Căutare

Toate procedurile

Schimba ora Programări

Inchide

Programează Consultație

Atenție! Data și ora exactă a programării va fii stabilită telefonic, apoi vă va fi comunicată verbal dar si pe e-mail.

Programează serviciu medical

Cerere o ofertă medicală

Cerere serviciu medical

Analiza detaliată

Analiza detaliată

Răspuns

Răspuns


Leucemia acuta mieloida ( LAM ) - cauze, diagnostic, tratament

Buican
Buican

27 Jul 2021

eye-glyph Vizualizări: 549

Distribuie Articolul

Leucemiile acute (LA) reprezintă un grup heterogen de boli neoplazice care afectează  celulele parţial direcţionate și celulele stem hematopoietice spre o anumită serie celulară, şi cu oprirea într-un stadiu precoce al diferenţierii şi proliferare clonală de celule imature (blaşti) în măduva osoasă şi teritoriile extramedulare. Consecinţa fiziopatologică a alterării funcţiei măduvei osoase (proliferarea excesivă cu invadarea ţesuturilor limfo-hematopoietice; blocarea totală a maturaţiei şi diferenţierii; afectarea citodiabazei) va fi suspendarea hematopoiezei, cu scăderea tuturor elementelor sanguine mature centrale şi periferice selectându-se numai celulele tinere maligne proliferante. Proliferarea blastică are ca rezultat supresia clonelor normale şi determină apariţia sindromului de insuficienţă medulară, exprimat clinic prin anemie, infecţii şi hemoragii. După celula de origine, LA sunt împărţite în două mari categorii, cu caracteristici clinicohematologice şi prognostice distincte: LA mieloide (LAM) rezultate din transformarea malignă a celulei stem mieloide sau a progenitorilor mieloizi, şi LA limfoblastice (LAL) rezultate din transformarea malignă a celulei stem limfoide.

Epidemiologie.

Leucemia acuta mieloida poate afecta toate grupele de vârstă. Este mai frecventă la adulţi, cu o incidenţă de aproximativ 3/100.000/an şi care creşte odată cu vârsta (vârsta medie 64 de ani); este rară la copii sub vârsta de 15 ani. Incidenţa LA este mai crescută în ţările industrializate şi în mediul urban. Incidenţa este uşor mai crescută la bărbaţi decât la femei, fapt explicat prin incidenţa mai crescută a sindromelor mielodisplazice (SMD) la bărbaţi (cu evoluţie frecventă înspre o LAM),
precum şi în legătură cu expunerea la factori ocupaţionali.


Etiopatogenie.

