Leucemia mieloidă cronică: simptome, diagnostic, tratament

      Leucemia mieloidă cronică (leucemia granulocitară cronică / LMC / LGC) aparține grupului sindroamelor mieloproliferative, din care mai fac parte: policitemia rubra vera sau boala Vaquez, trombocitemia esențială și osteomielofibroză cu metaplazia mieloidă a splinei sau boala MMM. Leucemia mieloidă cronică este boală malignă a celulei stem hematopoietice pluripotente care se caracterizează printr-o proliferare importantă a numărului de leucocite, predominant a seriei granulocitare în toate stadiile de maturație și prezența cromozomului Philadelphia.

      Leucemia mieloidă cronică este o boală mieloproliferativă cronică și reprezintă 15-20% din leucemiile adultului. Boala poate apărea la orice vârstă, cu o incidență mai mare la diagnostic în jurul a 55 de ani. La copil este rară (3-5% din leucemiile copilului). Este mai frecventă la sexul masculin comparativ cu sexul feminin (raport 1,5:1). În ultimii ani, s-a observat o creștere semnificativă a incidenței bolii la tineri.

Etiopatogenia leucemiei mieloide cronice

      Cauzele bolii sunt încă necunoscute în majoritatea cazurilor. Implicarea radiațiilor ionizante în apariția bolii a fost demonstrată. Alți factori precum: expunerea la benzen, fumatul, diverse virusuri au fost inscriminați ca având un posibil rol patogenic.

      Markerul specific al bolii este cromozomul Philadelphia, care este o anomalie citogenetică caracterizată prin translocația reciprocă între brațele lungi ale cromozomilor 9 și 22. Translocația duce la apariția unui cromozom 22 mai scurt decât perechea sa. Rezultatul anomaliei cromozomiale va duce la formarea unei gene de fuziune hibride, transcriptul BCR-ABL în urma căruia vor apărea urmatoarele consecințe:

  • proliferarea și expansiune anormală și necontrolată a celulelor stem hematopoietice și celulelor precursoare posesoare de cromozomul Philadelphia cu inhibiția apoptozei;
  • expansiunea afectează predominant linia mieloidă dar, și cu implicarea liniilor eritroidă și limfoidă;
  • eliberarea prematură în circulație a celulelor precursoare și dirijarea lor spre situsuri extramedulare (ficat, splină);
  • tendința de a achiziționa, în evoluție, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerată și, în final, faza de transformare blastică.

 Tabloul clinic din leucemia mieloidă cronică

Simptome
(declarate de pacient)
Semne
(obiectivate pe baza examenului clinic)
  • instalarea este adesea insidioasă. Tot mai frecvent (25 – 40 % din cazuri), descoperirea este întamplatoare, ocazionată de un examen complet de sânge (hemoleucograma). De obicei, simptomele apar când leucocitele depășesc 30.000 celule/mm3;
  • debutul clinic poate fi marcat de semne nespecifice ca : astenie fizică marcată, anorexie, scădere ponderală în greutate, senzație de jenă în hipocondrul stâng, senzație de plenitudine gastrică sau de sațietate rapidă, balonări, tulburări de tranzit, alterarea stării generale, datorate anemiei, splenomegaliei sau unui metabolism accelerat;
  • uneori, debutul este marcat direct de complicații : criză de gută, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze.
  • splenomegalie (70 – 85 %): semn clinic major, adesea monstruoasă, putând fi uneori corelată invers proporțional cu durata fazei cronice;
  • hepatomegalie este semnalată mai rar, în 20 – 45 % din cazuri;
  • adenopatiile sunt rar semnalate, prezența lor putând semnifica un prognostic rezervat. Apariția lor semnifică adesea instalarea fazei de accelerare;
  • dureri la compresiunea sternului în dreptul spațiului V intercostal (semnul lui Craver), febră, purpură;
  • mai rar, la pacienții cu hiperleucocitoză majoră pot apare manifestări de hipervâscozitate sanguină (sindromul de leucostază) cu cefalee, amețeli, vertij, tinitus, tulburări ale stării de constiență cu stare de confuzie, neuropatie centrală și periferică, tulburări de vedere datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar și stazei venoase, gangrena extremităților, priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficiență cardiacă și/sau respiratorie, necroză medulară.

