Pneumonita de hipersensibilitate, numită și alveolită alergică extrinsecă, este un sindrom inflamator pulmonar cauzat de expunerea repetitivă la o mare varietate de particule organice mici (sub 5 microni) capabile să ajungă în alveole, la indivizii susceptibili. Boala poate afecta atât adulții cât și copiii. Pneumonita de hipersensibilitate face parte din grupul pneumopatiilor interstițiale difuze.

      Pneumopatiile interstițiale difuze reprezintă un grup de circa 200 maladii diferite ce au în comun afectarea difuză a parenchimului pulmonar, adesea inflamatorie. Aceasta implică alterări ale interstițiului pulmonar, ale versantului epitelial sau capilar al alveolelor, sau pot implica toate structurile peretelui alveolar (de unde și numele uneori folosit ca sinonim de alveolite). Deși au cauze diferite, pneumopatiile interstițiale difuze pot avea manifestări clinice, radiologice și funcționale similare. Ele se pot deosebi prin aspectele imagistice complexe, uneori caracteristice (identificabile prin tomografie computerizată de înaltă rezoluție), prin citologia lavajului bronhiolo – alveolar și prin modificările anatomo – patologice specifice diverselor maladii ce fac parte din acest grup.

Clasificarea pneumopatiilor interstițiale difuze

Plămânii – localizare, structură, rol

      Plămânii reprezintă principalele organe ale respiraţiei. Plămânii sunt organe pereche situate în cavitatea toracică, de o parte şi de alta a mediastinului. Dimensiunile diferă de la o persoană la alta în funcţie de vârstă, sex şi tipul constituţional. Greutatea plâmânilor diferă, plămânul drept având în medie 700 g faţă de 600 g ale plămânului stâng. Culoarea plâmânilor variază în funcţie de vârstă: la nou – născut, culoarea este roz – roşietică, iar la adult, albăstruie cu zone negre datorită depozitelor de praf şi cărbune (antracoză pulmonară). Plămânii au o consistenţă moale, buretoasă, elastică, revin la forma iniţială după ce au fost deformaţi.

      Plămânii au formă de trunchi de con, cu baza mulată pe diafragm şi vârful mai rotunjit. Vârful plămânilor depăşeşte puţin prima coastă şi clavicula. Plămânii ocupă spaţiul care le este oferit datorită proprietăţilor lor fizice. Prezintă două feţe:

• externă (costală) – convexă, vine în contact cu coastele şi spaţiile intercostale; prezintă şanţuri adânci denumite fisuri: plămânul drept are două fisuri (oblică şi orizontală) care delimitează trei lobi: superior, mijlociu şi inferior; plămânul stâng prezintă o singură fisură între lobul superior şi cel inferior.
• internă (mediastinală, medială) – concavă, mulată pe mediastin. Faţa internă prezintă hilul şi pediculul pulmonar. Acesta din urmă constituie ansamblul elementelor acoperite de pleură, care fac legătura între mediastin şi faţa medială a plămânilor. Pediculul este alcătuit dintr-un pedicul funcţional (bronhia principală şi vasele pulmonare) şi un pedicul vital (vasele bronhice, limfaticele şi nervii pulmonului).

      Plămânii sunt organizaţi în lobi, segmente, lobuli şi acini pulmonari. Lobii sunt unităţi anatomice mari alcătuite din segmente care sunt unităţi anatomice şi funcţionale mai mici, cu individualitate patologică. Segmentele pulmonare sunt şi unităţi anatomo – patologice, deoarece s-a observat că majoritatea afecţiunilor pulmonare inflamatorii au tendinţa de a se localiza într-o anumită zonă, de a respecta teritoriul segmentar de ventilaţie învecinat şi de a nu ocupa tot lobul. Segmentul pulmonar este o unitate funcţională deoarece prezintă un pedicul propriu format din bronhie, arteră, venă, limfatice şi nervi.

