Melanomul malign: diagnostic, tratament

Melanomul malign. Melanoamele sunt tumori maligne care se dezvoltă din melanocite, celulele producătoare de melanină. Melanoamele afectează toate vârstele, fiind însă întâlnit excepţional la copil înainte de pubertate. Diferenţe ale incidenţei melanomului sunt observate în funcţie de latitudine (expunere la soare) şi caracteristicile etnice ale populaţiei. Această incidenţă este de 40 de cazuri noi la 100.000 de locuitori pe an la albii din Australia, fiind însă foarte scăzută în ţările în care subiecţii sunt negri sau galbeni. Melanomul malign, în majoritatea ţărilor din Europa, are estimată o incidenţa între 5 la 10 cazuri noi la 100.000 locuitori pe an. Se pare că incidenţa melanomului se dublează la fiecare 10 ani în ţările cu populaţie albă. Mortalitatea, cu toate că este în creştere, este mai puţin rapidă decât incidenţa, lucru atribuit stabilirii precoce a diagnosticului.

Aspectul clinic al melanomului malign (la nivelul feței)

Cauzele melanomului malign

Soarele este factorul de mediu cel mai implicat în apariţia melanomului. Expunerile intermitente la soare de scurtă durată şi intense, urmate de arsuri, joacă un rol major în apariţia melanomului extensiv superficial. În schimb, în melanomul apărut pe melanoza Dubreuihl localizat pe zonele expuse permanent la soare este implicat efectul cronic, cumulativ, al radiaţiilor solare. O serie de cercetători susţin că în apariţia melanomului este importantă expunerea la soare în timpul copilăriei şi tinereţii. În schimb, melanoamele localizate palmo – plantar nu sunt direct legate de expunerea la soare.

Traumatismele nevilor nevocelulari (pigmentari) sunt admise de majoritatea autorilor ca factori de risc în apariţia melanoamelor. Sunt incriminate mai ales traumatismele unice şi puternice precum arsurile, atingerile cu substanţe caustice, legarea cu fir de păr, storsul, tăierea cu lama. Timpul de latenţă care se scurge între traumatismul acut şi malignizare este de obicei scurt de 1 – 2 luni. În schimb, traumatismele cronice, mici, dar repetate (pieptănat, bărbierit, frecături de pantof, ticurile) par a fi mai puţin incriminate în procesul de transformare malignă.

În jur de 10% dintre melanoame apar în contextul „melanomului familial” definit prin coexistenţa a cel puţin două persoane cu melanom într-o familie (mai ales dacă sunt de gradul I). Aceste persoane au adesea în cursul vieţii mai multe melanoame primitive diferite. Mai multe gene par să fie implicate în transmiterea familială a melanomului în principal gena supresoare a tumorii CDKN2A. Un rol important în apariţia melanomului familial îl are „sindromul nevilor atipici” definit prin prezenţa de nevi cu diametrul peste 6 mm, cu contururi de obicei neregulate, margini prost delimitate care se pierd în pielea sănătoasă, de coloraţie pestriţă, policromă, de la roz la negru antracit, în număr de peste 50, cu localizare ubicuitară (şi pe zonele neexpuse la soare: pielea păroasă a capului, fese, sâni la femei).

Fototipul este de asemenea incriminat în apariţia melanomului. Acesta este asociat cu pielea de culoare deschisă, părul blond sau roşu, ochii albaştrii sau verzi, originea celtică a populaţiei din Australia, Statele Unite ale Americii şi Anglia. De asemenea sunt incriminate şi incapacitatea relativă de bronzare, tendinţa crescută la arsuri solare, eritemele solare severe şi repetate, prezenţa şi densitatea efelidelor (sunt mici macule de culoare brun deschis răspândite pe pielea expusă radiaţiilor solare; pigmentarea lor creşte în lunile de vară şi devin mai puţine, mai mici şi mai deschise în lunile de iarnă; sunt mai frecvente la indivizii cu păr roşcat sau blond şi ochi albaştri; apar în jurul vârstei de 5 ani).

