Micozisul fungoid – despre limfomul malign

                     Micozisul fungoid (fiind cunoscut și sub numele de sindrom Alibert – Bazin) face parte din categoria limfoamelor maligne și se caracterizează printr-o proliferare cutanată a limfocitelor T. Acesta este întâlnit mai ales la persoanele în vârstă, fiind mai frecvent la bărbaţi decât la femei (în raport de 2 la 1).

Schema clinică de sistematizare a limfoamelor maligne
Linia celulară B	Linia celulară T şi NK
I) Limfoame indolente (cu risc scăzut): Leucemia limfatică cronică / limfomul cu limfocite mici; Limfomul  limfoplasmocitar / imunoci­to­mul / macroglobulinemia Waldenstrom; Leucemia cu celule păroase; Limfomul zonei marginale splenice; Extralimfonodular (limfomul MALT cu limfocite B) Limfonodular (monocitoid); Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule mici) gradul I; Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule mici şi mari) gradul II;	I) Limfoame indolente (cu risc scăzut): Leucemia cu limfocite cu granulaţii mari tip T şi NK; Micozisul fungoid sau sindromul Sezary; Leucemia cu celule T a adultului, cronică şi latentă (HTLV – 1);
II) Limfoame agresive (cu risc intermediar): Leucemia prolimfocitară; Plasmocitomul sau mielomul multiplu; Limfomul cu celule de manta; Limfomul nodular al centrului folicular (cu celule mari) gradul III; Limfomul difuz cu celule mari (incluzând limfoamele imunoblastice şi cu celule mari); Limfomul primitiv mediastinal (timic) cu celule mari; Limfomul similar Burkitt;	II) Limfoame agresive (cu risc intermediar): Leucemia prolimfocitară; Limfomul cu celule T periferic (entitate provizorie); Limfomul angioimunoblastic; Limfomul angiocentric; Limfomul cu celule T intestinal; Limfomul anaplastic cu celule mari (T şi nule);
III) Limfoame foarte agresive (cu risc ridicat): Limfomul şi leucemia cu celule B precursoare, limfoblastice; Limfomul Burkitt / leucemia acută cu celule B; Leucemia cu plasmocite;	III) Limfoame foarte agresive (cu risc ridicat): Limfomul şi leucemia cu celule T precursoare limfoblastice; Limfomul şi leucemia cu celule T ale adultului;
Limfoamele indolente sunt de cele mai multe ori recunoscute într-un stadiu avansat şi se caracterizează prin evoluţia progresivă, lentă, în cursul căreia se pot observa remisiuni spontane. Sensibilitatea la chimioterapie este moderată iar vindecarea definitivă este rară cu posibilităţile terapeutice actuale. Limfoamele agresive se caracterizează prin evoluţia rapidă, o reacţie moderată la terapie, deşi din ce în ce mai mulţi bolnavi prezintă remisiuni durabile şi chiar aparente vindecări. Limfoamele foarte agresive evoluează mai rapid, ameninţând de multe ori viaţa bolnavului, dar de multe ori şi în aceste cazuri, terapia disponibilă poate produce ameliorări, existând şi perspective de vindecare.

Ce sunt limfocitele T și care este rolul său?

                     Limfocitele T reprezintă limfocite cu un rol central în imunitatea mediată celular. Ele diferă de alte limfocite, cum ar fi celulele B sau celulele NK (natural killer), prin prezența unui receptor pentru celulele T, pe suprafața membranei celulei. Ele sunt numite celule T, deoarece acestea se maturizează în timus. Există mai multe subseturi de celule T, fiecare cu o funcție specifică.

