Opioidele – clasificare, indicații, contraindicații

                     Opioidele sunt substanțe chimice (naturale sau sintetice), înrudite cu morfina și sunt utilizate în scop terapeutic, în vederea anihilării durerii, în special la pacienți neoplazici, dar și în cadrul durerilor acute (durerile din infarctul miocardic, fracturi osoase etc.), însă acest lucru implică stabilirea unui diagnostic corect.

Opiul este un extract cu aspect lăptos obținut din capsulele unei specii de mac numită Papaver somniferum. Opiacee reprezintă denumirea mai veche a medicamentelor derivate din alcaloizii speciei de mac. Opioid evidențiază întreaga clasă de medicamente, incluzând atât opiaceele (compuși de origine naturală), cât si produșii de sinteză și semisinteză ce au acțiuni similare opiaceelor. Analgezice opioide sunt medicamente care determină ameliorarea sau suprimarea durerii prin inhibarea funcțiilor sistemului nervos central.

Papaver somniferum

                     Timp de mai multe milenii, opiul a fost cunoscut de către oameni ca fiind sursa celor mai fabuloase preparate farmaceutice. După cum afirma M. Joachim, traducător al papirusului, egiptenii au fost primii care au folosit  macul, acesta fiind găsit scris  în vechea farmacopee a Egiptului. De asemenea, anumite scrieri afirmă că sumerienii (oamenii Mesopotamiei) cunoșteau utilitatea opiului,  motiv pentru care ei o numeau deja  „floarea bucuriei”.

                     În Evul Mediu, doctorii au preluat tradițiile romane și deși opiul nu făcea parte din clasa medicamentelor folosite în mod obișnuit, cruciadele au favorizat răspandirea lui și în alte zone. Medicii arabi sunt cei care în secolul al-XII-lea duc opiul în India datorită cuceririlor musulmane. Ulterior, macul este răspândit în China grație legăturilor numeroase și frecvente pe care aceasta le avea cu India. Datorită utilizării necorespunzătoare a macului de către chinezi, mulți împărați (spre exemplu, împăratul Young Chen) le interzice (dar fără succes) vânzarea și exploatarea acestuia.

                     În secolele XV – XVI a început să fie folosit opiul și în Europa sub forma unui preparat numit „laudanum” al cărui autor este Paracelsus. Spre finalul secolului al XVI-lea, un medic englez pe nume Sydenham  afirma că „printre leacurile pe care bunul Dumnezeu le-a dat omului ca să-și aline suferințele, nici unul nu este atât de universal și eficace ca opiul”. Descoperirea opiului a permis numeroase progrese în domeniul medicinei, cel mai important lucru fiind descoperirea morfinei (alcaloid natural fenantrenic cu proprietăți analgezice narcotice și antitusive).

Care sunt mecanismele de acțiune ale opioidelor?

Receptorul = o moleculă specifică, localizată fie în interiorul celulei, fie la suprafața acesteia, avînd rolul de a media acțiunile farmacologice ulterioare. Agonist opioid = medicamentul care activează unele sau toate subtipurile de receptori opioizi. Agonist parțial = medicamentul care poate activa un receptor opioid dar care determină un răspuns submaximal. Agonist – antagonist = medicamentul care activează unele subtipuri de receptori și care blochează alte subtipuri de receptori. Antagonist = medicamentul care blochează unele sau toate subtipurile de receptori.

                     Odată pătrunse în organism, analgezicele opioide se leagă de receptorii specifici opioizi localizați la nivel sistemului nervos central determinând efecte complexe (morfin – like), atât terapeutice cât și adverse. Precursorii liganzilor opioizi endogeni provin din medulosuprarenală (proenkefalina A), din hipofiză (pro-opio-melanocortina) și din hipotalamus și hipofiză (prodinorfina – proenkefalina B). Din acești  precursori  se vor forma ulterior enkefaline, β-endorfine, respectiv dinorfine și endorfine. Ulterior, prin reacția de proteoliză sunt eliberate substanțe biologic active la nivelul terminațiilor neuronilor opioidergici cu rol în modularea durerii. Peptidele cu cea mai mare eficacitate în modularea durerii sunt metionin-enkefalina și leucin-enkefalina.

                     Sistemul opioizilor endogeni cuprinde trei clase principale de receptori: receptorii µ (µ – M de la morfină), receptorii δ (δ – D de la deferens, vasul deferent al șoarecelui de experiență, locul unde a fost descoperit acest tip de receptor) și receptorii κ (κ – K de la ketocilazocină), localizați la nivelul sistemului nervos central, cu modularea transmisiei durerii la nivelul trunchiului cerebral, cornului dorsal medular precum și la nivelul altor structuri supraspinale. De curând însă, cercetătorii au descoperit existența receptorilor opioizi și la nivelul terminațiilor nervoase primare senzitive (mielinice și amielinice) ale sistemului nervos perferic, la nivelul neuronilor simpatici postganglionari cât și pe celulele sistemului imun. Acest lucru a dus la orientarea spre o altă direcție de cercetare în ceea ce privește obținerea unei noi generații de opioide, generație care să acționeze selectiv pe receptorii periferici.

                     Totodată, un mare avantaj al noii generații ar fi legat de faptul că efectul analgezic obținut pe această cale nu mai este însoțit de efectele adverse caracteristice acțiunii centrale a opioizilor. În plus, se pune în discuție și stimularea sintezei de peptide opioide endogene la nivelul situsurilor periferice (sintetizate la nivelul sistemului imun, keratinocitelor și al neuronilor senzoriali).

                     Se cunosc  de asemenea și  alte  tipuri de receptori, spre exemplu receptorii σ (σ – S de la SKF-10047), receptorii ε (ε – E de la endorfină), extrem de susceptibil la β-endorfină și receptorii nociceptinei. Unii dintre aceștia sunt implicați mai degrabă în diviziunea celulară decât în analgezie, se mai numesc și OGFR (opioid growth factor receptor – receptori ai factorului de creștere opioid); s-a constatat totodată că receptorul σ nu aparține clasei de receptori opioizi, ci este un receptor pentru fenciclidină, drog folosit în toxicomania de stradă, dar care nu este opioid.