      Segmentele sunt alcătuite din lobuli, unităţi morfologice mai mici, formate din totalitatea parenchimului respirator tributar unei bronhiole lobulare şi delimitate de septuri conjunctive perilobulare. Din bronhia principală dreaptă se desprinde bronhia superioară dreaptă. Bronhia intermediară se divide apoi în bronhia lobară mijlocie şi inferioară. Bronhia principală stângă se divide în bronhia lobară superioară stângă şi bronhia lobară inferioară stângă. Cele două bronhii primitive se continuă cu un număr mare de canale care se ramifică dihotomic de 17 – 19 ori la aproximativ un sfert de milion de bronhiole alveolare (cele mai mici diviziuni).

      Acinul pulmonar reprezintă unitatea morfo – funcţională a parenchimului pulmonar şi este format din totalitatea parenchimului tributar unei bronhiole respiratorii. Are un diametru de 1 – 2 mm şi este alcătuit din ducte alveolare, saci alveolari şi alveole pulmonare (cu dimensiuni de 1/10 –  2/10 mm). Bronhiolele respiratorii se continuă cu zone de tranziţie aflate între căile aeriene de conducere şi cele de schimb numite ducte alveolare, al căror pereţi sunt parte componentă integrală din alveole.

      Funcţia majoră a sistemului respirator este de a asigura O₂ organismului şi de a elimina excesul de CO₂. Funcţionarea optimă a sistemului respirator este realizată de ritmul, profunzimea şi rata respiraţiei, de volumele pulmonare, de rata de consum a O₂ şi de eliminare a CO₂.

      Funcţiile plămânilor sunt:

• respiratorii: principala funcţie a plămânilor este de a asigura un schimb rapid şi eficient de gaze. Această funcţie este îndeplinită prin interacţiunea bine coordonată dintre plămâni şi sistemul nervos central, diafragm, musculatura cutiei toracice şi sistemul circulator;
• nerespiratorii: funcţie de rezervor sangvin (circa 600 ml sânge); funcţie de clearance muco-ciliar (mecanism de apărare); funcţie de control a concentraţiei anumitor substanţe farmacologice; funcţie metabolică (în metabolismul glucidic, lipidic, protidic); funcţie de excreţie (substanţe volatile, apă); funcţie de control a presiunii sangvine pulmonare; funcţie de reglare a balanţei hidroelectrolitice; funcţie de filtrare (filtrarea emboluşilor leucocitari circulanţi şi a resturilor celulare din sânge); funcţie de apărare locală nespecifică (umorală şi celulară) şi specifică (imunologică); funcţie de absorbţie (a unor medicamente aerosolizate).

      În concluzie, tractul respirator este divizat la nivelul marginii inferioare al cartilajului cricoid în două porţiuni:

• porţiunea de conducere – care cuprinde căile respiratorii de conducere reprezentate de: trahee, bronhiile primitive (principale) dreaptă şi stângă, bronhiile mici (lobare, segmentare, interlobulare), bronhiolele nerespiratorii.
• porţiunea respiratorie – care este alcătuită din unităţile respiratorii terminale reprezentate de: bronhiole respiratorii, ducte alveolare, saci alveolari, alveole.

Care sunt cauzele pneumonitei de hipersensibilitate?

      Factorii incriminați pot fi fungi, bacterii, proteine animale sau ale insectelor sau compuși chimici cu moleculă mică. Pneumonita de hipersensibilitate poate surveni secundar expunerii profesionale, domiciliare sau recreaționale.