Frotiu de sânge periferic: culoarea albastră – limfocit și culoarea roșie – hematii

                     Toate limfocitele T provin din celulele stem hematopoietice din măduva osoasă. Ulterior, aceste celule derivate din celule stem hematopoietice migrează în timus, unde se divid rapid, generând o populație mare de timocite imature. Pe măsură ce acestea se maturizează, timocitele devin dublu – pozitive (CD₄₊ și CD₈₊), și în cele din urmă, devin limfocite mature, dar naive imunologic mono – pozitive: CD₄₊ și CD_8- = limfocite T helper) sau CD_4- și CD₈₊ = limfocite T citotoxice, care din timus ajung în țesuturile periferice. Aproximativ 98% din timocite mor în timpul procesului de maturizare din timus, nefiind in stare sa treacă de selecțiile pozitive sau negative, în timp ce cele 2% ramase devin celulele T imunocompetente.

                     Timusul contribuie cu mai puține celule odată cu înaintarea în vârstă. Odată cu micșorarea treptată, cu aproximativ 3% pe an, a timusului la adult, există o scădere corespunzătoare a producției de limfocite T naive, crescând rolul expansiunii celulelor T periferice în protecția imunitară a persoanelor în varstă.

Care este cauza micozisului fungoid?

                     Deşi cauza bolii nu este cunoscută, sunt incriminaţi ca factori de risc precum: expunerea la substanţe chimice, stimularea antigenică cronică, infecţii fungice şi virale ale pielii, hipersensibilitatea la expunerea la soare, aglomerarea neoplazică familială (îndeosebi limfoame şi leucemii). În unele cazuri, a fost confirmată infecția cu virusul HTLV – I (Human T–Lymphotropic Virus). Celulele care proliferează sunt limfocite T cu tropism dermo – epidemic foarte pronunţat aparţinând subsetului de limfocite T helper şi care circulă în mod preferenţial la nivelul pielii (în prezent, epidermul este considerat a face parte din sistemul imun: celulele Langerhans din epiderm fac „prezentarea” antigenului, iar keratinocitele secretă un număr de citokine imunoreglatoare).

Care este tabloul clinic din micozisul fungoid?

                     Bolnavii cu micosis fungoid se prezintă cu antecedente de dermatită cronică sau „eczemă”, cu evoluţie trenantă, progresivă şi cel mai adesea însoţită de prurit supărător. Din punct de vedere clinic, boala evoluează în trei etape și anume:

1) Localizările cutanate

                     Iniţial, micosisul fungoid se manifestă doar prin manifestări cutanate. Acestea sunt sub formă de pete, placarde şi tumori. Petele cutanate eritematoase pot avea 2 – 6 cm diametrul şi apar cel mai adesea pe o anumită zonă a corpului, îndeosebi pe trunchi (abdomenul inferior, fese, coapse). Uneori au caracter atrofic, pielea este foarte subţire, prezintă aspecte pigmentare sau teleangiectazii, apar mai frecvent pe membre, torace şi pot avea peste zece cm în diametru. Aceste leziuni sunt însoţite de un prurit moderat şi adenopatiile sunt absente.

                     Infiltratele cutanate sub formă de placarde de 2 – 4 cm diametrul, alteori mai extinse, sunt de culoare roşiatică sau brună, pot apare pe orice zonă a corpului şi sunt însoţite, într-un grad mai accentuat, de prurit. Uneori pot fi sub forma unor papule. În cazurile cu placarde infiltrative extinse pot fi depistate adenopatii.

                     Progresia bolii va duce la un stadiu tumoral al acesteia, în care apar noduli fermi, roşiatici, de 1-3 cm, îndeosebi la nivelul scalpului şi al feţei. În acest stadiu mai pot apare zone infiltrate cu caracter ulcerat.

2) Afectarea sistemică

                     În timp, se conturează o tendinţă la confluare a leziunilor cutanate descrise, cu diseminare în ganglionii regionali, iar ulterior în diverse organe (plămâni, splină, ficat, rinichi). Din punct de vedere clinic, apare o eritrodermie generalizată (aspectul de „om roşu”) şi ulceraţii în plăci.

3) Sindromul Sezary

                     Într-o formă înaintată se produce eritrodermie generalizată cu invadarea leucemică. Pruritul este extrem de intens, eritrodermia îmbracă aspect descuamativ, palmele şi plantele sunt eritematoase, uscate, hiperkeratozice şi cu fisuri dureroase. Sindromul Sezary poate apare în urma evoluţiei lente a micosisului fungoid, sau (mai rar) se poate dezvolta de novo.

