Pemfigoidul bulos – cauze, simptome, tratament

Pemfigoidul bulos este cea mai frecventă boală buloasă, produsă prin mecanism autoimun, identificată şi denumită astfel de Lever în 1953. Este o afecţiune asemănătoare cu pemfigusul bulos, dar cu caractere histologice, imunologice, evolutive şi terapeutice proprii. Pemfigoidul bulos este o dermatoză mai ales a oamenilor vârstnici, 80% dintre pacienţi având peste 60 de ani, vârsta medie a apariţiei bolii fiind de 65 – 75 ani. Boala are o incidenţă egală la toate rasele, raportul sex masculin / feminin fiind de 1 la 1.

Care sunt cauzele pentru pemfigoidul bulos?

Cauzele pemfigoidului bulos nu sunt complet identificate. Supraexpresia alelelor de clasă II din sistemul MHC (complexul uman de histocompatibilitate), DQbeta1*0301 sugerează că apariţia bolii este limitată la indivizi cu anumite gene ale răspunsului imun. Unele medicamente pot induce pemfigoid bulos: penicilamina, penicilina, captoprilul, furosemidul, sulfasalazina, enalaprilul, acidul nalidixic etc. Pemfigoidul bulos poate fi asociat cu alte boli ca diabetul zaharat, psoriazisul, lichenul plan, dermatomiozita, poliartrita reumatoidă, rectocolita ulcero – hemoragică, miastenia gravis, neoplazii etc.

Care este mecanismul de apariție în pemfigoidul bulos?

Mecanismul autoimun este sugerat în pemfigoidul bulos. Studiile imuno – electrono – microscopice au localizat antigenele pemfigoidului bulos în hemidesmosom, autoanticorpii legându-se atât în interiorul celulei de placa hemidesmosomului cât şi în afara celulei de partea extracelulară a hemidesmosomului. Au fost evidenţiate două antigene ale pemfigoidului bulos: antigenul 1 al pemfigoidului bulos (BPAG1 sau BPAG1e) sintetizat de keratinocit, o proteină intracitoplasmatică a plăcii hemidesmosomale de 230 kDa şi antigenul 2 al pemfigoidului bulos (BPAG2) sau colagen tip XVII, o proteină transmembranară hemidesmosomală de 180 kDa, cu un domeniu extracelular de colagen, localizat pe filamentele de ancorare.

Autoanticorpii de la multe cazuri de pemfigoid bulos recunosc un epitop numit NC16a, într-o mică regiune necolagenică a BPAG2 din afara membranei. Testarea prin ELISA a reactivităţii serului bolnavului faţă de domeniul NC16a al BPAG2 este sensibilă şi specifică pentru diagnostic şi se corelează cu activitatea bolii. Anticorpii dirijaţi faţă de BPAG2 sunt de asemenea remarcaţi în pemfigoidul gestationis, pemfigoidul cicatricial, boala IgA liniar, lichenul plan pemfigoid.

Autoanticorpii de tip IgG din pemfigoidul bulos, în special anti – BPAG2 sunt patognomonici, aşa cum remarcă studii experimentale pe animale şiâ studii in vitro, pe piele umană normală. Ei se leagă de antigen în zona laminei lucida şi fixează complementul. Activarea complementului pe calea clasică determină aderenţa leucocitelor la membrana bazală, cu degranularea acestora şi separarea dermo – epidermică.

În caz de boală în activitate anti – BPAG2 sunt de tip IgG1, o subclasă capabilă să fixeze complementul. În caz de remisiune, anti – BPAG2 sunt de tip gG4 şi nu fixează complementul. Anti – BPAG2 de tip IgE joacă de asemenea un rol în formarea bulelor, legându-se atât de membrana bazală cât şi de suprafaţa mastocitelor prin fragmentul Fc. Mastocitele sunt activate şi degranulate şi eliberează factori chemotactici pentru eosinofile. Eozinofilele se acumulează în derm şi eliberează mediatori care facilitează injuria în regiunea laminei lucida. Acţiunea enzimelor distructive tisulare (gelatinază, elastază, alte proteaze) şi a speciilor reactive de oxigen produce separarea dermoepidermică şi formarea bulelor.

Rolul anti – BPAG1 nu este bine stabilit în producerea bulelor. Anticorpii de acest tip ar fi implicaţi după lezarea membranei bazale, aşa cum sugerează modele experimentale pe animal.

Care este tabloul clinic la pacienții cu pemfigoid bulos?