                     Cele trei clase principale de receptori opioizi au fost împărțite în mai multe subtipuri, și anume: două subtipuri de receptori µ (µ₁ și µ₂), două subtipuri de receptori δ (δ₁ și δ₂) și trei subtipuri de receptori κ (κ₁, κ₂ și κ₃).  Receptorii δ₂ mai sunt numiți receptori complexați (δ cx) deoarece ei sunt de regulă combinați fie cu receptorii κ, fie cu receptorii µ, realizându-se astfel o cooperare κ – δ, respectiv µ – δ. Tipurile și subtipurile de receptori opioizi se deosebesc prin distribuția diferită în organism (atât la nivelul sistemului nervos central și periferic, cât și în afara acestuia), prin gradul afinității și specificității liganzilor, marcarea prin agoniști și antagoniști selectivi precum și caracterul sistemului de mesager secund cu care aceștia sunt cuplați.

                     Distribuția celor trei clase principale de receptori este următoarea:

• receptorii µ: µ₁ (substanța cenușie periapeductală, nucleul magnus al rafeului, locus coeruleus și nucleul reticular giganto-celular) și µ₂ (măduva spinării, cortex și talamus);
• receptorii κ: măduva spinării – substanța gelatinoasă, substanța cenușie periapeductală, hipotalamus, cortexul cerebral.
• receptorii δ: cortex profund, bulb olfactiv, nucleu pontin, amigdala.

                     În funcție de aceste localizări ale receptorilor, medicația opioidă specifică determină un tip particular de analgezie (supraspinală sau spinală) prin controlul descendent al intensității informației în ceea ce privește durerea. Această informație este transmisă prin intermediul sinapselor din maduva spinării la creier. La nivelul acestor sinapse medulare, creierul, cu ajutorul unor axoni descendenti ai neuronilor situați în principal în substanța cenușie din jurul apeductului lui Silvius (substanța cenușie periapeductală), controlează intensitatea informației referitoare la sensibilitatea dureroasă.

Distribuția receptorilor opioizi
Denumire farmacologică	µ	κ	δ
Localizare	Substanța cenușie periapeductală, cortex, talamus, măduva spinării	Substanța cenușie periapeductală, hipotalamus, măduva spinării	Cortex profund, bulb olfactiv, nucleu pontin, amigdala
Agoniști specifici	Morfina, β-endofina	Pentazocina, dinorfina	Leu-enkefalina
Efecte caracteristice	Analgezie spinală și supraspinală, depresie respiratorie, dependență,euforie	Analgezie spinală și supraspinală, mioză, disforie	Analgezie spinală și supraspinală, euforie, efecte neuroendocrine

                     Astfel, receptorii µ₁ sunt principalii responsabili de analgezia supraspinală, de producerea efectului euforizant, dependența fizică, mioza, creșterea secreției de prolactină, catalepsie și hipotermie indusă de morfină. Prezintă afinitate crescută pentru morfină, spre deosebire de subtipul µ₂ care necesită doze mult mai mari pentru a putea fi activați. Receptorii de tip µ₂ determină în principal analgezie spinală, dar sunt responsabili și de bradicardie, deprimare respiratorie, euforie, adicție și dependență. De asemenea, există acțiuni sinergice între aceste două tipuri de receptori. Este important de reținut acest din urmă aspect în special pentru practica medicală întrucât s-a demonstrat experimental creșterea „de 10 ori a efectului morfinei administrată intracerebroventricular și intratecal concomitent. Ca antagoniști sunt naloxonazin (specific pentru subtipul µ₁), naltrexon, naloxazon și β-funaltrexamin (acesta din urmă fiind ireversibil pentru receptorii µ).

                     În urma stimulării receptorilor κ, subtipurile κ₁ și κ₂ se obține analgezie spinală comparabilă cu analgezia indusă de receptorii µ; acest tip de analgezie se produce și în condițiile dezvoltării toleranței față de agoniștii receptorilor µ. Ca efecte secundare subiective și comportamentale pot apare sedare, depresie respiratorie, mioză, fenomene psihotomimetice, disforie, iar pe plan vegetativ apare hipotermie, diureză. Agoniști puternici ai receptorilor κ₁ sunt etorfin, bremazocin, DAMGO, etilketociclazocin; o activare mai slabă este derminată de β-funaltrexamin, pentazocin, nalbufin, nalorfin, morfină și sufentanil. Pe receptorii κ₃ acționează puternic etorfin, nalorfin, levorfanol, naloxon, etilketociclazocin, iar ca antagoniști specifici sunt enumerați diprenorfin, naloxon și naltrexon.

                     Receptorii δ sunt distribuiți supraspinal (δ₁ și δ₂) și preponderent spinal (δ₂), stimularea ambelor tipuri determină atenuarea durerilor inflamatorii, efect analgezic, euforie; cercetările actuale au ajuns la concluzia că pe lângă efectele benefice aduse, în administrarea repetată apare toleranța la morfină, informații confirmate cu ajutorul oligonucleotidelor anti-sens DOR-1 (Delta Opioid Receptor-1).

Acțiunile agoniștilor și antagoniștilor opioizi

 Clasificarea analgezicelor opioide 

                     Profilul farmacodinamic al opioidelor depinde de gradul lor de afinitate raportat la diferitele tipuri de receptori opioizi, precum și de activitatea intrinsecă desfășurată la nivelul acestor receptori. Astfel, analgezicele opioide se clasifică în mai multe grupuri:

• agoniști morfin-like (activează receptorii pe care se fixează determinând răspuns celular); pot fi subîmpărțiți în agoniști puternici: morfina, oximorfon, hidromorfon, heroina, metadona, levorfanol, fentanil, meperidina etc. și agoniști moderați: oxicodon, codeina, dihidrocodeina, hidrocodon, propoxifen, difenoxilat, difenoxin, loperamid.
• agoniști parțiali (prezintă afinitate pentru receptori, dar activitate intrinsecă scăzută): pentazocina (κ), buprenorfina (µ); aceasta realizează un efect maxim plafonat, dar în asociere cu un agonist puternic îi poate diminua acțiunea.
• agoniști – antagoniști (substanțele acționează simultan pe mai multe tipuri de receptori opioizi, dar față de un receptor se manifestă ca agonist, iar față de celălalt ca antagonist): nalorfina, ciclazocina, nalbufina, meptazinol, dezocina – agoniști δ, κ, antagoniști µ.
• antagoniști (blochează puternic sau slab receptorii implicați în efectele produse de agoniști; pot fi derivați din morfină: nalorfina – antagonist µ, agonist κ; levalorfan – antagonist µ, agonist κ; levorfanol – antagonist µ, sau pot fi derivați din oximorfon: naloxon – µ, κ, δ; naltrexon – µ, κ, δ; nalmefen – antagonist µ; cipridim – antagonist µ; naltrinol – antagonist δ; norbinaltorfimin – antagonist κ.