Boala / Situația	Sursa
Plămânul fermierului	Fân sau grâu mucegăit, siloz
Plămânul de umidificator	Sisteme de ventilație contaminate sau rezervoare de apă
Plămânul lucrătorului cu ciuperci	Compost de ciuperci mucegăit
Suberoză	Plută mucegăită
Plămânul de detergent	Detergenți (procesare sau utilizare)
Plămânul lucrătorului de malț	Orz mucegăit
Plămânul lucrătorului în lemn	Praf de stejar, pin etc.
Plămânul viticultorului	Mucegai pe struguri
Prelucrarea metalelor	Contaminarea lichidelor de prelucrare a metalelor
Manipularea cartofilor	Mucegai de cartofi
Boala crescătorului de păsări	excremente și pene de papagali, porumbei, găini, curcani
Boala crescătorului de pești	Praful hranei peștilor
Plămânul cojocarului	Praf de blană de animale
Plămânul morarului	Grâu contaminat

      Alte situații posibile: manufacturieri de plastic, pictori, lucrători în industria electronică pot fi expuși la izocianați.

Care este tabloul clinic din pneumonita de hipersensibilitate?

      Având în vedere situațiile foarte diverse în care poate apărea pneumonita de hipersensibilitate este esențială o anamneză de expunere cât mai detaliată și insistentă, mai ales la pacienții cu forme subacute și cronice la care relația între expunere și simptome nu este evidentă.

      Pneumonita de hipersensibilitate poate avea o formă acută, una subacută și una cronică, în funcție de timpul de apariție al simptomelor:

Pneumonita de hipersensibilitate acută	sindrom pseudogripal cu febră, frisoane, maleză, tuse, dispnee, cefalee; se dezvoltă în câteva ore după expunere; simptomele se remit treptat după 12 ore până la câteva zile după întreruperea expunerii; poate reapărea la o nouă expunere; la examenul clinic – obiectiv: febră, tahipnee, raluri crepitante fine difuz.
Pneumonita de hipersensibilitate subacută	debut insidios timp de săptămâni sau luni, cu tuse productivă, dispnee, fatigabilitate; progresează către tuse și dispnee persistente; poate apărea la indivizi cu reacții acute repetate.
Pneumonita de hipersensibilitate cronică	debut insidios, fără fenomene acute; dispnee progresivă, tuse, fatigabilitate, pierdere ponderală; la examenul clinic – obiectiv: degete hipocratice la 50%, raluri crepitante bazale în inspir.

Ce investigații paraclinice se fac pacienților cu pneumonita de hipersensibilitate?

a) Radiografia pulmonară

• La 10% din cazuri radiografia poate fi normală.
• În forma acută: micronoduli imprecis delimitați, distribuiți difuz, predominant în zonele pulmonare medii și joase. Modificările pot dispărea după remisia episodului.
• În forma subacută: predomină un aspect reticulo – nodular.
• În forma cronică: apar modificări fibrotice progresive cu reducere a volumului pulmonar și opacităti liniare. Se pot adăuga modificări de tip emfizematos.

b) HRCT (High – resolution computed tomography)

• În faza acută a pneumonitei de hipersensibilitate: opacități difuze de tip “sticlă mată”, cu distribuție fie centrală, fie periferică, mai mult în lobii inferiori.
• În faza subacută a pneumonitei de hipersensibilitate: se descriu micronoduli difuzi, zone de “sticlă mată”, zone de air-trapping și modificări discrete de fibroză.
• În faza cronică a pneumonitei de hipersensibilitate: se observă mai multe pattern-uri: noduli multipli centrolobulari, zone de “sticlă mată”, zone hipertransparente și modificări importante de fibroză, incluzând bronșiectazii de tracțiune și aspect de fagure de miere

       În pneumonita de hipersensibilitate cronică, aspectul la computer tomografia de înaltă rezoluție poate fi dificil de diferențiat de cel din fibroza pulmonară idiopatică sau pneumopatia interstițială nespecifică, cu care se face diagnosticul diferențial. Trăsături în favoarea pneumonitei de hipersensibilitate sunt: perfuzia mozaicată, predominanța în zonele medii și superioare, prezența nodulilor și zonele de air – trapping.

