Reactiile adverse cutanate postmedicamentoase

      Reactiile adverse cutanate la medicamente sau dermatoze iatrogene sunt relativ frecvente. Numărul acestor cazuri este în continuă creştere. Majoritatea studiilor au demonstrat că cea mai mare parte a reacţiilor postmedicamentoase apar intr-un interval până la o săptămână de la expunerea la medicament. Fac excepţie de la această regulă reacţiile de la penicilinele semisintetice (ex: Ampicilina), care pot apărea şi la mai mult de o săptămână de la administrare. Se ştie că peste 50% din efectele adverse la medicamente sunt localizate la nivelul pielii. 

       Deoarece manifestările clinice sunt polimorfe şi nespecifice, acelaşi tablou clinic poate fi produs de o varietate de stimuli, de obicei pacienţii iau mai multe medicamente, mecanismele fiziopatologice implicate sunt multiple (cele mai multe incomplet elucidate) şi sunt disponibile puţine mijloace de laborator, diagnosticul etiologic este de cele mai multe ori dificil de stabilit.

      În funcţie de greutatea moleculară şi structura chimică, medicamentele se împart în alergene complete şi incomplete (haptene). Astfel, medicamentele cu greutate moleculară mare ca: insulina şi alţi hormoni, divesre enzime, protamina, seruri imune, vaccinurile, proteine recombinate acţionează ca alergene complete, în timp ce β-lactaminele, fluoroquinolonele, barbituricele, medicamentele antitiroidiene, Penicilamina, sărurile diverselor metale (săruri de aur), molecule cu greutate moleculară sub 4 kDa, acţionează ca haptene, pentru a declanşa un răspuns imun fiind necesară conjugarea lor cu o moleculă carrier din organismul gazdă. În cazul altor medicamente, haptenele se generează în urma metabolizării lor: sulfonamide, Fenitoin, Halotan, Procainamidă, Fenacetin, Acetaminofen, etc.

      Există anumiţi factori de risc pentru dezvoltarea alergiilor medicamentoase ce ţin atât de natura medicamentului şi modalitatea de expunere cât şi de organismul individului. Astfel, substanţele macromoleculare care sunt antigene complete pot induce sensibilizare la orice individ, în timp de pentru haptene imunogenitatea e influenţată de potenţialul acestora de a se conjuga cu proteinele carrier. β-lactaminele, antiinflamatoarele nesteroidiene şi sulfonamidele dau 80% dintre reacţiile alergice şi pseudoalergice medicamentoase.

      Se consideră că aplicarea epicutană a medicamentelor se asociază cu riscul cel mai mare de sensibilizare. Efectul anumitor adjuvanţi poate creşte riscul de sensibilizare, cum este cazul Benzatin – penicilinei cu o incidenţă a sensibilizării mai mare decât pentru alte preparate de Penicilină. Administrarea intravenoasă are riscul cel mai mic de a duce la sensibilizare, însă dacă sensibilizarea există, manifestările alergice care apar pot fi foarte severe (şoc anafilactic). Administrarea orală este mai rar urmată de anafilaxie însă pot să apară şi reacţii foarte grave.

      Riscul de sensibilizare e mai mic pentru copii decât pentru adulţi, dar reactii adverse cutanate severe pot fi întâlnite şi la copii. Gravitatea reacţiilor la pacienţii sensibilizaţi este mai mare la atopici, în special, astmatici, decât la non – atopici.

Clasificarea pentru reactiile adverse cutanate la medicamente

      Aşadar, clasificăm reactiile adverse cutanate la medicamente bazat pe mecanismul patogenic:

A) Reactiile adverse cutanate imunologice

  • IgE – dependente, de tip I, anafilactic (şocul anafilactic după antibiotice β- lactamice, angioedemul, urticaria acută la Penicilina, etc);
  • citotoxice, tipul II (purpura alergică);
  • mediate de complexe imune, tipul III (urticarii, boala serului, vascularite alergice, eriteme, eritem nodos, etc);
  • mediate cellular, tip IV (eczemele la antibiotice utilizate în tratament local, reacţii de tip tuberculinic).