Care sunt efectele opioidelor?

                     Efectele complexe ale analgezicelor opioide, atât benefice, cât și adverse, se datorează interacțiunii acestora cu sistemul opioizilor endogeni alcătuit în principal din cele trei tipuri de receptori opioizi specifici localizați la nivelul sistemului nervos central. În funcție de locul de acțiune al analgezicelor asupra receptorilor, se vor obține efecte la nivel central și la nivel periferic.

A) Efecte opioizilor la nivelul sistemului nervos central

                     La nivelul măduvei spinării, efectele spinale sunt evidente.

                     La nivel bulbar, efectele obținute sunt diferite, în funcție de tipul acțiunii exercitate, fie stimulatorie, fie inhibitorie. În urma procesului de stimulare, se produc grețuri și vărsături datorită acțiunii asupra centrului vomei, mioză – stimularea nucleului oculomotor comun, bradicardie – acțiune asupra centrului vagal. De cealaltă parte, prin inhibarea centrilor respiratori și ai tusei se produce depresie respiratorie, la doze mari evidențiindu-se respirația de tip Cheyne – Stokes.

                     În urma acțiunii morfinei la nivel diencefalic, se produce hipotermie datorită inhibării centrului termoreglator; de asemenea are loc inhibarea ACTH.

                     La nivelul scoarței cerebrale și al talamusului, morfina determină cele mai importante efecte farmacodinamice ca urmare a acțiunii analgezice, anxiolitice, euforice și hipnogene. Imediat după administrarea morfinei apare o fază scurtă de excitație după care durerea dispare. Totodată, percepția lumii înconjurătoare începe să se diminueze, apare o stare de euforie, crește puterea de imaginație și dispare voința. Ulterior, apare o stare de oboseală, apatie, somnolență, scăderea capacității de  memorare, diminuarea atenției precum și scăderea capacității fizice și intelectuale.

B) Efectele opioizilor la nivel periferic

                     La nivel cardiovascular, opioidele produc vasodilatație și deprimarea cordului. La doze foarte mari apare hipotensiune arterială (fenomen produs prin eliberarea de histamină), bradicardie (în urma efectului central) și colaps cardiovascular. Vasodilatația cerebrală poate duce la hipertensiune intracraniană, problemă importantă de sănătate în cazul pacienților suferinzi de boli neurologice sau accident vascular cerebral.

                     Efectele obținute de la nivelul aparatului respirator sunt deprimarea centrului respirator și bradipnee, cu creșterea amplitudinii respirațiilor. Morfina determină de asemenea deprimarea centrului bulbar al tusei, fiind cel mai eficient antitusiv, micșorarea secrețiilor bronșice, bronhspasm ca urmare a eliberării de histamină.

                     Asupra aparatului digestiv, efectele constau în diminuarea contracțiilor propulsive, urmată de contracția tonică a sfincterelor și a musculaturii netede, ceea ce determină diminuarea tranzitului intestinal și apariția constipației dacă opioidele se administrează timp îndelungat.

                     La nivelul aparatului uro-genital, a fost semnalat spasmul sfincterului vezical, contracția ureterelor, toate acestea determinând retenția acută de urină. De asemenea, contracțiile uterine la gravidă se produc cu o frecvență scăzută iar relaxarea este întârziată.

                     La nivel sanguin, s-a constatat creșterea glucozei, a catecolaminelor, scăderea consumului de oxigen și a metabolismului bazal.

Care sunt indicațiile opioidelor?

                     Medicația opioidă este folosită în primul rând în tratamentul durerilor neoplazice, dar și în durerile non – neoplazice care sunt de intensitate moderat – severă și în special, care nu răspund la terapia analgezică de treaptă I și II, în asociere cu spasmolitice și / sau cu medicație psihotropă.

                     Principalele indicații ale analgezicelor opioide sunt următoarele:

• durerea cronică, fie de etiologie neoplazică, fie de altă etiologie (durerea nociceptivă – durerea apărută postoperator, boala artritică, distrugerea tisulară, durerea secundară ischemiei; durerea neuropatică – nevralgia de trigemen, sindrom de canal carpian, sciatică, durerea din membrul fantomă, nevralgia postherpetică; durerea mixtă, nociceptivă și neuropatică).
• durerea acută extrem de severă (edemul pulmonar acut: morfina, administrată intravenos în caz de dispnee ori disfuncție de ventricul stâng, duce la obținerea unor efecte favorabile pentru pacient. Încă nu se cunoaște clar mecanismul de acțiune dar are loc minimizarea percepției de scurtare a respirației, diminuarea anxietății, reducerea rezistenței periferice și a tonusului venos).
• adjuvant în anestezie (analgezie preventivă / preemptive analgesia): administrarea unei anumite doze de analgezic opioid preoperator duce la ameliorarea durerii și reducerea anxietății și permite ca în perioada postoperatorie să se administreze doze mai mici de analgezice. De asemenea, trebuie îndeaproape monitorizată funcția respiratorie pentru a putea fi evitat efectul de deprimare respiratorie. Opioizii se pot injecta în spațiul subarahnoidian sau epidural cu scopul obținerii unei analgezii de lungă durată; metoda de administrare cea mai potrivită constă în plasarea unui cateter la acest nivel și infuzia lentă a opioidului, fără să apară modificări în ceea ce privește funcția motorie, senzorială sau autonomă.