Markeri de risc în apariţia melanomului malign

Factorii de risc în apariţia melanomului malign sunt repezentaţi de:

antecedentele familiale de melanom;
antecedentele personale de melanom: riscul unui individ care a avut melanom de a face un al doilea melanom primitiv în decursul vieţii este de 5 – 8%;
fototipul clar şi îndeosebi persoanele cu efelide, păr roşcat sau blonzi;
nevii nevocelulari (pigmentari) comuni atunci când sunt în număr mare, prezintă o talie de peste 2 mm, sunt sub formă de nevi palpabili, numeroşi, la nivelul braţelor;
sindromul nevilor atipici;
antecedentele de expunere solară intensă cu arsuri solare.

Precursori ai melanomului malign

Actualmente, se consideră că majoritatea melanoamelor apar de novo în pielea aparent indemnă. În privinţa apariţiei pe leziuni preexistente acestea sunt reprezentate de: nevii nevocelulari comuni, nevii nevocelulari atipici, nevii nevocelulari congenitali şi lentigo malign. Riscul de transformare al nevilor comuni este mic, iar dintre nevii congenitali, doar cei giganţi prezintă un risc crescut de malignizare.

Aspectul clinic al unui nev pigmentar versus melanom malign

a) Nevii nevocelulari atipici

Nevii nevocelulari clinic atipici prezintă caracteristici clinice apropiate de cele ale melanomului malign. Aceşti nevi sunt leziuni cu diametrul de peste 5 – 6 mm putând ajunge la 1 – 1,5 cm, de formă rotundă sau uşor eliptoidă, dar şi cu aspect asimetric; conturul este de obicei neregulat, cu margini prost delimitate, care se pierd în pielea sănătoasă, iar culoarea este pestriţă, policromă, cu nuanţe variind de la roz, roşu angiomatos până la brun deschis, brun închis sau negru antracit.

Aspectul clinic al nevilor atipici poate fi de maculă, papulă sau de papulă centrală înconjurată de o componentă maculoasă periferică. Localizarea este ubicuitară, dar mai ales pe zonele neexpuse la lumina solară (scalp, palme, plante, fese, etc). Histologic, aceşti nevi au aspect joncţional fiind descrişi greşit ca nevi displazici.

Subiecţii care prezintă nevi atipici în număr mare ar prezenta şi un risc crescut de a face melanom malign. Prezenţa nevilor atipici la membrii unei familii la care se asociază antecedente familiale de melanom malign creşte riscul apariţiei melanomului malign.

b) Nevul congenital

Nevii congenitali sunt nevi apăruţi de la naştere cu toate că uneori tabloul lor clinic se desăvârşeşte în primul an de viaţă. Frecvenţa lor este de 1% dintre nou – născuţi. De obicei sunt hamartoame pigmentate. După dimensiuni pot fi nevi congenitali cu dimensiuni mai mici de 1,5 cm şi nevi congenitali cu dimensiuni mai mari de 1,5 cm. În privinţa nevilor congenitali, cei de dimensiuni mici au un risc de transformare scăzut, comparabil cu cel al nevilor comuni. În schimb, nevii congenitali giganţi sunt consideraţi ca precursori potenţiali ai melanomului.

Nevul congenital gigant se prezintă sub formă de placarde pigmentate, uşor infiltrate cu dimensiuni de peste 20 de cm, având suprafaţa papilomatoasă, acoperită în peste 95% din cazuri de păr matur de culoare neagră. În privinţa localizării, s-a observat tendinţa spre o dispoziţie metamerică dar cu posibilitatea afectării unor regiuni distincte. În 50% din cazuri, este afectată regiunea dorso – lombară, dar destul de frecvent şi pielea capului şi extremităţile. Marginile leziunii nevice sunt bine delimitate dar neregulate şi în imediata vecinătate pot exista mici nevi pigmentari papilomatoşi izolaţi.

Diagnosticul de melanom malign

Diagnosticul de melanom malign suspectat clinic prin inspecţie, eventual şi dermatoscopic, trebuie confirmat prin examen anatomo – patologic care va hotărî şi conduita terapeutică şi evaluarea prognostică.

