozitive cu ajutorul cărora injectarea insulinei (numai insuline cu durată scurtă de acţiune sau analogi cu acţiune rapidă) se face continuu, subcutanat (pompe externe). Pompele sunt reglabile pentru un anumit debit de insulină bazal, iar bolusurile prandiale sunt reglate de către pacient în funcţie de glicemiile preprandiale şi de aportul de hidraţi de carbon.
Etapele tratamentului cu insulină
Tratamentul cu insulină parcurge trei etape majore și anume:
- etapa de iniţiere a tratamentului;
- etapa de ajustare;
- etapa de menţinere.
În general, etapele de iniţiere şi de ajustare trebuie parcurse în ritm susţinut, mai ales în diabetul zaharat tip 1, urmărindu-se atingerea obiectivelor terapeutice şi, apoi, menţinerea lor. Fiecare etapă are particularităţi în ceea ce priveşte:
- frecvenţa şi ritmul autocontroalelor glicemice şi a contactelor cu echipa de îngrijire (acestea sunt mai frecvente în faza de iniţiere şi ajustare);
- educaţia terapeutică (predominant individuală în primele două etape şi, apoi, în şedinţe de grup);
- dozele de insulină folosite (principiul general constând în creşterea progresivă a dozelor până la atingerea obiectivelor terapeutice).
Etapa de menţinere este, de fapt, o etapă dinamică, pentru că ea implică în continuare ajustări terapeutice impuse de schimbări în stilul de viaţă, afecţiuni intercurente („zile dificile”), şi de evoluţia naturală a diabetului zaharat. Intervalul de timp până la atingerea obiectivelor terapeutice este variabil, în funcţie de regimul de insulinoterapie şi particularităţi ale pacientului.
Complicaţiile tratamentului cu insulină
a) Lipodistrofia (lipoatrofia şi lipohipertrofia)
Lipodistrofiile localizate (mai ales, lipoatrofiile) au devenit foarte rare după introducerea insulinelor înalt purificate şi apoi a celor umane. Forma încă întâlnită la ora actuală de lipodistrofie este lipohipertrofia, care constă în tumefieri de dimensiuni variabile, cu consistenţă elastică, care apar la locul de injectare a insulinei (abdomen, coapsă), mai ales atunci când injectarea se face repetat în acelaşi loc.
Lipohipertrofia poate fi recunoscută relativ uşor, atât de către medic, cât şi de către pacient, şi trebuie evitată ca loc de administrare datorită faptului că modifică farmacocinetica insulinei. Producerea lipohipertrofiei este atribuită efectului de stimulare a creşterii ţesutului adipos al insulinei. Ea este reversibilă dacă se evită injectarea insulinei în acest loc.
Lipoatrofia este un efect secundar foarte rar al tratamentului cu insulină umană şi constă în atrofia localizată, la locul de injectare al ţesutului adipos.
b) Alergia la insulină (localizată şi generalizată)
Reacţiile alergice la insulină sunt reacţii adverse foarte rare la ora actuală, datorită generalizării folosirii insulinelor umane înalt purificate. Imunogenitatea insulinelor comerciale este datorată, mai ales, adaosului de protamină sau zinc din insulinele intermediare şi lente. Manifestările cele mai frecvente sunt de tipul I, mediate de imunglobuline Ig E şi pot fi localizate sau generalizate. Reacţiile locale de tip întârziat sunt excepţional de rare la ora actuală. Foarte rar ar putea acţiona ca alergeni latexul sau cauciucul din siringi.
Reacţiile localizate se manifestă sub forma eritemului, pruritului şi uneori ca şi induraţii la locul de administrare. De cele mai multe ori sunt de intensitate uşoară şi se remit spontant după câteva luni. Reacţiile generalizate pot fi urticarii simple însă şi reacţii anafilactice severe, ameninţatoare de viaţă (edem laringian, bronhospasm, hipotensiune severă).
c) Tulburările de refracţie
Reechilibrarea glicemică prin insulinoterapie produce, uneori, modificări tranzitorii ale acuităţii vizuale (miopie). Ele se datorează rehidratării cristalinului şi nu necesită corecţie prin ochelari. Nu se va face evaluarea acuitaţii vizuale mai devreme de 6 – 8 săptămâni de la reechilibrare. Pacientul trebuie însă asigurat de faptul că este o tulburare tranzitorie, însă altfel neplăcută.
d) Edemele insulinice
După instituirea insulinoterapiei, mai ales atunci când aceasta impune folosirea unor doze mari, pot apărea edeme moderate generalizate. Ele se datorează reechilibrării hidroelectrolitice, la pacienţi anterior deshidrataţi, şi efectului anti-natriuretic al insulinei. Ele sunt tranzitorii şi, de cele mai multe ori, nu necesită un tratament specific.
e) Creşterea în greutate
Restabilirea greutăţii anterioare este unul dintre obiectivele iniţiale ale tratamentului atunci când debutul diabetului zaharat a fost precedat de o scădere a acesteia. Eliminarea glicozuriei este resposabilă de 70% din pozitivarea balanţei energetice iar celelalte 30% revin reducerii efortului fizic. Efectul insulinei asupra apetitului rămâne în continuare controversat.