                     Organizația Mondială a sănătății (OMS) a emis o serie de principii cu referire la scala analgezică. În durerea acută, inițierea tratamentului (treapta I) se realizează cu analgezice non – opioide. În caz de eșec la această terapie este permisă trecerea la treapta II, ce constă în asocierea unui opioid (hidrocodonă, oxicodonă) cu un non – opioid (paracetamol, AINS). Lipsa de răspuns la această treaptă impune trecerea la cea de-a treia treaptă din scara analgezică, care cuprinde morfina, (opioid agonist complet) sau fentanil ori hidromorfon în cazul contraindicației la morfină. Atunci când pacienții sunt tratați mai mult de cinci zile cu un opioid este necesară monitorizarea atentă a acestuia, existând riscul producerii toleranței și a sindromului de abstinență, de aceea dozele trebuie reduse progresiv.

                     Legat de durerea neoplazică, pentru inițierea și menținerea tratamentului sunt importante trei aspecte, denumite în literatura engleză „cei trei T”: trial sau titration – doza se administrează crescător, tailoring – individualizare pe perioada de menținere a tratamentului, tapering / transitioning – scăderea progresivă a dozei în cazul în care se dorește oprirea tratamentului cu opioide. Ghidul EAPC (European Association for Palliative Care) susține utilizarea codeinei sau tramadolului în treapta II a scălii analgezice și morfina, oxicodona sau hidromorfona pentru treapta III.

Scala durerii și medicamentele folosite conform European Association for Palliative Care

                     Medicația opioidă are un rol deosebit de important în ceea ce privește tratamentul durerii, indiferent dacă durerea este acută sau cronică (de origine neoplazică sau din bolile terminale). Spre finalul anilor 1990 s-au efectuat diverse studii clinice cu opioizi în cazul multor patologii cronice, în general având rezultate pozitive cu toate că efectele nu erau atât de spectaculoase. „Rezultatele evaluării eficacității în aceste studii au arătat îmbunătățiri relativ mici în controlul durerii, în statusul funcțional și în calitatea vieții. Aceste studii au inclus o varietate de indicații, atât forme de durere nociceptivă, cât și neuropatică, și au avut o durată cuprinsă între patru și 32 de săptămâni, iar dozele utilizate au fost relativ mici (până la 180 mg de morfină sau echivalent).

                     Având în vedere problemele în creștere referitoare la supradoze de opioide prescrise la asemenea pacienți, CDC (Centers for Disease Control and Prevention) a recomandat ca utilizarea opioidelor în durerea cronică necanceroasă să se facă doar după epuizarea alternativelor non-opioide, cu teste urinare periodice, cu implicarea unui specialist în terapia durerii în cazul oricărui pacient care primește mai mult de 120 mg de morfină sau echivalent și cu colaborarea cu alte instituții ale statului pentru a se asigura că pacientul nu primește prescripții similare și de la alți medici.

                     În funcție de acțiunea produsă, utilitatea terapeutică a analgezicelor opioide este diferită. Există de altfel și caracteristici particulare ale diferitelor analgezice care se doresc a fi cunoscute, beneficiul terapeutic al administrării lor să fie de necontestat la categoriile adecvate de pacienți.

                     Agoniștii opioizi sunt indicați în general în durerea moderată și severă. Efectul analgezic se află în strânsă legătură cu doza administrată și nu prezintă efect de plafon. Dintre agoniștii de referință se pot trece în revistă următorii: morfina – prototipul agonistului pur de receptor µ, care este indicată în durerea acută și cronică fiind administrată prin intermediul a numeroase căi; fentanilul – indicat a fi administrat sublingual în puseele de durere exacerbată și care nu este recomandat pacienților naivi la opiacee și nici pentru tratarea durerii acute; metadona – indicată în tipul de durere care răspunde slab la opioizi (durerea neuroaptică), deoarece conține doi izomeri, dextro și levo, primul comportându-se ca antagonist al receptorilor NMDA (N-methyl-D-aspartate), iar celălalt ca agonist pe receptorii opioizi; hidrocodon – se administrează numai în forma combinată cu acid acetilsalicilic sau acetaminofen.

                     Agoniști – antagoniștii prezintă efect de plafon și există riscul producerii efectelor psihotomimetice mai pronunțate față de agoniștii puri. Sunt contraindicați la pacienții cu dependență fizică. Reprezentanții acestei categorii de opioide sunt: buprenorfina (agonist parțial), butorfanol, dezocina, nalbufina, pentazocina (agoniști – antagoniști).

                     Un alt tip de opioid este tramadolul, agonist µ care prezintă un mecanism complex de acțiune ce include și efecte asupra monoaminelor. Acesta este indicat în durerile moderate și în tipurile de durere care răspund slab la opioizi (durerea neuropatică).

 Care sunt contraindicațiile opioidelor?

                     Pe lângă numeroasele beneficii obținute în urma administrării morfinei și în general a opioidelor, există situații particulare care contraindică utilizarea lor. Principalele contraindicații sunt:

• hipersensibilitate la opioide;
• stări convulsive (epileptice), coma alcoolică;
• hipertensiune intracraniană, traumatisme cranio – cerebrale;
• abdomen acut chirurgical, anterior stabilirii etiologiei;
• diaree infecțioasă înainte de stabilirea etiologiei, colică biliară, pancreatită acută, afecțiuni inflamatorii intestinale;
• insuficiență hepatică și insuficiență renală;
• hipotiroidie, boala Addison;
• travaliu, în caz de naștere prematură.

 Care sunt efecte adverse ale opioidelor?

                     Odată începută terapia cu analgezice opioide este imperios necesar de a se menține tot timpul un echilibru între efectul analgezic puternic pe care acestea îl determină (de altfel și cel mai important efect farmacodinamic spre care se țintește) și reacțiile adverse care pot să apară pe parcursul tratamentului.