B) Reactiile adverse cutanate neimunologice

  • activarea neimunologică a unor căi efectoare (eliberarea directă de către droguri a mediatorilor mastocitari, declanşarea căilor de activare a complementului, anomalii ale metabolismului acidului arahidonic);
  • supradozaj – depăşirea dozelor maxime stabilite pentru fiecare medicament sau toxicitate cumulativă acumularea medicamentului ca urmare a perturbării metabolice (de exemplu, insuficienţă hepatică după supradozaj de Acetaminophen, reacţii toxice ale aminoglicozidelor în caz de insuficienţă renală, toxicitatea Morfinei în caz de insuficienţă hepatică sau mixedem);
  • efecte secundare directe, cele mai frecvente: greţuri, cefalee după metilxantine, sedare şi efecte anticolinergice după antihistaminice de generaţia I, teratogenicitatea a unor medicamente (retinoizi aromatici, Metotrexat, etc), carcinogenicitatea imunosupresivelor, etc.;
  • efecte secundare indirecte ca dezechilibrul ecologic al florei intestinale după administrarea de antibiotice cu spectrul larg şi corticoterapie prelungită, prin reactivarea Candidei albicans, florei bacteriene cu apariţia candidozei, enterocolitelor, diareei, deshidratării, etc); reacţiei Jarisch – Herxheimer în sifilis primar, etc;
  • interacţiuni medicamentoase, riscul crescând cu numărul de medicamente administrate concomitent: macrolidele, antifungicele imidazolice cresc concentraţia antihistaminicelor, Teofilinei; antiacidele scad absorbţia medicamentelor acide – Aspirina, Penicilina, barbiturice, etc. şi cresc celor bazice – alcaloizi, amfetamine, etc; fenobarbitalul prin stimularea enzimelor hepatice favorizează metabolizarea mai rapidă a Griseofulvinei, etc; Alopurinolul inhibă metabolizarea Imuranului – Azatioprina, etc;
  • intoleranţa la medicament se manifestă printr-o reacţie farmacologică evidentă la doze reduse a medicamentului;
  • idiosincrazia este un răspuns anormal faţă de un medicament, diferit de efectele sale farmacologice la pacienţii cu anomalii enzimatice eriditare (porfiria după estrogeni, Griseofulvină, sulfonamide; anemie hemolitică după medicamente oxidante – sulfonamide, nitrofurani, analogi ai vitaminei K);
  • exacerbarea unor dermatoze preexistente.

Tabloul clinic din reactiile adverse cutanate postmedicamentoase

      Leziunile cutanate postmedicamentoase sunt diverse. Există câteva forme clinice, cele mai importante, dintre acestea fiind:

  • Erupţiile exantematicereprezintă cel mai frecvent tip de erupţie postmedicamentoasă. Se manifestă printr-un rash eritematos sau eritemato – papulos, asemănător exantemelor virale. Este de obicei în placarde sau generalizat, simetric şi apare la câteva zile după administrarea medicamentului şi se remite în 5 – 7 zile de la oprirea acestuia. Continuarea acestuia poate determina eritrodermie. Medicamentele incriminate sunt: antiinflamatoare nesteroidiene, antibiotice (mai ales, Ampicilina), sulfamide, barbiturice, Fenitoin, Captopril, fenotiazine.
  • Urticaria (40%) şi anafilaxia – sunt declanşate prin: acţiune directă de degranulare mastocitară (Aspirina, sulfamide, opiacee, curarizantele) și mecanism de hipersensibilitate tip I sau III (Penicilina, cefalosporinele). Şocul anafilactic constituie cea mai gravă formă a efectelor adverse medicamentoase, fiind deseori letal.
Reactiile adverse cutanate - Urticaria - aspect clinic
Aspectul clinic al urticariei

  • Eczema alergică de contact – este produsă prin mecanism de hipersensibilitate tip IV la medicamente aplicate topic (antihistaminice, antibiotice, anestezice locale, sulfamide, Tetraciclina, Neomicină, balsam de Peru, etc).
  • Eritrodermii medicamentoase – apar după sulfamide, barbiturice, Fenilbutazonă, Aspirina, etc.
  • Vasculita (mai des, purpurice) – apariţia ei este mediată de complexe imune în care antigenul este frecvent medicamentos (sulfamide, diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie).
  • Eritemul fix postmedicamentos – prezintă o leziune care apare în acelaşi loc, la administrarea repetată a medicamentului incriminat (ex: laxative, în special, cele care conţin fenolftaleină, sulfamide, barbiturice, etc.). Se manifestă printr-o placă rotund – ovalară, roşu – violacee, în centrul mai închis la culoare, purpuric sau bulos. Este de obicei unică şi poate afecta orice regiune topografică, mai frecvent membrele şi regiunea genitală. Se remite spontan cu hiperpigmentare reziduală.
  • Erupțiile lichenoide – asemănătoare morfologic lichenului plan (lichen plan – like). Medicamentele încriminate: antipaludice, beta-blocante, săruri de aur, diuretice.
  • Eritemul polimorf – în declansarea erupţiei mai frecvent sunt încriminate: sulfamidele, antiinflamatoarele nesteroidiene, barbituricile, Rifampicina.
Reactiile adverse cutanate - Aspectul clinic din eritemul polimorf
Aspectul clinic al eritemului polimorf