Manifestările clinice din micozisul fungoid

Ce investigații paraclinice se fac la pacienții cu micozis fungoid?

                     Examinarea esenţială pentru clarificarea diagnosticului este biopsia cutanată care va evidenţia trei elemente și anume:

• infiltratul limfocitar epidermic;
• microabsesele Pautrier în epiderm (zone de epidermoliză);
• aspectul caracteristic al limfocitelor infiltrante (cu nucleu incizat, de aspect cerebriform, caracteristic limfocitului T helper).

                     Leziunile sunt mai evidente la nivelul placardelor sau al nodulilor. Un anumit grad de fibroză este prezent în dermul papilar contribuind (alături de infiltratul limfocitar) la producerea hiperkeratozei.

Cum se pune diagnosticul de micozis fungoid?

                     Diagnosticul nu poate fi pus decât prin biopsia cutanată. El este sugerat de leziunile cutanate eritematoase, pruriginoase şi de descuamarea foarte intensă. În privinţa adenopatiilor existente, trebuie făcută diferenţierea între aspectul reactiv (limfadenopatia dermatopatică) şi invadarea limfomatoasă ganglionară (doar acest ultim aspect trădând o fază avansată a bolii).

                     Stadializarea bolii se face similar cu cea a tumorilor solide (sistemul TNM). Pentru afirmarea diagnosticului de sindrom Sezary este necesară prezenţa în sângele periferic a unui procent de cel puţin 15, de celule cu aspect morfologic identic celui descris în leziunile cutanate.

Care este evoluția pacienților cu micozis fungoid?

                     Evoluţia micosisului fungoid este lentă, în funcţie de extinderea leziunilor cutanate şi de afectarea ganglionară, dar cu variaţii de la caz la caz. În formele cu afectarea unui teritoriu cutanat restrâns se poate ajunge la o supravieţuire de 5 – 10 ani, în cele cu eritrodermie generalizată de 1 – 3 ani, pe când în cazul sindromului Sezary aceasta este în jur de un an de zile.

Care este tratamentul în micozisul fungoid?

                     Tratamentul micosisului fungoid este în funcţie de stadiul bolii şi cuprinde un tratament local (topic) şi un tratament general:

a) Când boala este localizată doar la piele şi pe zone restrânse (ca plăci tumorale) se recurge, în general, la un tratament local:

• iradierea superficială cu un flux de electroni;
• fotoforeză extracorporeală prin aplicarea tehnicii PUVA, utilizând Psoralen pe cale orală, iar după repartizarea acestuia în piele iradierea cu Ultraviolete tip A; modificarea sterică astfel produsă va determina dobândirea de către Psoralen a unor proprietăţi citostatice, cu inhibarea proliferării celulare. Tratamentul se aplică de două – trei ori pe săptămână, timp de câteva luni. După tratamentele de lungă durată creşte riscul dezvoltării de cancere cutanate.
• badijonarea tegumentelor cu azot – iperită (Mechloretamină) sau Carmustin, pe întreaga suprafaţă a corpului, timp de câteva luni până la un an. Pot fi aplicate şi sub formă de unguent.
• aplicarea locală de corticoizi în pomezi (cu derivaţi de fluor) sau aplicarea locală de Bexaroten
• în cazurile rezistente la procesele amintite se poate recurge la administrarea de Metotrexat în doze mici (10 – 40 mg) odată pe săptămână, oral sau intramuscular.
• interferon – alfa subcutanat 3 x 3 MU/săptămână, 3 – 6 luni.

b) Când leziunile cutanate sunt confluente sau boala este generalizată (inclusiv, în sindromul Sezary) :

• se aplică polichimioterapie utilizând cure CHOP (Ciclofosfamidă cu Farmorubicin cu Vincristin și Prednison), asociată tratamentului local.
• se poate asocia Alemtuzumab la polichimioterapie sau se poate recurge la Denileukin diftitox (toxină difterică recombinantă şi interleukină – 2).