                     Reacțiile adverse pot sa apară fie la debutul tratamentului cu morfină (grețuri, vărsături, delir sau confuzie, sedare, vertij), fie la continuarea tratamentului (constipație, persistența grețurilor și vărsăturilor, sedare) sau numai ocazional pe parcursul tratamentului (xerostomie, hipersudorație, retenție acută de urină, prurit, halucinații, rigiditatea trunchiului). Uneori, se poate produce hiperalgezie, toxicomanie și dependență în administrare cronică și depresie respiratorie în administrare acută. Depresia respiratorie apare numai la doze mari, fiind o reacție adversă de tip toxic, încât poate produce oprirea respirației și decesul bolnavului prin asfixie; un exemplu elocvent de moarte ca urmare a depresiei respiratorii ar fi situația bolnavului cu dureri puternice care pot fi ameliorate extrem de greu și este necesară administrarea repetată de morfină. În schimb, la administrarea dozelor obișnuite apare rar și răspunde rapid la administrarea antagoniștilor.

                     Datorită importanței analgeziei care se obține în urma administrării morfinei, chiar dacă reacțiile adverse încep să se manifeste este posibilă continuarea tratamentului cu morfină, dar sub un algoritm diferit: reducerea dozei de opioid, schimbarea căii de administrare, alternanța opioidelor, combinarea lor cu medicație adjuvantă pentru a scădea doza de opioid, tratamentul simptomatic al efectelor secundare.

 Care sunt căile de administrare pentru opioide?

                     Odată ce indicațiile de tratament au fost clarificate, următorul pas important este acela de a alege calea de administrare cea mai convenabilă și mai puțin invazivă pentru a se obține efectul analgezic cel mai adecvat.

a) Căile neinvazive sunt:

• calea orală: simplă și eficientă, indicată pacienților cu dureri cronice, efectul analgezic se instalează lent, concentrația plasmatică maximă se instalează după un anumit interval de timp; în cazul formelor cu eliberare imediată, efectul maxim se obține la aproximativ 60 minute de la administrare, iar pentru formele cu eliberare prelungită efectul apare la 3 – 5 ore de la administrare; nu este indicată în cazul pacienților cu tulburări de deglutiție ori cu patologie obstructivă la nivel gastro-intestinal;
• calea transdermică: indicată de asemenea pacienților cu dureri cronice care nu tolerează forma orală de administrare și care necesită tratament pe o perioadă îndelungată. fentanilul se găsește sub această formă, eliberează 25, 50, 75 sau 100 µg/oră. Fiecare plasture are o durată de acțiune de 72 de ore, dar dată fiind variația individuală a farmacocineticii pacienților se poate administra și la 48 de ore (cu riscul determinării intoxicației acute cu opioizi în cazul unor pacienți). Un avantaj ar fi că se poate administra și pacienților inconștienți;
• calea sublinguală: specifică pentru opioizii puternic lipofili, fentanil și metadonă. Nu de mult timp există o formă de fentanil citrat care se absoarbe foarte bine la nivelul mucoasei sublinguale. Această formă este utilizată în episoadele de durere exacerbată pe fondul durerii cronice (breakthrough pain), obținându-se efect analgezic comparabil cu administrarea intravenoasă a morfinei. De asemenea, pot fi administrate sublingual și soluții injectabile pacienților aflați în stare terminală, la care calea orală nu poate fi folosită.
• calea intrarectală: simplă, relativ ușor de administrat tratamentul, cu deosebirea că absorbția poate fi diferită în funcție de nivelul la care este plasat supozitorul (în ⅓ superioară a rectului, unde vascularizația este portală sau în segmentul inferior, unde vascularizația este sistemică). Este indicată la pacienții care nu pot primi tratamentul cu opioide pe cale orală sau la cei cu complianță redusă.
• calea inhalatorie: utilizată pentru episoadele de exacerbare a durerii apărute pe fondul durerii cronice, există spray nazal pentru administrarea butorfanolului însă practic toate medicamentele lipofile se absorb pe această cale.

b) Calea invazivă reprezintă calea parenterală. Aceasta determină instalarea rapidă a efectului analgezic, fiind indicată pacienților care au nevoie de doze mari de opioide și pacienților la care calea orală este contraindicată.

• administrarea subcutanată: medicația opioidă poate fi administrată pe această cale fie intermitent, la intervale de 8 ore între ele, fie continuu prin intermediul unui cateter plasat subcutanat la nivel subclavicular, toracic anterior sau abdominal. De asemenea a fost elaborată recent metoda analgeziei controlate de pacienți (PCA) cu ajutorul unor pompe computerizate, folosite în special în durerea postoperatorie și în episoadele de durere exacerbată pe fondul unei dureri cronice. Dozele ce trebuiesc administrate sunt deja stabilite astfel încât nu poate apărea supradozarea. Trebuie evitată apariția infecțiilor la locul de injectare prin metode de antisespsie adecvate;
• administrarea intramusculară: indicată doar în cazul pacienților cașectici sau a celor aflați în colaps cardio-vascular când altă metodă de administrare nu este accesibilă;
• administrarea intravenoasă: folosită intraspitalicesc, în timpul crizelor dureroase sau în situația când este necesară administrarea unei game mai largi de medicamente ori în cazul pacienților cunoscuți cu coagulopatii, circulație periferică proastă, edeme generalizate;
• administrarea pe cale spinală: indicată în special, pacienților care necesită doze mari de opioizi, pacienților la care efectele sistemice secundare sunt intolerabile (somnolență marcată, vărsături importante), pacienților aflați în stare terminală și pacienților cu dureri neuropatice (în acest caz se poate asocia un analgezic opioid și un anestezic).

                     Odată stabilită calea adecvată de administrare, etapa care urmează constă în stabilirea și ajustarea dozelor de opioid necesare (doza inițială, doza de „salvare”, doza de menținere în cursul tratamentului).

Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă (AEIP) a stabilit ca morfina să reprezinte opioidul ce trebuie ales prima dată când se dorește inițierea unui tratament cu opioide.