  • Sindromul Lyell (necroliza toxică epidermică) – se produce prin mecanism de hipersensibilitate sau, mai rar, de toxicitate. Tegumentele sunt eritrodermice, foarte sensibile şi pe suprafaţa apar bule, care se rup rapid, lăsând arii mari denudate. Mucoasele (orala, conjunctivala, genitala, respiratorie) sunt constant afectate. Semnul Nicolsky (fragilitate tegumentară) este pozitiv. Erupţia se aseamană clinic cu cea din sindromul de epidermoliza stafilococică acută, dar clivajul este mai profund, la nivelul joncţiunii dermo – epidermice. Are evoluţie severă şi poate fi fatal.
Reactiile adverse cutanate - Aspectul clinic din sindromul Lyell
Aspectul clinic al sindromului Lyell

  • Necrozele cutanate – se produc rar, la cei care fac tratament cu derivaţi cumarinici, manifestându-se prin apariţia bruscă a unor plăci hemoragice şi necrotice, localizate în ariile bogate în ţesut adipos (abdomen, fese). Evoluează spre ulcerare şi vindecare cu cicatrice.
  • Dermatita livedoidă şi gangrenoasă (sindromul Nicolau) – este secundară injectării intravasculare a unui medicament uleios sau în suspenzie, şi se manifestă prin tromboză acută, ischemie şi gangrena la locul administrării.
  • Eritemul nodos – se declanşează de contraceptivele orale, sulfamidele, sărurile de aur.
  • Eruptii acneiforme – se deosebesc de acneea vulgară prin monomorfismul lezional cu predominanţa elementelor papulo-pustuloase (comedoanele sunt rareori observate). Sunt induse de: corticoizi (topici şi / sau sistemici), ACTH (hormon adenocorticotrop), hormoni androgeni, săruri de litiu, vitamina B12, Izoniazida, săruri de iod sau după bromuri.
  • Modificări ale păruluialopecie pot fi produse de anticoncepţionale, citostaticele, antitiroidienele, retinoizii, heparină, trombostop; hirsutism (hipertricoză) observate în parcursul administrării glucocorticoizilor, androgenilor, anticoncepţionalelor, Minoxidilul, Fenitoinul; decolarea părului în roşu după tetracicline şi în galben după Clorochină.
  • Tulburări de pigmentare – pot fi produse de antimalaricele şi Minociclina (coloraţie brună), Clofazimina (coloraţie roşu-maronie), Mepacrina şi beta-carotenul (colorație gălbuie). Amiodarona determină o hiperpigmentare a feţei, iar estrogenii favorizează sau exacerbează cloasma gravidică.
  • Reacții buloase – se evidenţiază prin folosirea captoprilului, d-Penicilamina, Captopril, Rifampicină, etc., când se declanşează pemfigusul postmedicamentos; acidul nalidixic şi fluorchinolonele determină erupţii fototoxice severe; supradozarea barbituricelor produce bule pe zonele de presiune. Erupţii buloase grave, de tip sindromul Stevens – Johnson sau sindromul Lyell pot fi provocate de Fenilbutazonă, sulfamide, barbiturice, etc.
Reactiile adverse cutanate - Examen clinic in sindromul Stevens  - Johnson
Aspectul clinic al sindromului Stevens  – Johnson

  • Fotosensibilitatea – pe zonele fotoexpuse apare o erupţie eritemato – edematoasă şi veziculo – buloasă. Medicamentele incriminate sunt: fenotiazinele, tetraciclinele, tiazidele, Griseofulvina, chinolonele, sulfamidele.
  • Sindromul lupus eritematos – like – leziunile cutanate variază de la o erupţie eritematoasă difuză a feţei şi măinilor, până la leziuni discoide caracteristice, însoţite sau nu de manifestări sistemice, produs de: Hidralazina, Izoniazida, Penicilina, Procainamida, Griseofulvina.
  • Exacerbarea unor dermatoze preexistente: acneea poate fi exacerbată de androgeni, corticoizi, progestative; porfiriile pot fi agravate de barbiturice, estrogeni; psoriazisul este agravat de sărurile de litiu, iar lupusul eritematos de sulfamide şi Penicilina.