Investigații paraclinice în leucemia mieloidă cronică

1) Hemoleucograma este sugestivă pentru diagnostic și evidentiază :

  • hiperleucocitoză , cel mai adesea majora, peste 100.000/mm3 în 70% din cazuri, cu 30-40% PMN-neutrofile. Analiza frotiului de sânge periferic pune în evidență mielemie importantă cu prezența precursorilor mieloizi în toate stadiile de maturație : mieloblaști, promielocite, mielocite, metamielocite și neutrofile nesegmentate ;
  • bazofilele sunt de obicei crescute și creșterea lor spre 15 – 20 % apare în faza accelerată a bolii;
  • eozinofilele sunt crescute, dar în mai mică măsură decât bazofilele;
  • anemie normocromă (concentratia hemoglobinei eritrocitare medii- CHEM este în limite normale), normocitară (volumul eritrocitar mediu-VEM este în limite normale), este adesea discretă până la moderată;
  • trombocitoză cu 500.000–600.000/mm3 este semnalată la 35-50% dintre pacienți. Asociază cel mai adesea anomalii funcționale, de unde posibilitatea de apariție a unor manifestări trombotice sau din contra, hemoragice;

2) Mielograma: arată maduva bogată, hiperplazică, cu o celularitate de 75–90% și reducerea țesutului adipos medular. Seria granulocitară este net predominantă (80-90%), cu celule în toate etapele de maturație cu o deviere la stânga a curbei de maturație mult mai evidentă ca în periferie. Adesea, se remarcă o hiperplazie megacariocitară și modificări displazice pe toate liniile celulare. Puncția medulară nu este necesară pentru diagnostic decât pentru realizarea cariotipului care pune în evidență cromozomul Philadelphia în 90% din cazuri și este eventual utilă pentru realizarea diagnosticulului diferențial;

3) Biopsia medulară: confirmă hiperplazia țesutului hematopoietic și absența fibrozei mutilante prezentă în osteomielofibroză cu metaplazia mieloidă a splinei;

4) Alte teste de laborator:
  • fosfataza alcalină leucocitară (FAL) este scăzută sau chiar absentă, în 90% din cazuri. În caz de infecții, procese inflamatorii, sarcină, evoluția spre faza de acutizare, apariția unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutică a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau crește;
  • creșterea importantă a concentrației serice a vitaminei B12 și a lizozimului seric;
  • testele de coagulare indică o trombopatie dobândită cu alungirea timpului de sângerare și scăderea adezivității și a agregabilităii plachetare. Este posibilă o alungire a timpului de protrombina (timpul Quick) prin asocierea unui deficit de factor V;
  • creșterea nivelului de acid uric și a lactat dehidrogenazei (LDH) în cadrul sindromului de leucostază;
  • creșterea histaminemiei și a metaboliților săi urinari;
5) Examene de citogenetică:
  • constă în deteminarea prezenței cromozomului Philadelphia sau a transcriptului BCR-ABL;
  • se realizează prin tehnici de citogenetică clasică și de biologie moleculară: tehnica FISH („Fluorescence in situ hybridization”) și PCR („Polymerase chain reaction”);
  • studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic cu punerea în evidență a cromozomului Philadelphia este un element hotărâtor și pentru decizia terapeutică;
  • cromozomul Philadelphia este un marker al LMC dar nu este și semn patognomonic pentru boală, prezența lui fiind detectată și în alte boli (leucemii acute mieloblastice, leucemii acute limfoblastice);
  • cromozomul Philadelphia este pus în evidență prin teste citogenetice la aproximativ 90 % din pacienții cu LMC. La restul de aproximativ 10 % din pacienți prezența sa nu este evidențiată. Dintre aceștia jumatate prezintă translocația BCR-ABL, dar care nu poate fi pusă în evidență decat prin tehnici de biologie moleculară (Philadephia negativ, BCR-ABL pozitiv). Restul de 5 % nu prezintă translocația (Philadelphia negativ, BCR-ABL negativ);

6) Explorările imagistice (ecografia abdominală, computer tomografia toraco-abdominală, rezonanța magnetică nucleară): relevă existența hepatomegaliei, a splenomegaliei, prezența infarctelor splenice sau eventual a adenopatiilor în cazul fazei de acutizare a bolii.