                     În administrarea orală, dozele stabilite sunt următoarele:

a) doza inițială:

• în cazul pacienților „naivi” la opioizi, cu durere severă, sunt recomandați opioizii puternici în doze echivalente de 5 mg morfină parenterală la 3 – 4 ore; echivalarea dozelor se face pe baza tabelelor speciale de echianalgezie;
• pentru pacienții aflați sub tratament cu un opioid mai slab sau cu un opioid de treapta a doua, este necesară continuarea dozei de morfină 10 mg, la interval de 4 ore pe zi;
• episoadele de durere exacerbată sunt tratate cu o doză de „salvare” similară dozei de morfină care se administrează în mod obișnuit la 4 ore interval;
• pentru morfina cu eliberare imediată efectul apare în maxim 30 de minute de la administrare, fiind indicată pacienților care au nevoie de stabilirea rapidă a dozei adecvate de opioid;
• există și o formă de administrare cu eliberare prelungită, morfina sulfat 15 mg la 12 ore; este indicată în inițierea terapiei la pacienții „naivi”, cu precizarea de a asigura și o rezervă de morfină cu eliberare imediată dacă este necesar;

b) doza de salvare:

                     Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă susține indicația de a se administra în caz de necesitate, aceeași doză de opioid care se administrează în mod normal la intervalul de 4 ore. Părerile sunt diferite, unii autori susțin ca doza să fie doar 25 – 50% din doza uzuală de 4 ore, alții dintre ei sunt de părere ca atunci când este necesar, doza de opioid să fie administrată odată la 4 ore, în procent de 2 – 5% din doza zilnică;

c) ajustarea dozei pe parcursul tratamentului:

                     Pentru obținerea unei analgezii adecvate este necesar ca doza de opioid să fie continuu ajustată de-a lungul tratamentului (datorită toleranței care se poate instala la efectul analgezic al opioizilor). Doza se va crește treptat cu anumite procentaje din doza uzuală, cel mai adesea se crește cu 30 – 50% pentru a se obține din nou analgezia eficientă dar sunt cazuri când durerea este severă, motiv pentru care se crește cu 100% (în absența semnelor de toxicitate la opioizi).

                     Există și un alt mod de ajustare a dozei, în general pentru pacienții care au primit atât doza uzuală la interval de 4 ore cât și doze de „salvare” în situațiile de durere exacerbată. În cazul acestora se poate calcula doza total administrată pe 24 de ore (dozele uzuale din 4 în 4 ore + dozele suplimentare) după care se convertește în alte doze parțiale ajustate (se va ține cont și de doza disponibilă din comerț pentru a se administra un număr cât mai mic de comprimate zilnic).

                     Ajustarea dozei se realizează cel mult o dată pe zi întrucât sunt necesare 20 – 24 de ore pentru ca morfina să ajungă la o concentrație de echilibru. Pentru morfina cu eliberare controlată, dozele se ajustează la aproximativ 48 de ore, acesta fiind intervalul de timp necesar pentru a atinge nivelul stabil; în caz de necesitate, se pot administra în plus doze  de salvare.

                     În administrarea parenterală, se stabilesc următoarele doze:

a) doza inițială:

• pentru pacienții cu stare de sănătate bună care primesc pentru prima dată tratament cu opioizi, doza de morfină (administrată intravenos sau subcutanat) este de 1 mg/oră;
• pentru pacienții cu stare de sănătate alterată, care de asemenea sunt „naivi” la opioizi, la pacienții cu insuficiență renală ori pacienții vârstnici, doza eficientă de morfină este de 0,5 mg/oră;
• există și alți opioizi care sunt echivalenți ai morfinei administrată subcutanat, hidromorfonul – 0,2 mg și Fentanil 20 – 25 µg echivalează 1 mg de morfină/oră;

                     Este indicat ca dozele parenterale să fie ajustate continuu până la obținerea analgeziei eficiente. În timpul ajustării, Asociația Europeană pentru Îngrijire Paleativă susține ideea că dozele pot fi administrate la fiecare 15 minute.

b) doza de salvare:

                     Poate fi stabilită în funcție de răspunsul fiecărui pacient în parte. Atunci când durerea este ameliorată mai puțin de 50%, doza de salvare se dublează. Când reducerea durerii depășește 50% dar nu dispare în totalitate, se cresc dozele cu 50% față de doza inițială.

c) ajustarea dozei pe parcursul tratamentului:

                     Similar cu ajustarea dozelor pentru administrarea orală, pentru calea parenterală, intervalul de timp pentru obținerea concentrației de echilibru în cazul morfinei și hidromorfonului este de 20 – 24 de ore, iar pentru fentanil timpul este de 5 ore.

                     Este deosebit de importantă stabilirea unei strategii terapeutice în funcție de modificările circadiene ale durerii, aceasta se poate accentua după-amiaza sau dimineața foarte devreme. Din acest motiv, noaptea ar putea fi administrată o doză mai mare de morfină cu eliberare prelungită și o doză mai mică ziua, în contrast cu administrarea în timpul zilei a unei doze crescute de morfină cu eliberare imediată.

                     În cazul durerii acute care necesită atingerea unei concentrații optime într-un timp mai limitat, fie se administrează doze mici și frecvente în perioade mai mici de timp decât timpul de înjumătățire, fie se administrează doze crescătoare la intervale regulate.

 Care sunt principalii reprezentanți ai analgezicelor opioide?

                     În cele ce urmează, voi prezenta caracteristicile principalilor reprezentanți ai opioidelor.