5 semne ale melanomului malign

Semne de transformare malignă a unui nev pigmentar

I) Semne minore

creşterea bruscă sau într-un ritm perceptibil în înălţime sau suprafaţă a nevului, nesesizată până atunci;
virajul mai mult sau mai puţin rapid al culorii nevului spre brun închis sau negru; intensificarea culorii se poate face pe toată suprafaţa nevului sau neomogen;
infiltrarea bazei nevului;
apariţia unei descuamaţii pe suprafaţa nevului;
modificarea suprafeţei nevului care din aspră sau neregulată devine netedă și lucioasă;
apariţia în jurul nevului a unui halou inflamator mai mult sau mai puţin perceptibil;
apariţia unui halou pigmentat fără relief care trebuie deosebit de zona de extensie uşor reliefată a nevului joncţional şi care apare tardiv;
perceperea unor semne subiective variabil definite de bolnavi: prurit, furnicături, arsuri discrete, senzaţia de tensiune sau constricţie;
rareori apariţia unui halou leucodermic în continuarea celui pigmentar analog celui care apare la nevul Sutton (formațiune proeminentă pigmentată, de dimensiuni mici înconjurată de un halou acromic).

II) Semne majore

creşterea rapidă şi importantă a nevului în suprafaţă şi înălţime, cu suprafaţa mamelonată, cu intensificare inegală a coloraţiei şi apariţia de zone roze acromice;
ulcerarea spontană a nevului cu sau fără sângerare;
sângerarea spontană sau la traumatisme uşoare; sângerarea şi ulcerarea spontană sunt considerate ca semne de certitudine absolută pentru malignizare;
pătarea în brun – negru cu pigment melanic a unui tifon aplicat pe tumora melanică erodată;
apariţia de pete lentigoide sau de mici noduli pigmentaţi sau acromici în imediata vecinătate a tumorii.

Toate leziunile suspectate de a fi melanom malign trebuie excizate pentru efectuarea examenului anatomo – patologic. Exereza trebuie efectuată chirurgical şi complet cuprinzând tumora în totalitatea ei. În cazul tumorilor pigmentate, biopsia parţială nu este acceptată decât în cazul leziunilor de talie mare în care exereza totală nu ar fi justificată oncologic.

Forme clinice de melanom malign

I) Melanomul fără extindere orizontală

Melanomul nodular ar reprezenta 10 – 20% din totalul melanoamelor. La debut, se prezintă ca un nodul în cupolă sau uşor boselat, apărut de novo sau pe o leziune preexistentă. Constituit se prezintă ca o tumoră proeminentă, cu suprafaţa neregulată şi boselată, având diametrul cuprins între 0,5 cm şi câţiva centimetri. Ulcerarea spontană anunţă un prognostic defavorabil.

II) Melanomul cu extindere orizontală

A) Melanomul cu extindere superficială

Melanomul cu extindere superficială reprezintă 60 – 70% din totalul melanoamelor. El poate apărea pe un nev nevocelular sau de novo, debutând ca o pată pigmentară cu discret corp, având diametrul de 0,5 – 1 cm. În evoluţie se poate dezvolta lent prin extensie radială, luând forme şi contururi neregulate, uneori policiclice, cu margini foarte bine delimitate. Suprafaţa este netedă sau cadrilată, iar culoarea poate fi omogenă sau neuniformă, cu diferite nuanţe de la brun la negru. Într-o a doua fază, leziunea se va dezvolta pe verticală în înălţime şi în profunzime, invaziv, asemănător melanomului nodular.

B) Melanomul lentiginos acral

Melanomul lentiginos acral este localizat palmo – plantar, pe marginile laterale ale degetelor, la care se asociază şi melanomul subunghial. Reprezintă 2% din totalul melanoamelor. Este mai frecvent la rasa neagră. Din punct de vedere clinic, debutează ca o maculă pigmentată, lentigoidă, cu coloraţie neomogenă şi margini fără relief, pierdute în pielea vecină. În evoluţie, se formează un placard de dimensiuni mari, de formă geografică, cu zone pigmentate în periferie şi resorbţie cu depigmentare în centru. Dezvoltarea se va continua pe verticală cu apariţia hiperkeratozei şi burjonării. Prognosticul este rezervat fiind favorabil numai fazei de extindere radială.

C) Melanomul malign apărut pe lentigo malign (melanoza Dubreuilh)

Melanomul malign apărut pe lentigo malign reprezintă 10% din totalul melanoamelor, având ca şi localizare zonele expuse la soare: faţa şi urechile şi mai rar extrafacial. Apare după vârsta de 60 de ani. Are o dezvoltare bifazică, evoluţia pe orizontală durând luni sau ani şi reprezentând lentigoul malign. Dezvoltarea pe verticală reprezintă apariţia melanomului malign.