Diagnosticul pozitiv in reactiile adverse cutanate la medicamente

      Diagnosticul pozitiv al reacţiei cutanate la medicamente se stabileşte în baza examenului clinic şi anamnezei detaliate, luând în consideratie clasificarea patogenică a bolii. Astfel, identificarea reacţiilor cutanate postmedicamentoase se bazează pe criterii relativ subiective. Cauzele unei reacţii cutanate postmedicamentoase pot fi clasificate în sigure, probabile sau improbabile în funcţie de următoarele variabile:

  • experienţa clinică anterioară cu un anumit medicament în populaţie (de exemplu, eritemul fix este mai frecvent la laxative, sulfanilamide decât la Penicilină);
  • existența unei etiologii alternative (de exemplu, apariţia unui psoriazis gutat la un pacient tratat cu Penicilina pentru o infecţie streptococică este datorată probabil infecţiei şi nu Penicilinei);
  • succesiunea temporală a evenimentelor (apariţia la 1 – 2 săptămână după iniţierea terapiei);
  • concentraţia sanguină a medicamentului (unele reacţii cutanate postmedicamentoase depind de doza sau de toxicitate cumulative (de exemplu, dermatita lichenoidă produsă de aur este mai frecventă la pacienţii care primesc doze mari de săruri de aur);
  • întreruperea medicamentului încriminat (dacă o reacţie cutanată se ameliorează fără a întrerupe medicamentul suspectat sau nu se ameliorează după întreruperea acestuia, este foarte puţin probabil că aceia reacţie să fie postmedicamentoasă);
  • reintroducerea medicamentului încriminat (o reacţie care nu se repetă la readministrarea drogului încriminat, este foarte puţin probabil să fie produsă de acel medicament).

Investigatii paraclinice in reactiile adverse cutanate la medicamente

      Proba de eliminare a medicamentelor suspecte a fi implicate in reactiile adverse cutanate este utilă, dar nu diagnostică. În plus, uneori erupţia poate continua şi după eliminarea medicamentului deoarece urme ale medicamentului pot persista pentru perioade mai îndelungate, recţiile de hipersensibilitate, odată iniţiate, se pot autoîntreţine sau poate fi administrat un alt medicament cu structură asemănătoare.
      Testele de provocare pot demonstra legătura de cauzalitate, dar, deoarece au fost raportate complicaţii fatale (la penicilină, chinidină), nu sunt indicate în formele severe (anafilaxie, şoc anafilactic, sindrom Stevens – Johnson etc.) de reacţii adverse postmedicamentoase. Eventual, pot fi efectuate, atunci când nu sunt disponibile alte mijloace diagnostice, doar în formele minore şi în condiţii de terapie intensivă.
      Diagnosticul de laborator pentru reactiile adverse cutanate poate fi util, investigaţiile utilizate fiind adaptate tipului de mecanism fiziopatologic presupus a fi implicat. Astfel, testele cutanate (prick, IDR) şi RAST sunt recomandate în diagnosticul reacţiilor IgE – mediate. Există protocoale standardizate pentru testarea la penicilină, anestezice locale, insulină, vaccinuri, anticorpi monoclonali, streptokinază, latex etc. Deoarece există o perioadă refractară, testarea trebuie efectuată la 6 săptămâni – 6 luni după remiterea manifestărilor clinice. Totuşi, cu excepţia penicilinei, un prick-test negativ nu exclude o reacţie alergică. Şi pentru determinarea IgE specifice in vitro (RAST) există truse disponibile (însă pentru un număr limitat de medicamente deoarece determinanţii imunogenici ai multor medicamente nu sunt bine definiţi); sensibilitatea acestora este mai redusă decât a prick-testelor. Determinarea unor markeri ai activării mastocitelor (triptaza serică în primele 4 ore; histamina în primele 30 de minute), testul de degranulare a bazofilelor etc.) pot fi utile de asemenea în diagnosticul reacţiilor IgE – mediate.
      Testele epicutane sunt utile în reacţiile de hipersensibilitate întârziată (dermatita alergică de contact), dar şi în exantemul fix postmedicamentos, erupţii maculopapuloase, sindromul Stevens – Johnson sau necroliza toxică epidermică. O metodă utilă în diagnosticul dermitelor alergice de contact o constituie testul deschis. De asemenea, şi intradermoreacţiile la medicamente pot fi folosite în diagnosticul reacţiilor de hipersensibilitate întârziată, cu condiţia de a fi citite şi interpretate la 48 şi 72 de ore.
      Teste de proliferare a limfocitelor au sensibilitate şi specificitate reduse, iar testul de hemaglutinare pasivă, teste de inhibare a migrării macrofagelor / leucocitelor, testul de toxicitate a limfocitelor etc. sunt utilizate îndeosebi în cercetarea medicală.

Tratamentul pentru reactiile adverse cutanate postmedicamentoase

      Tratamentul pentru reactiile adverse cutanate postmedicamentoase urmărește următoarele obiective:

  • suprimarea administrării medicamentului încriminat;
  • favorizarea eliminării sale şi administrarea unei terapii patogenice sistemice sau locale (antihistaminice, corticosteroizii în formele grave, hiposensibilizante, detoxicarea, etc.); se pot încerca desensibilizări specifice.

 

Adauga comentariu

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!