Diagnosticul pozitiv în leucemia mieloidă cronică

      Este pus pe baza hiperleucocitozei, a formulei leucocitare cu deviere la stânga (până la mieloblaști) a seriei granulocitare, bazofilia, pe prezența splenomegaliei importante. Confirmarea diagnosticului este adusă de prezența cromozomului Philadelphia sau a transcriptului BCR-ABL.

Diagnostic diferențial pentru leucemia mieloidă cronică

  • reacțiile leucemoide din infecții severe, neoplazii, polinucleoza tabagicului;
  • osteomielofibroză;
  • policitemia rubra vera, trombocitemie esențială;
  • leucemii acute (limfoblastice sau mieloblastice) ;
  • leucemia mielo-monocitară cronică, care se prezintă sub două forme: sindromul mielo-monocitar cronic care aparține sindroamelor mielodisplazice și leucemia mielo-monocitară cronică care aparține sindroamelor mieloproliferative;
  • leucocitoză din inflamațiile cronice ( infecțiile bacteriene grave sau persistente, necroze, neoplazii).

Evoluția leucemiei mieloide cronice

      Leucemia mieloidă cronică are o evoluție în doua faze: o fază cronică și o fază de acutizare (de transformare blastică). În unele cazuri, apare și o a treia fază intermediară, faza de accelerare.

  • Faza cronică a leucemiei mieloide cronice are o durată variabilă (între 3 și 6 ani) și este mult prelungită după actualul tratament cu inhibitorii de tirozin-kinază. Evoluția clinică este paralelă cu modificările hematologice. Majoritatea pacienților (60-80% din cazuri) se prezintă la spital în momentul diagnosticului în faza cronică: splenomegalie și leucocitoză , cu un procent de mieloblaști și promielocite în sângele periferic. Simptomele sunt nespecifice, în general pacienții acuzând o senzație de disconfort în hipocondrul stâng.
  • Uneori, leucemia mieloidă cronică evoluează spre faza de tranziție sau accelerare, care este caracterizată prin apariția rezistenței la tratament, splenomegalie, hepatomegalie și creșterea procentului de blaști în sângele periferic, bazofilie, eozinofilie, trombocitopenie și anemie. Durata de supraviețuire în absența tratamentului cu inhibitori de tirozin-kinază este redusă.
  • Faza de acutizare (faza de transformare blastică): este similară leucemiei acute (limfoblastice sau mieloblastice). În sangele periferic și în măduva osoasă se constată mai mult de 30 % blaști (celule imature), apar diverse anomalii cromozomiale pe lângă prezența cromozomului Philadelphia. Durata de supraviețuire este în general de câteva luni.

Complicații pentru leucemia mieloidă cronică

      În faza cronică, pot apărea următoarele:

  • infarcte splenice;
  • compresiuni intraabdominale prin splenomegalie;
  • hipersplenism (cu agravarea anemiei și a trombocitopeniei);
  • leziuni osoase (distrucții osoase, hipercalcemie);
  • priapism;
  • amenoree;
  • zona zoster;
  • ulcerații peptice cu hemoragii gastro-intestinale;
  • criză de gută;
  • litiază reno-urinară;
  • sindrom de hipervâscozitate;
  • edem papilar, obstrucții venoase și microhemoragii (la examenul fundului de ochi);

      În faza de accelerare și transformare blastică apar complicații infecțioase și hemoragice care reprezintă principala cauză de deces.