Diagnosticul anatomo – patologic al melanomului malign

Histogeneza melanomului se desfăşoară bifazic. Într-o primă fază, extinderea este „orizontală” intraepidermică şi joncţional, pentru ca într-o fază secundă extinderea să fie „verticală” cu invadarea dermului superficial (faza microinvazivă), apoi a dermului profund şi hipodermului (faza invazivă).

Melanomul prezintă:

a) O activitate joncţională intensă cu caracter precipitat şi dezordonat. Melanocitele sunt dispuse sub formă de teci inegale, plaje întinse, travee şi structuri alveolare între care apar fante înguste şi fisuri. Melanocitele au aspect variat de celule poligonale (cuboide sau poliedrice) de talie medie cu nuclei mari, hipercromi, ovoizi sau neregulaţi, cu nucleolul proeminent. Apar şi celule alungite sau fuziforme grupate în fascicule, celule balonizate şi celule monstruoase. Încărcarea melanică este diferită. Diviziunile celulare sunt relativ rare dar identificarea lor este importantă (în nevii nevocelulari sunt excepţionale).

Melanocitele se desprind individual de epiderm migrând fie izolat spre suprafaţa epidermului, fie invadând „în ploaie” dermul superficial. Această activitate joncţională intensă şi dezordonată dezorganizează şi subţiază treptat epidermul cu apariţia de ulceraţii spontane.

b) În derm se evidenţiază melanocite izolate sau grupate în teci mici, turtite sau neregulate. Stroma intratumorală este săracă iar vasele intra- şi peritumorale numeroase. Este prezent şi un infiltrat inflamator format din limfocite, histiocite, melanofage şi câteva plasmocite.

Examenul anatomo – patologic permite afirmarea naturii melanocitare a tumorii prin punerea în evidenţă a pigmentului melanic şi utilizarea marcajului fenotipic (proteina S₁₀₀, anticorpul monoclonal HMB45) și evaluarea nivelului de invazie a tumorii în profunzime în derm. În clasificarea Clark există cinci niveluri de invazie:

nivelul I – proliferare strict intraepidermică a melanocitelor atipice;
nivelul II – începutul invaziei dermului papilar;
nivelul III – dermul papilar este invadat în întregime împingând în jos dermul reticular;
nivelul IV – invazia dermului reticular;
nivelul V – invadarea ţesutului adipos hipodermic.

De asemenea, mai permite și aprecierea grosimii tumorii (indicele Breslow) reprezintă principalul factor de prognostic care clasifică melanoamele în:

tumori cu grosime sub 0,76 mm;
tumori cu grosimea între 0,76 mm şi 1,5 mm;
tumori cu grosimea între 1,6 mm şi 4 mm;
tumori cu grosimea peste 4 mm.

Diagnosticul diferenţial al melanomului malign

Diagnosticul diferenţial trebuie făcut îndeosebi cu alte tumori pigmentate mult mai frecvent întâlnite decât melanomul:

nevii „clinic atipici” au aspecte uneori asemănătoare melanomului la debut;
verucile seboreice cu suprafaţa mată, având margini bine delimitate şi mici grăunţi albicioşi;
carcinoamele bazocelulare pigmentate sunt recunoscute datorită aspectului perlat translucid;
histiocitofibromul pigmentat apare la palpare ca o pastilă; este o formaţiune de consistenţă dură la palpare prin infiltrarea dermului, de culoare brună, localizat îndeosebi pe gambe;
angiomul (este o tumoră vasculară benignă) trombozat poate simula un mic melanom nodular.

Metastazele melanomului malign

Pacientul cu melanom malign este expus riscului de metastaze cu excepţia stadiului de melanom in situ (intraepidermic). Diseminarea se poate face pe cale limfatică, sanguină sau prin contiguitate.

În faza invazivă, boala poate evolua pe cale limfatică spre metastaze ganglionare regionale, iniţial infraclinice, apoi decelabile clinic cu adenomegalie tumorală palpabilă. În cursul migrării lor ascendente de-a lungul vaselor limfatice celulele tumorale pot suferi „devieri” spre vasele mai mici ale plexului subdermic şi dermic constituind metastazele cutanate sau subcutanate „în tranzit”. Metastazele cutanate satelite sunt acele diseminări care nu depăşesc un perimetru de câţiva centimetri în jurul tumorii primare prezentându-se ca mici noduli pigmentaţi sau depigmentaţi.