În perioada de ajustare a dozelor de insulină se poate constata însă la unii pacienţi continuarea acestei tendinţe, care poate duce la depăşirea greutăţii recomandate. În general aceasta se produce datorită prescierii unei terapii nutriţionale neconforme cu nevoile reale ale pacientului (prescripţii neindividualizate în funţie de nivelul activităţii fizice a pacientului) sau datorită lipsei de aderenţă a acestuia la recomandările nutriţionale (restrângerea „instinctivă” a regimului de activitate fizică, consumul exagerat de hidraţilor de carbon de teama hipoglicemiilor).
f) Hipoglicemiile la pacienţii trataţi cu insulină
Hipoglicemia poate fi considerată ca cel mai frecvent incident al tratamentului cu insulină. Scăderea glicemiei sub un anumit nivel, în general sub 60 mg/dl (nivelul poate fi variabil de la pacient la pacient), produce un complex de simptome şi semne vegetative (transpiraţii, palpitaţii, tremurături, foame) şi neuroglicopenice (cefalee, confuzie, tulburări de vorbire şi de comportament, comă), care se remit după administrarea de hidraţi de carbon oral, glucagon intramuscular sau subcutanat, sau glucoză intravenos.
Din punct de vedere fiziopatologic, hipoglicemiile produse în cursul tratamentului cu insulină au următoarele cauze :
- inhibarea producţiei hepatice de glucoză şi stimularea excesivă a preluării periferice a glucozei datorită excesului de insulină;
- aportul alimentar inadecvat sau întârziat de hidraţi de carbon;
- creşterea utilizării periferice a glucozei datorită efortului fizic.
Din punctul de vedere al severităţii lor, hipoglicemiile se clasifică în:
- uşoare, cu simptome autonome moderate, pentru care pacientul poate face corecţiile necesare, iar manifestările dispar în 10 – 15 minute.
- moderate, cu manifestări autonome şi neuroglicopenice, pentru corectarea cărora pacientul are de cele mai multe ori nevoie de ajutor.
- severe, cu pierderea cunoştinţei, convulsii şi comă, pentru care este necesară administrarea de glucagon sau glucoză intravenos.
Cauzele comune ale hipoglicemiilor la pacienţi trataţi cu insulină sunt:
- erori în administrarea insulinei,
- inversarea dozelor de insuline prandiale cu cele bazale,
- intervale prea mari între administrarea insulinei şi masă,
- doze prea mari de insulină,
- insulinoterapia intensivă,
- efortul fizic neprevăzut şi creşterea vitezei de absorbţie a insulinei, dacă ea a fost administrată într-o zonă supusă efortului,
- expunerea la temperaturi înalte care cresc viteza de absorbţie a insulinei,
- erori alimentare (aport insuficient de hidraţi de carbon, omiterea gustărilor).
Tratamentul hipoglicemiilor se face prin ingerarea a 10 – 15 g de hidraţi de carbon rapid absorbabili (zahăr, doua – trei linguriţe dizolvat în apă, sucuri cu zahăr, ciocolată), pentru hipoglicemiile uşoare, iar în cazul hipoglicemiilor moderate se continuă cu o gustare de 20 – 30 g hidraţi de carbon. Este de menţionat faptul că dulciurile comerciale conţin şi lipide care pot întârzia absorbţia zaharozei şi folosite prea frecvent pot produce probleme în controlul greutăţii. De asemenea, încercarea de a corecta de la început o hipoglicemie, chiar dacă pare uşoară, numai cu hidraţi de carbon complecşi, pâine, biscuiţi, fructe, poate duce la agravarea simptomelor, tot datorită absorbţiei întârziate. Pacienţii, mai ales cei cu hipoglicemii „neanunţate”, trebuie să-şi verifice glicemia la 15 minute după ingestia a 15 g de glucoză şi să repete ingestia până când glicemia depaşeşte 100 mg/dl (regula „15/15” pentru tratamentul hipoglicemiilor).
Hipoglicemiile severe se tratează prin administrarea a 1 mg glucagon intramuscular sau subcutanat, sau a 50 – 100 ml glucoză 20%, intravenos. Anturajul pacientului (familie, colegi) trebuie instruit în ceea ce priveşte administrarea glucagonului.
Repetarea episoadelor de hipoglicemie, mai ales la aceleaşi ore, impune ajustarea dozelor de insulină, sau schimbarea regimului de insulinoterapie.