Prognosticul pentru leucemia mieloidă cronică

      Durata fazei cronice a leucemiei granulocitare cronice este foarte variabilă de la un pacient la altul. Durata medie a fazei cronice este de 5 ani dar ea poate să varieze de la câteva luni până la 10 ani. De-a lungul timpului au fost identificați o serie de factori cu valoare prognostică variabilă.

   Indicele Sokal = exp[0,0255 (R-8,14) + 0,0324 (B- 2,22) + 0,1025 ([P/700]2 – 0,627) + 0,0173 (Ht-34,2) + 0,2682 (S-1,4)], unde:

  • R: mărimea splinei de sub rebordul costal, în centimetri;
  • B: procentul de blaști din sânge;
  • P: numărul de trombocite;
  • Ht: valoarea hematocritului;
  • S: sexul (masculin=1; feminin=2);

      Indicele Sokal împarte bolnavii în:

  • bolnavi cu risc crescut (>1,2);
  • bolnavi cu risc intermediar (0,8-1,2);
  • bolnavi cu risc scăzut (<0,8);

      Scorul Sokal rămâne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea mediei de supraviețuire pentru fiecare pacient în funcție de tratamentul utilizat.

Tratamentul în leucemia mieloidă cronică

      Obiectivele tratamentului sunt:

  • obținerea remisiunii hematologice (examen clinic normal și hemoleucogramă normală);
  • obținerea remisiunii citogenetice (cariotip noremal cu absența cromozomului Philadelphia);
  • obținerea remisiunii moleculare (transcript BCR/ABL negativ).
      Atitudinea terapeutică trebuie adaptată fazei evolutive a bolii!

Tratamentul în faza cronică

 

Principiile de tratament sunt:

  • combaterea hiperleucocitozei: administrarea de Hydroxiuree, leucafereză (reprezintă recoltarea leucocitelor de la un donator prin trecerea unei cantități de sânge de la acesta la nivelul unui aparat special);
  • combaterea trombocitozei: administrarea de Hydroxiuree, Anagrelid;
  • prevenirea apariției sindromului de liză tumorală: administrarea de Allopurinol;

Metodele de tratament:

  • inhibitori de tirozin-kinază: de generația întâi (Imatinib), de generația a doua (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib), de generația a treia (Ponatinib);
  • Hydroxiuree;
  • Busulfan;
  • Interferon-alpha;
  • allogrefă medulară (cu donator in fratrie);
  • la pacientii peste 50 ani se acordă prioritate tratamentului cu Imatinib, care reprezintă tratamentul de prima linie.

Tratamentul în faza de accelerare

 

  • Hydroxiuree și inhibitor de tirozin-kinază (de generația I sau II) sau Aracitină sau 6-Mercaptopurină;
  • allogrefă de maduvă osoasă;

Tratamentul în faza de transformare blastică

 

  • allogrefă de maduvă osoasă;
  • Vincristină asociată cu Doxorubicină asociată cu Dexametozonă în transformările limfoblastice ;
  • Aracitină în doze mari asociată cu Antraciclină sau Mitoxantronă în transformările mieloblastice;

      Transplantul de maduvă osoasă trebuie de luat în vedere la pacienții tineri (cu vârsta mai mică de 50 ani) la care există un donator compatibil. Transplantul de maduvă hematopoietică se recomandă:

  • în interval de un an de la diagnostic;
  • după un an de tratament cu Interferon când nu s-a obținut remisiunea completă (hematologică, citogenetică și moleculară);
  • în cazul pacienților care sunt rezistenți la tratamentul cu inhibitorii de tirozin-kinază (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib);

      Majoritatea bolnavilor, după transplant necesită în continuare terapie cu Interferon.

      Tratamentul chirurgical are indicații foarte limitate (cazurile de ruptură de splină) din cauza mortalitații perioperatorii foarte mare.

      Iradierea splenică scade durata de supraviețuire a pacientului și este indicată numai în cazul splenomegaliilor gigante, care nu cedează la tratament medicamentos.

Adauga comentariu

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!