Metastazele viscerale survin cel mai des după apariţia tumorilor ganglionare regionale putând afecta orice organ. De obicei, apariţia metastazelor viscerale conduce la decesul pacienților. Recidivele postoperatorii ale tumorii primare se pot prezenta sub formă de noduli duri, dezvoltaţi în dermul profund sau hipodermul para- sau subcicatricial, sau foarte rar ca mici macule pigmentate de aspect „lentigoid” situate în periferia cicatricii. În toate stadiile, pacientul este expus riscului de apariţie a unui al doilea melanom.

Criterii prognostice ale melanomului malign

Diagnosticul precoce şi excizia corectă reprezintă cheia prognosticului. În prognosticul şi riscul de metastazare ale melanomului sunt implicaţi factori multipli precum:

Sexul – femeile prezintă un nivel de supravieţuire superior bărbaţilor. Aceasta s-ar explica prin faptul că bărbaţii au de cele mai multe ori melanoame localizate la nivelul trunchiului, cu grosime mai mare şi adesea ulcerate, pe când femeile prezintă cel mai des melanoame ale membrelor care sunt mai subţiri.
Vârsta avansată, corelată cu o scădere a apărării imunitare, ar favoriza evoluţia mai rapidă a bolii.
Localizarea – Kopf a arătat că există o corelaţie între sediul melanomului şi grosimea acestuia. Melanoamele localizate la nivelul membrelor superioare şi inferioare au o grosime mai mică decât cele localizate la nivelul capului, trunchiului şi gâtului. Localizările cu prognostic nefavorabil de supravieţuire ale melanomului sunt: trunchiul, capul, gâtul, palmele, plantele şi subunghial.
Grosimea tumorii (indicele Breslow) se măsoară de la partea superioară a stratului granulos al epidermului până la celulele tumorale cele mai profunde. Grosimea este invers proporţională cu supravieţuirea fiind principalul factor ca importanţă în aprecierea procentajului de recidivă şi decese, precum şi al vindecării. Există o corelare aproape liniară între grosime şi mortalitate. Supravieţuirea după 5 ani a pacienţilor cu melanom având grosimea mai mică de 0,76 mm este estimată la 96%, pe când cea a pacienţilor cu grosimea melanomului de 4 mm sau mai mult este de 76%.
Nivelul de invazie (indicele Clark) indică invazia dermului fiind invers proporţional cu supravieţuirea. Riscul de metastazare este nul în faza intraepidermică.
Ulceraţia tumorii este dată de distrugerea epidermului de către celulele tumorale fiind un factor de prognostic nefavorabil.
Regresia tumorală histologică corespunde unor criterii histologice bine definite: depigmentarea membranei bazale epidermice, angiogeneză dermică, infiltrat inflamator dermic limfocitar şi macrofagic, uneori cu rare melanocite, pigment melanic în derm şi în citoplasma macrofagelor, fibroză. Prezenţa semnelor de regresie histologică este considerată ca un semn de prognostic nefavorabil.
Infiltraţia limfocitară intratumorală ar influenţa favorabil prognosticul melanomului.
Neurotropismul melanomului este corelat cu riscul mai mare de recidivă.
Invazia angiolimfatică a celulelor tumorale ar creşte capacitatea şi potenţialul de metastazare a melanomului.
Rata mitozelor s-ar corela cu un prognostic negativ, mai ales când mitozele sunt mai frecvente de 6/mm.
Tipul citologic nu reprezintă un factor independent în aprecierea supravieţuirii.
Tipul histologic – trei subtipuri histologice de melanom malign sunt asociate unui prognostic nefavorabil.
Prezenţa depozitelor microscopice satelite (microsatelitoză) înrăutăţeşte prognosticul melanomului. Un depozit microsatelit este definit prin prezenţa unuia sau a mai multor cuiburi de celule tumorale mai mari de 0,05 mm diametru, net delimitate şi situate la o distanţă de cel mult 2 cm de formaţiunea tumorală principală.
În cazul melanomului cu afectare regională ganglionară, factorii prognostici sunt histologici. Numărul crescut de ganglioni afectaţi şi ruperea capsulei sunt factori de gravitate.
În melanomul cu afectare metastatică la distanţă, prognosticul este defavorabil. Pacienţii care prezintă în timp scurt apariţia de multiple metastaze viscerale au o durată de supravieţuire foarte scurtă indiferent de tratament (în medie 6 – 8 luni).