Boala începe cu plăci eritematoase şi edematoase, urticaria – like. După mai multe zile sau săptămâni apar bule mari, cu lichid clar, uneori hemoragic, sub tensiune, atât pe plăcile lezionale cât şi pe pielea clinic normală. Ele lasă eroziuni, care nu au tendinţă la extindere prin periferie şi se vindecă spontan cu începere din centru, cu hiperpigmentaţie, dar nu cu cicatrici. Plăcile eritematoase sunt uneori serpiginoase, cu bule la periferie. Leziunile au predilecţie pentru ariile flexurale, incluzând pliurile inghinale, fosele antecubitale şi poplitee, axilele, dar pot fi extinse pe tegument.

Pacient cu leziuni buloase în cadrul pemfigoidului bulos

Atingerea membranelor mucoase este întâlnită în 10 – 35% din cazuri, după unii în 2/3 din cazuri, fiind aproape întotdeauna limitată la mucoasa orală, cu bule şi eroziuni minore. Interesarea vermillon-ului buzelor este rară, spre deosebire de eritemul polimorf. Atingerea faringelui, laringelui, mucoasei nazale, vulvei, uretrei şi ochiului sunt rare. Pruritul şi durerea preced dezvoltarea bulelor. Starea generală rămâne relativ bună.

Au fost descrise unele variante ale pemfigoidului bulos: dishidroziformă (o erupţie veziculoasă limitată la plante), veziculoasă (bule mici, cu lichid sub tensiune, grupate), nodulară (papule şi noduli), vegetantă, eritrodermică, eritem inelar – like, non – buloasă (erupţie urticariană sau vezicule pruriginoase), pretibială etc. Pacienţii cu leziuni localizate, comun la gambe (pretibial), pot prezenta uneori evoluţia către o formă generalizată de boală.

Pemfigoidul bulos este remarcat obişnuit la persoanele în vârstă (peste 70 ani), dar poate afecta de asemenea pacienţi tineri şi copii. Debutul la copii este în multe cazuri cu bule ale mâinilor şi picioarelor şi atingerea facială este de asemenea prezentă. La tinere fete, o localizare particulară este aceea vulvară şi perivulvară.

O erupţie buloasă similară cu pemfigoidul bulos se poate dezvolta la unii pacienţi cu lichen plan (lichen plan pemfigoid).

Cum investigăm un pacient cu pemfigoid bulos?

Citologia (citodiagnosticul Tzanck): celulele epidermice nu sunt prezente în frotiul obţinut prin raclarea fundului bulei; în lichidul din bulă sunt prezente eozinofile.
Histologia: biopsia unei bule proaspete arată o bulă subepidermică, fără necroză epidermică şi un infiltrat dermic superficial conţinând limfocite, histiocite, multe eozinofile.

Biopsia unei bule apărute pe o bază eritematoasă şi edematoasă arată un infiltrat mai extensiv. Eosinofilele sunt prezente în lichidul din bulă, iar neutrofilele pot fi în infiltrat, dar spre deosebire de dermatita herpetiformă, nu formează microabcese în vârful papilelor dermice.

În leziunile de debut urticaria – like este un infiltrat dermic superficial cu limfocite, histiocite şi eosinofile şi un edem al dermului papilar. La joncţiunea dermo – epidermică sunt eosinofile degranulate şi o separare precoce a unor celule bazale de membrana bazală, cu / sau fără spongioză eozinofilică.

Microscopia electronică precizează că bulele din pemfigoidul bulos se formează în lamina lucida, între membrana celulelor bazale şi lamina densa. Filamentele de ancorare şi hemidesmosomii dispar, apoi se produce fragmentarea şi dispariţia laminei densa, prin degranularea leucocitelor. Degranularea mastocitelor în apropierea membranei bazale este de asemenea remarcată.

Imunofluorescenţa directă în pielea lezională şi perilezională demonstrează depozite de IgG şi/ sau fracţiunea C3 a complementului într-o bandă liniară fină, omogenă în lungul joncţiunii dermoepidermice. Fracţiunea C3 este detectată la aproape toţi pacienţii, uneori fiind singurul imunoreactant. Prin metoda clivării cu soluţie salină (ClNa, 1M), reactanţii sunt găsiţi primar de partea epidermică.
Imunofluorescenţa indirectă evidenţiază la 80% din pacienţi autoanticorpi circulanţi de tip IgG capabili să se lege de zona membranei bazale a pielii umane normale sau de alte substrate epiteliale (esofag de maimuţă). Mulţi din pacienţii cu autoanticorpi anti – membrană bazală circulanţi de tip IgG au de asemenea autoanticorpi anti – membrană bazală de tip IgE în ser. Autoanticorpii serici fixează frecvent complementul. Imunofluorescenţa indirectă pe piele clivată prin soluţie salină evidenţiază că autoanticorpii reacţionează cu partea epidermică. Aceasta diferenţiază de autoanticorpii din epidermoliza buloasă câştigată care se leagă de partea dermică a clivajului, ca şi de cei din pemfigoidul cicatricial. În afară de fracţiunea C3 pot fi depuse în zona membranei bazale şi alte componente ale căii clasice sau alterne a complementului ca şi proteina regulatoare a complementului β1H.