1) Morfina

Mecanism de acțiune	Agonist µ puternic;
Indicații	Prima opțiune terapeutică în durerea nociceptivă severă; Dureri acute și cronice severe: infarct miocardic acut, cancer, traumatisme, durerea din edemul pulmonar acut.
Contraindicații	Hipersensibilitate la morfină și alte opioide; Hipertensiune intracraniană; Stări convulsive; Abdomen acut chirurgical, înainte de stabilirea etiologiei; Afecțiuni inflamatorii intestinale; Insuficiență hepatică; Insuficiență renală; Hipotiroidism; Pancreatită acută.
Efecte adverse	Hipotensiune arterială; Bradicardie; Palpitații; Aritmii; Depresie respiratorie; Euforie; Disforie; Dependență; Constipație; Spasm al căilor biliare; Mioză; Rash cutanat; Prurit; Șoc anafilactic.
Mod de administare	per os: a) preparate cu eliberare normală: 10-60 mg la 4 ore, cu creșterea dozei în trepte de 25% până la 50% la 18-24 ore, până la obținerea unei analgezii eficace; în administrarea cronică se administrează doze mai mari de 500 mg la 4 ore; dozele nocturne vor fi de 1,5-2 ori mai mare decât dozele din timpul zilei; b) preparate cu eliberare prelungită: 15-200 mg la 8-12 ore, în asociere cu un opioid cu efect de scurtă durată pentru episoadele de durere exacerbată; intrarahidian: 10-20 mg la 4 ore interval; subcutanat: 2,5-20 mg la 4 ore (la copii 0,05-0,2 mg/kg corp, până la maxim 15 mg); intravenos lent (se administrează în 4-5 min sau 2 mg/min): 2,5-15 mg la 4 ore (la copii 0,05-0,2 mg/kg corp, până la maxim 15 mg), diluția a 20 mg cu 100 ml ser fiziologic (0,2 mg/ml); intraarticular: 0,5-1 mg diluat în 40 ml ser fiziologic sau bupivacaină 0,0625-0,25% epidural în bolus: durere acută 2-5 mg/zi (40-100 µg/kg corp/zi), diluată în 10 ml ser fiziologic sau anestezic local; durere cronică 2-10 mg o dată sau de două ori pe zi; intratecal: bolus 0,1-1 mg/zi (2-20 µg/kg corp); perfuzie (durere cronică neoplazică) inițial 0,2-2 mg/zi, apoi doză de întreținere 0,1-10 mg/zi; PCA: intravenos în bolus 0,5-3 mg (10-60 µg/kg corp), sau în perfuzie 0,5-10 mg/oră (15-200 µg/kg corp/oră); epidural în bolus 0,05-0,2 mg (1-4 µg/kg corp), sau în perfuzie 0,1-0,4 mg/oră (2-8 µg/kg corp/oră);

 2) Metadona

Mecanism de acțiune	Agonist µ puternic, antagonist al receptorilor NMDA, precum și al transportorilor de recaptare a monoaminelor;
Indicații	Durerea cronică severă de origine canceroasă și noncanceroasă; Tratamentul adicției la morfină și derivații săi; Migrena severă, refractară la alt tratament.
Contraindicații	BPOC; Astm bronșic; Hipertensiune intracraniană; Sarcină și alăptare; Copii sub 18 ani; Pacienți a căror durere oscilează în intensitate.
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administare	Analgezie: – per os / intramuscular / subcutanat: 2,5-10 mg la 3-4 ore (sau 0,05-0,1 mg/kg); apoi doza de întreținere 5-20 mg la 6-8 ore (sau 0,1-0,4 mg/kg); Tratamentul dependenței la morfină și derivați: per os: 15-40 mg/zi, apoi 20-120 mg/zi.

 3) Hidromorfon

Mecanism de acțiune	Agonist µ puternic, de 5-10 ori mai puternic decât morfina;
Indicații	Durere cronică canceroasă sau necanceroasă; Durere postoperatorie; Durere acută; Antitusiv.
Contraindicații	Comune pentru toate opioidele
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administare	per os: analgezic 2-4 mg la 4-6 ore; antitusiv 0,5-1 mg la 3,4 ore; intramuscular / subcutanant: 2-4 mg (0,04-0,08 mg/kg corp) la 4-6 ore; intrarahidian: 3 mg la 6-8 ore; intravenos lent: 0,5-2 mg (0,01-0,04 mg/kg corp), diluție 5 mg în 100 ml ser fiziologic (50 µg/ml); intratecal: 0,1-0,2 mg (2-4 µg/kg corp); epidural: în bolus: 1-2 mg (20-40 µg/kg corp) diluate în 10 ml ser fiziologic sau într-un anestezic local; în infuzie: 0,15-0,3 mg/oră (2-3,5 µg/kg corp/oră), diluție 5 mg în 100 ml anestezic local sau ser fiziologic (50 µg/ml); PCA: bolus intravenos: 0,1-0,5 mg (2-10 µg/kg corp); perfuzie intravenoasă: 0,1-0,5 mg/h; bolus epidural: 0,15-0,3 mg (3-6 µg/kg corp); perfuzie epidurală: 0,15-0,3 mg/h.

4) Oximorfon

Mecanism de acțiune	Agonist opioid sintetic, derivat fenantrenic;
Indicații	Durerea canceroasă sau necanceroasă; Durerea acută.
Contraindicații	Comune pentru toate opioidele
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administare	subcutanat / intramuscular : 0,5-1,5 mg la 4-6 ore; intravenos: 0,5 mg la 4-6 ore; intrarahidian: 5 mg la 4-6 ore.

5) Fentanil

Mecanism de acțiune	Agonist opioid, derivat de fenilpiperidină;
Indicații	Dureri intense, cronice; Neuroleptanalgezie, în combinație cu droperidol.
Contraindicații	Pacienții tratați cu IMAO necesită o pauză de cel puțin două săptămâni între tratamente; Miastenia gravis; Copii sub 2 ani.
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administrarare	sublingual: 200-400 µg (la adult: maxim 5 µg/kg corp, la vârstnic: 2,5-5 µg/kg corp) la 4-6 ore; sistem transdermic (plasture, patch): inițial 25-50 µg/oră; apoi 25-100 µg/oră; intravenos / intramuscular: 25-100 µg (0,7-2 5 µg/kg corp) diluție a 500  µg în 100 ml ser fiziologic (5 µg/ml); epidural: în bolus: 50-100 µg (1-2 µg/kg corp) diluate în 15-20 ml anestezic local sau ser fiziologic; în perfuzie: 10-60 µg/oră (0,2-0,7 µg/kg corp/oră), diluție a 100-500 µg în 100 ml anestezic local sau ser fiziologic (1-5 µg/ml); intratecal: în bolus: 5-20 µg (0,1-0,4 µg/kg corp); PCA: intravenos: bolus 15-75 µg (0,3-1,5 µg/kg), infuzie 15-100 µg/oră (0,3-2 µg/kg/oră), interval liber 3-10 minute; epidural: bolus 4-8 µg (0,08-0,16 µg/kg), infuzie 5-10 µg/oră (0,1-0,2 µg/kg/ora), interval liber 10 minute;