c) Testele funcționale pulmonare

      Similar celorlalte pneumopatii interstițiale difuze, în pneumonita de hipersensibilitate se întâlnește un sindrom restrictiv cu reducerea CVF (capacității vitale forțate) și CPT (capacității pulmonare totale) și diminuarea factorului de transfer gazos. Pacienții desaturează la efort și pot dezvolta insuficiență respiratorie cronică.

d) Lavajul bronho – alveolar

      Acesta poate oferi elemente importante de diagnostic. În faza inițială se poate găsi o creștere a neutrofiliei. Ulterior, lavajul bronho – alveolar  tipic arată o alveolită limfocitară, cu o proporție adesea de peste 50% limfocite, asociată cu prezența de mastocite și plasmocite. Identificarea subtipurilor limfocitare are utilitate controversată, cu variabilitate în funcție de tipul de antigen și de durata expunerii. Se consideră că în pneumonita de hipersensibilitate acută și subacută raportul CD4 / CD8 este specific scăzut sub 1, dar în pneumonita de hipersensibilitate cronică se poate întâlni un raport CD4 / CD8 crescut, făcând dificilă diferențierea de sarcoidoză.

e) Biopsia pulmonară

      Aceasta este rareori necesară, mai ales pentru pneumonita de hipersensibilitate acută, dacă anamneza de expunere poate identifica agentul incriminat. Ea devine necesară pentru diferențierea de alte pneumopatii interstițiale difuze (pneumopatie interstițială nespecifică, fibroză pulmonară idiopatică, sarcoidoză stadiul IV).

f) Biopsia transbronșică

      Aceasta are un randament bun pentru diagnosticul histologic. Sediul biopsiei, atât transbronșică cât și chirurgicală, trebuie orientat în funcție de distribuția leziunilor la computer tomografia cu rezoluție înaltă.

g) Aspecte anatomo – patologice

• În pneumonita de hipersensibilitate acută se fac rareori biopsii. Ele pot evidenția o inflamație interstițială și peribronhiolară predominant neutrofilică.
• Pneumonita de hipersensibilitate subacută se caracterizează prin pneumonită granulomatoasă bronhocentrică, alcătuită predominant din limfocite, asociind plasmocite și neutrofile.
• Pneumonita de hipersensibilitate cronică prezintă modificări fibrotice și distorsionări arhitecturale ce se suprapun peste modificările din faza subacută. La unele cazuri se întâlnește un pattern UIP, cu fibroză parcelară, focare fibroblastice și fagure de miere subpleural, aspecte care le fac imposibil de deosebit de fibroza pulmonară idiopatică. În favoarea pneumonita de hipersensibilitate este accentuarea bronhiolocentrică a inflamației și prezența de granuloame sau celule multinucleate.

h) Testele serologice

      Identificarea în ser a anticorpilor specifici unui antigen sunt o dovadă a expunerii și nu a bolii. Totuși, un test pozitiv în contextul clinic sugestiv poate susține diagnosticul. Anticorpii IgG împotriva proteinelor aviare pot fi un bun discriminator. S-a propus folosirea testelor in vitro de migrare a limfoblaștilor la contactul cu antigenul incriminat, dar aceste teste rămân să-și demonstreze utilitatea.

i) Testele de provocare prin inhalare

      Reexpunerea pacientului la condițiile presupus declanșatoare poate induce reapariția simptomelor, confirmând diagnosticul. Acest demers poate fi riscant, având în vedere evoluția imprevizibilă. Testele de provocare la alergeni în condiții de laborator sunt dificile, neexistând soluții de alergeni standardizate pentru teste.

Diagnosticul de pneumonita de hipersensibilizare

      Criteriile de diagnostic pentru pneumonita de hipersensibilizare sunt:

• istoric și manifestări clinice de pneumopatie interstițială difuză;
• aspect imagistic sugestiv;
• expunere la un agent recunoscut;
• prezența de anticorpi (precipitine serice specifice);
• lavajul bronho – alveolar cu alveolită limfocitară.