Tratamentul melanomului malign

Tratamentul melanomului malign este adaptat datelor examenului histopatologic al tumorii primitive, constând în excizia chirurgicală completă a leziunii cu o margine de siguranţă până la nivelul pielii aparent normale, iar în profunzime până la fascia musculară profundă. În stadiul de tumoră primitivă, radioterapia şi chimioterapia nu îşi găsesc indicaţie.

Grosimea tumorii este utilizată de obicei ca şi ghid al extinderii exciziei chirurgicale. Astfel melanoamele au fost clasificate în subţiri (< 1 mm), intermediare (între 1,1 mm şi 4 mm) sau groase (> 4 mm). Bazându-se pe această clasificare marginile de siguranţă ale exciziei chirurgicale a melanomului sunt de 1 cm pentru melanoamele subţiri, de 1 – 2 cm pentru cele cu grosime de la 1 până la 2 mm, de 2 cm pentru melanoamele intermediare cu grosimea între 2 şi 4 mm şi de 3 cm pentru melanoamele groase. Aceste indicaţii nu reprezintă însă o regulă generală. Se pot efectua excizii cu margini mai înguste în cazul în care s-ar pierde o structură vitală sau când riscul şi complexitatea procedurii ar creşte mult în cazul unei excizii largi. Este esenţial să fie obţinute margini histologic negative (fără invazie neoplazică), în caz contrar este obligatorie reexcizia chirurgicală. Anestezia locală trebuie evitată deoarece distensia hidraulică a tumorii poate constitui un factor de diseminare.

În privinţa atitudinii faţă de ganglionii limfatici regionali, excizia chirurgicală a acestora ar trebui efectuată în momentul obţinerii confirmării histologice a afectării lor. În acest scop există două tehnici de identificare a ganglionului santinelă (primul ganglion situat în teritoriul de drenare al tumorii iniţiale): limfoscintigrafia preoperatorie şi metoda intraoperatorie cu coloranţi. Dacă ganglionul santinelă este negativ, ceilalţi ganglioni limfatici din acel grup sunt aproape întotdeauna negativi, nefiind necesară evidarea lor. Determinarea statusului ganglionilor limfatici regionali este importantă şi pentru efectuarea tratamentului adjuvant cu interferon.

În privinţa utilizării interferonului, în cazurile de melanom în stadiul de tumoră primară cu grosimea superioară a 1,5 mm se utilizează interferonul α_2a în doze slabe de 3 MU de 3 ori pe săptămână, timp de 18 luni. În stadiile cu afectare ganglionară şi viscerală, se utilizează interferonul α_2b initial, intravenos în doză de 20 MU / m² de 5 ori pe săptămână, apoi 10 MU / m² de 3 ori pe săptămână subcutanat.

Chimioterapia este utilizată în melanomul malign cu metastaze ganglionare şi viscerale. Cel mai frecvent citostatic utilizat în monochimioterapie rămâne dacarbazina. Se mai pot utiliza nitrozureele (Carmustin, Lomustin), alcaloizii de Vinca sau Cisplatina. Chimioterapia policitostatică asociază 2 – 3 sau 4 medicamente cunoscute ca fiind eficiente în monochimioterapie, dar care nu s-a dovedit superioară Dacarbazinei în ceea ce priveşte supravieţuirea globală.

Depistarea şi prevenirea melanomului malign

În vederea prevenirii apariţiei melanomului este necesară informarea populaţiei cu privire la riscul expunerii la soare şi reducerea acestei expuneri (expunere înainte de orele 10 şi după orele 15, protecţie vestimentară şi utilizarea repetată a fotoprotectoarelor externe).

Prevenirea secundară sau depistarea trebuie să fie precoce pentru a ameliora prognosticul. Cu cât un melanom malign este depistat mai tardiv, cu atât riscul de a fi invaziv şi de a metastaza este mai crescut. Subiecţii cu risc trebuie informaţi, iar cei cu risc foarte crescut (adică cei care au avut un melanom sau cei cu sindromul nevilor atipici familial) trebuie urmăriţi prin fotografiere şi dermatoscopie.

Aftele bucale - cauze, simptome, tratament…

Efectele mercurului asupra sanatatii umane…