6) Sufentanil

Mecanism de acțiune	Agonist opioid, derivat de fenilpiperidină, analgezic de 5-7 ori mai puternic decât fentanilul, dar cu durată de acțiune mai scurtă;
Indicații	Durerea cronică canceroasă sau necanceroasă; Durerea acută.
Contraindicații	Travaliu – traversează ușor bariera fetoplacentară și poate produce depresie respiratorie la nou-născut;
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administrare	intravenos / intramuscular: 10-30 µg (0,2-0,6 µg/kg corp), diluție a 500 µg în 100 ml ser fiziologic (5 µg/ml); intranazal: 1,5-3 µg/kg corp, soluția injectabilă nediluată; epidural: în bolus: 10-50 µg (0,2-1 µg/kg corp), diluate în 15-20 ml anestezic local sau ser fiziologic; în perfuzie: 5-30 µg/oră (0,1-0,6 µg/kg corp/oră), diluție a 100 µg în 100 ml anestezic local sau ser fiziologic (1 µg/ml); intratecal: 1-10 µg (0,01-0,02 µg/kg corp);

7) Meperidina

Mecanism de acțiune	Agonist opioid sintetic cu potență analgezică de 1/10 din potența analgezică a morfinei;
Indicații	Durere moderată și severă; Medicație preanestezică; Situații de durere moderată și severă care implică spasmul musculaturii netede și viscerale.
Contraindicații	Comune pentru toate opioidele
Efecte adverse	Comune pentru toate opioidele
Mod de administrare	Analgezie: per os / intramuscular / subcutanat: 50-150 mg (1-3 mg/kg corp) la 3-4 ore; intravenos lent: 25-100 mg (0,5-2 mgkg corp) la 3-4 ore, diluție 100 mg în 50 ml ser fiziologic (2 mg/ml); epidural: în bolus: 50-100 mg (1-2 mg/kg corp) diluate în 10 ml ser fiziologic sau într-un anestezic local; în perfuzie: 10-20 mg/oră (0,2-0,4 mg/kg corp), diluție 100-500 mg în 50 ml anestezic local sau ser fiziologic (2-10 mg/ml); intratecal în bolus: 1-50 mg (0,2-1 mg/kg corp) soluție 5% (50 mg / ml); în infuzie: 5-10 mg / oră (0,1-0,2 mg / kg corp / oră). Preoperator: intramuscular / subcutanat: 50-100 mg, cu 30-90 minute înainte de anestezie.

8) Codeina

Mecanism de acțiune	Agonist opioid fenantrenic utilizat ca analgezic și antitusiv
Indicații	Dureri acute sau cronice, de etiologie canceroasă sau necanceroasă, de intensitate moderată sau severă; Calmarea tusei iritative.
Contraindicații	Hipersensibilitate la codeină și la alți derivați opioizi; Afecțiuni pulmonare; Hipertensiune intracraniană; Insuficiență hepatică; Insuficiență renală; Hipotiroidism; Sarcină.
Efecte adverse	Consumul cronic de codeină în doze mari poate determina instalarea dependenței la acest drog;
Mod de administrare	Analgezic: per os / intramuscular / intravenos / subcutanat: 15-60 mg (0,5 mg / kg corp) la 4 ore, oral; doza maximă 120 mg / zi. Antitusiv: per os / intramuscular / intravenos / subcutanat: 10-20 mg (0,3 mg / kg) la 4-6 ore; doza maximă zilnică 120 mg.

9) Buprenorfina

Mecanism de acțiune	Agonist µ opioid parțial, analgezic puternic, cu acțiune analgezică de 30 ori mai intensă decât morfina. Administrarea de naloxon la pacienții aflați sub terapie de lungă durată cu buprenorfină nu declanșează sindrom de abstinență; buprenorfina poate declanșa sindrom de abstinență la pacienți care primesc tratament cronic cu opioizi; Depresia respiratorie la buprenorfină nu răspunde la tratament cu naloxon.
Indicații	Durere moderată și severă (postoperator, cancer, nevralgie de trigemen, traumatism, colică nefretică, infarct miocardic); Revenire din anestezia cu fentanil; Detoxifiere în cazul intoxicației cronice cu morfină, heroină etc.
Contraindicații	Hipersensibilitate; Sarcină; Vârsta sub 13 ani.
Efecte adverse	Comune tuturor opioizilor;
Mod de administrare	Analgezie: sublingual / intramuscular / intravenos: 0,3-0,6 mg (6-12 µg / kg) la 6-8 ore; intravenos perfuzie 25-250 µg / oră; epidural în bolus: 50-60 µg (1 µg / kg), diluate în 10 ml anestezic local sau ser fiziologic; în perfuzie: 5-50 µg / oră, diluția a 500 µg în 100 ml anestezic local sau ser fiziologic (5 µg / ml); Detoxifiere sublingual: 0,6-8 mg/zi;

10) Naloxon

Mecanism de acțiune	Antagonist opioid neselectiv;
Indicații	Intoxicație acută cu narcotice; În cazul depresiei respiratorie de etiologie neprecizată, în scop diagnostic și terapeutic (de elecție).
Contraindicații	Depresie respiratorie de etiologie precizată nonopioidă; Sarcină și alăptare;
Reacții adverse	Hipertensiune, tahicardie, aritmii, hipotensiune arterială; Edem pulmonar; Tremor, dispariția analgeziei, convulsii; Greață, vomă.
Mod de administrare	Intoxicația acută cu agoniști opioizi (depresie respiratorie sau supradozare): intravenos (intramuscular / subcutanat când calea intravenoasă este inabordabilă): adulți: 0,1-2 mg. Se poate repeta la 2-3 min., până la o doză totală de 10 mg. Aceeași doză se poate administra și în perfuzie intravenoasă lentă. copii: 0,01 mg / kg corp. Se poate crește doza la 0,1 mg/kg corp. nou-născuți: 0,01 mg / kg corp, în vena ombilicală (i.m. sau s.c., în cazul în care calea i.v. este inabordabilă). Se poate repeta la 2-3 min. Dacă este cazul, doza poate fi repetată la interval de 2-3 ore, dar nu mai mult de 3 administrări succesive. Profilaxia și tratamentul RA la opioide: intravenos / intramuscular / subcutanat: bolus 0,1-0,4 mg intravenos perfuzie: 50-250 µg / kg / oră (1-5 µg / kg / oră); Șoc septic: ·       i.v.: bolus 30 µg / kg; perfuzie: 30-200 µg / kg / oră.