      Diagnosticul de pneumonita de hipersensibilizare poate fi dificil, mai ales în forma cronică, datorită similarităților cu alte pneumopatii interstițiale difuze. Diagnosticul se bazează în mare măsură pe o suspiciune clinică de expunere. Diagnosticul poate fi întârziat de lipsa unei anamneze insistente a pacientului și familiei sau imposibilitatea identificării unui antigen, ceea ce se întâmplă în aproape 40% din cazuri. De asemenea, și biopsia pulmonară poate duce la confuzia pneumonitei de hipersensibilizare cronice cu pneumopatia interstițială nespecifică sau cu fibroza pulmonară idiopatică.

Care este tratamentul pentru pneumonita de hipersensibilizare?

      Principala măsură este evitarea expunerii la alergenul incriminat, ceea ce poate fi în multe cazuri unica măsură necesară. Uneori este dificil de realizat, pentru că alergenul nu este identificat, fie pentru că evitarea lui presupune schimbarea locului de muncă sau a domiciliului. Pentru multe din expunerile profesionale se folosesc metode de protecție (măști sau schimbări în tehnologie și îmbunătățirea condițiilor de lucru) care pot reduce semnificativ expunerea.

      Tratamentul cu corticosteroizi orali este util pentru grăbirea remisiunii simptomelor și pentru tratamentul pacienților intens simptomatici sau cu forme severe. Se inițiază tratament cu doze de Prednison de 0,5 mg / kg, menținute timp de 1 – 2 săptămâni în pneumonita de hipersensibilizare acută sau 4 – 8 săptămâni în pneumonita de hipersensibilizare subacută sau cronică, cu reducerea progresivă a dozelor până la doze de 10 mg / zi până la 3 – 6 luni.

      Durata totală a tratamentului trebuie stabilită pentru fiecare pacient în funcție de răspunsul clinic, radiologic și funcțional la tratament, ca și de posibilitatea de întrerupere a expunerii. Tratamentele cronice nu sunt necesare dacă expunerea este întreruptă. În cazul lipsei de răspuns la tratament, acesta nu trebuie prelungit. Pacienții cu pneumonita de hipersensibilizare cronică cu evoluție fibrozantă nu răspund la tratament și pot să necesite transplant pulmonar.

      Tratamentul pneumonitei de hipersensibilizare la copii a fost extrapolat de la cel al adulților, cu corticosteroizi sistemici oral sau pulsterapie cu Metilprednisolon, ca și tratamente imunosupresoare cu Azatioprină sau Ciclofosfamidă.

Care este prognosticul pentru pneumonita de hipersensibilizare?

      Prognostic este favorabil în majoritatea cazurilor, cu remisiune totală într-un timp variabil, care la unii pacienți poate dura ani de zile. Pacienții cu modificări fibrotice în biopsie au prognostic mai prost. O mică parte din pneumonitele de hipersensibilizare cronice pot evolua cu fibroză progresivă, fără răspuns la tratament, similar fibrozei pulmonare idiopatice sau pneumopatiei interstițiale difuze.

      Prognosticul este diferit și în funcție de tipul de expunere. Astfel, plămânul de fermier se remite aproape complet, cu persistența unui sindrom obstructiv asociat cu semne de emfizem pe tomografia computerizată de rezoluție înaltă. Plămânul crescătorului de păsări are un prognostic mai prost și poate evolua și după îndepărtarea sursei de antigene.

      Modificările de pe tomografia computerizată de rezoluție înaltă pot fi utile pentru evaluarea prognosticului: prezența semnelor de fibroză se asociază cu o mortalitate mai mare. De asemenea, pacienții în vârstă, cei cu desaturare la testul de mers 6 minute și cu fenomene de air – trapping pe CT au prognostic mai prost.