Cu cine facem diagnosticul diferenţial la pacienții cu pemfigoid bulos?

pemfigoidul cicatricial;
epidermoliza buloasă câştigată;
pemfigoidul gestationis;
dermatita herpetiformă;
dermatoza IgA linear;
pemfigusul vulgar;
pemfigusul benign familial;
eritemul polimorf;
erupţiile fixe buloase medicamentoase diseminate;
impetigo bulos;
lupusul eritematos sistemic bulos;
dishidrozisul;
eczema;
bulele de fricţiune;
urticaria (în faza iniţială).

Care este tratamentul unui pacient cu pemfigoid bulos?

I) Terapia sistemică

→ Corticosteroizii:

boala răspunde la doze relativ joase (prednisonul 0,5 mg / kg corp pe zi, iniţial şi reducerea progresivă).
alte scheme includ prednisolonul sau prednisonul, începând cu 1 mg / kg corp pe zi şi continuându-se cu această doză până la oprirea formării de noi bule, apoi scăzându-se gradual, în funcţie de evoluţia clinică.
poate fi folosită la început şi o doză uniformă de 60 mg pe zi sau chiar 20 – 40 mg pe zi, fără a se ţine cont de greutate.
în cazuri severe s-a folosit pulseterapia cu metilprednisolon, urmată de prednison per os, dovedindu-se eficientă.
complicaţiile datorate terapiei cu corticosteroizi sistemic, la persoane în vârstă, ca osteoporoza, diabetul cortizonic, imunosupresia etc pot fi însă severe (de aceea este necesară minimalizarea dozei totale şi a duratei tratamentului)

→ Imunosupresoarele:

azathioprina, metotrexatul, ciclofosfamida, ciclosporina A, micofenolatul mofetil, chlorambucilul, leflunomidul pot controla boala în cazuri severe, obişnuit asociate corticosteroizilor, ca o medicaţie adjuvantă.
azathioprina este cel mai folosit medicament după corticosteroizi.
doza de imunosupresiv trebuie să fie optimizată, ţinând cont de eficienţă şi riscul mielosupresiei, prin măsurarea prealabilă a activităţii thiopurin metiltransferazei.

→ Nicotinamida:

se folosește în combinaţie cu tetraciclina, iar ocazional pot fi eficiente.
dozele optime nu sunt stabilite
pot fi folosite tetraciclina, doxiciclina, minociclina.

→ Dapsona şi sulfonamidele (sulfapiridina sau sulfametoxipiridazina):

pot fi folosite ca tratamente singulare sau în asociere cu corticosteroizi topici.
rata răspunsului se situează între 15 şi 45%.
deficienţa în glucoză – 6 – fosfat – dehidrogenază predispune la efecte secundare hematologice la anumite rase.
aceste medicamente trebuie să fie luate în consideraţie numai dacă alte terapii sunt ineficiente sau contraindicate.

→ Eritromicina

poate fi încercată în particular, la copii şi în asociere cu terapia topică cu corticosteroizi.
efectul benefic apare în una – trei săptămâni de la începerea tratamentului.

→ Imunoglobulinele intravenos

singure sau asociate tratamentului oral cu prednisolon, pot produce ocazional remisiuni dramatice, dar tranzitorii.

→ Plasmafereza

în asociere cu imunosupresupresoarele a fost uneori eficientă.
poate fi folosită în cazuri rezistente la celelate tratamente.

II) Terapia topică

→ Corticosteroizii topici cu potenţă mare

pot fi eficienţi în pemfigoidul bulos localizat, ca terapie singulară.
studiile au demonstrat că terapia topică cu steroizi superpotenţi are efecte bune în forme moderate sau severe de boală, ca şi în forme extensive.
Clobetasolul propionat 0,05% cremă, aplicat de două ori pe zi, în cantitate de 40 g pe zi, este mai eficient decât prednisonul iniţiat în doză de 1 mg / kg corp pe zi.
acţiunea în acest caz este atât topică, cât şi sistemică prin absorbţia semnificativă a compusului.
efectele secundare sunt uşoare (infecţii cutanate, atrofie).

Care este evoluţia şi prognosticul unui pacient cu pemfigoid bulos?

Activitatea bolii poate diminua spontan după mai multe luni sau ani. Unii pacienţi decedează în 6 luni – 1 an de la diagnostic. Forma copilului se atenuează în mai puţin de 1 an. Sub tratament, răspunsul este uzual complet. Recăderile apar la oprirea tratamentului în 10 – 15% din cazuri.

Efectele mercurului asupra sanatatii umane…

Aftele bucale - cauze, simptome, tratament…