Etiologia nu este complet clarificată. Deşi la majoritatea pacienţilor care se prezintă cu LAM de novo nu pot fi identificaţi factori de risc, sunt totuşi incriminate mai multe grupe de factori cu rol favorizant:
- factori genetici sau constituţionali: anomalii cromozomiale congenitale (sindrom Down, sindrom Klinefelter, trisomia X), anemia Fanconi, sindromul ataxie-teleangiectazie, deficite imune (sindromul Wiscott-Aldrich, agammaglobulinemia legată de sex etc); de regulă, aceşti pacienţi dezvoltă o LAM în copilărie.
- factori de mediu: agenţi fizici (radiaţii ionizante şi electromagnetice: raze x, raze gamma, neutroni, izotopi radioactivi; cu deosebire în etapa prenatală) sau chimici (medicamente precum citostatice, cloramfenicol, paracetamol, fenilbutazonă); expunerea la solvenţi organici (benzen, toluen) sau la ierbicide şi pesticide, la coloranţi şi vopsele, asociată cu anemie aplastică şi pancitopenie, cu dezvoltarea frecventă a unei LAM; expunerea la fumat.
- expunerea anterioară la agenţi chimioterapeutici utilizaţi pentru alte cancere (de exemplu cancer de sân tratat cu doxorubicină şi ciclofosfamidă); sunt descrise două grupe de LAM: 1) după expunere la agenţi alkilanţi şi o fază de latenţă de 3-5 ani (adesea cu o fază de mielodisplazie preleucemică şi cu prezenţa 5q- sau monosomie7); 2) după expunere la inhibitori de topoisomeraze2 (cu o fază de latenţă de doar 9 – 12 luni).
- LAM poate fi secundară progresiei unui SMD, unei boli cronice mieloproliferative (policitemia vera, leucemia mieloidă cronică, trombocitemia esenţială) sau hemoglobinuriei paroxistice nocturne. Sunt descrise şi cazuri de sindroame familiale LAM-SMD.
Patogenetic, precursorii nediferenţiaţi patologici provin dintr-o singură celulă stem hematopoietică (boală clonală) la nivelul căreia apar anomalii citogenetice ce interesează gene implicate în creşterea şi diferenţierea celulară normală. Procesul de leucemogeneză se desfăşoară în etape (multistep), prin modificări susccesive, iniţial la nivelul unor gene codificatoare de factor de transcripţie (NPM1 – nucleophosmin1, RARα - retinoid acid receptorα etc), iar ulterior la nivelul unor gene implicate în proliferarea celulară (codificatoare de tirozin-kinaze: FLT3, c-kit etc). De asemenea, sunt afectate inhibiţia de contact intercelulară, celulele NK (“natural killer”) şi alţi factori implicaţi în răspunsul imun. Proliferarea autonomă şi acumularea în organele hematopoietice a celulelor maligne duce la substituirea progresivă a populaţiei medulare normale (cu apariţie anemiei, trombocitopeniei şi neutropeniei) şi descărcarea ulterioară a blaştilor în sângele periferic.5
În LA promielocitară se produce o translocaţie t(15;17) cu formarea unei proteine de fuziune PML-RARα. Aceasta va determina fixarea puternică a receptorului acidului retinoic de un factor nuclear corepresor, iar gena acidului retinoic nu mai poate fi activată de dozele fiziologice de acid retinoic apărând o represie/blocare a transcrispţiei şi ca atare a diferenţierii celulare.
Clasificarea LAM
Clasificarea morfologică FAB a LAM (dată de Grupul de Lucru Franco-AmericanoBritanic) cuprinde următoarele tipuri:
- MO = LA nediferenţiată, nu poate fi diagnosticată morfologic ci doar prin imunofenotipare; 3% din cazuri;
- M1 = LA mieloblastică fără maturaţie (10% promielocite/mielocite sau monocite; pot conţine corpi Auer); 20% din cazuri;
- M2 = LAM cu maturaţie (≥ 10% promielocite/mielocite; 20% monocite; prezenţa de corpi Auer ; încadrează forma cu t (8 ; 21) ; 30% din cazuri;
- M3 = LA promielocitară (30% promielocite hipergranulare; prezintă t (15;17); 10% din cazuri; pot exista şi forme microgranulare de boală;
- M4 = LA mielomonoblastică, cu 20% blaşti şi promielocite; ≥20% diferenţiere monocitară; 20% din cazuri;
- M5 = LA monoblastică cu componentă monocitară 80%; 10-15% din cazuri;
Cuprinde: M5a = monoblastică fără diferenţiere, cu monoblaşti 80% din componenta monocitară; M5b = monoblastică cu diferenţiere: monoblaşti 80% din componenta monocitară;
- M6 = Eritroleucemia acută: eritroblaşti 50% din celulele medulare; mieloblaşti 30% din celulele medulare non-eritroide;
- M7 = LA megacarioblastică (mielofibroza acută): megacarioblaşti evidenţiaţi cu precizie doar prin imunofenotipare (CD61, CD41a, CD42b) sau prin microscopie electronică.
Clasificarea OMS a LAM se bazează pe analiza citogenetică (cu rol major în orientarea prognostică şi terapeutică).Aspectele moleculare citogenetice şi citochimice sunt încorporate şi completează datele clasificării morfologice FAB.
 LAM cu anomalii citogenetice recurente
- LAM cu t (8;21)
- LAM cu eozinofile medulare anormale şi inv 16 sau t (16;16)
- LA promielocitară cu t (15;17) şi variantele
- LAM cu anomalii 11q23
 LAM cu displazie multiliniară
- după SMD sau SMD/SMP
- fără antecedente de SMD sau SMD/SMP, dar cu displazie în ≥50% din celulele a două sau mai multe linii
 LAM în legătură cu tratamente efectuate pentru LAM sau SMD
- după agenţi alkilanţi/radioterapie
- după inhibitori de topoisomeraza II
 LAM neclasificate altfel (corespunzător unor subtipuri FAB)
- LAM cu diferenţiere minimă (=FAB MO)
- LAM fără maturaţie (=FAB M1)
- LAM cu maturaţie (=FAB M2)
- LAM mielo-monocitară (=FAB M4, M5)
- Eritroleucemia acută (=FAB M6)
- LA megacariocitară (=FAB M7)
- LA cu bazofile
- Panmieloza acută cu mielofibroză (= mielofibroza acută)
- Sarcomul mieloid


Manifestări clinice
Debutul LAM este cel mai adesea insidios, dar rapid progresiv (1–2 săptămâni), cu conturarea tuturor simptomelor şi semnelor1.
1. Tabloul clinic este dominat de manifestările dependente de insuficienţa medulară:
- sindromul anemic (astenie, palpitaţii, dispnee de efort, paloare) cu agravarea progresivă, putând ajunge în 2–4 săptămâni la 4-5 g Hgb/100ml;
- sindromul infecţios pe fondul neutropeniei (sub 1000/mm3), cu febră de tip septic, angină ulcero-necrotică, ulceraţii bucale, amigdalite acute supurate, infecţii respiratorii (pneumonie), infecţii cutanate, poate constitui semnul inaugural al bolii. Este datorat infecţiei cu cei mai variaţi germeni microbieni (îndeosebi pseudomonas) sau cu ciuperci (candida), iar în cazul infecţiilor cutanate sunt incriminaţi stafilococi şi streptococi;
- sindromul hemoragipar (pe fondul trombocitopeniei severe şi progresive sau/şi al coagulopatiei rezultate din CID) manifestat prin epistaxis, gingivoragii, echimoze, sufuziuni, metroragii, hemoptizii, hemoragii digestive, cerebrale, meningiene sau retiniene şi retroorbitale; în LAM promielocitară apare un sindrom de coagulare intravasculară diseminată (CID) produs de tromboplastina eliberată din granulaţiile promielocitelor.
2. Pot fi prezente şi manifestări produse prin infiltrarea leucemică în organe şi ţesuturi: creşterea presiunii în măduva osoasă (în cazurile cu încărcare leucemică mare), afectare osteoarticulară cu infiltraţia cavităţii osoase şi a periostului (dureri osoase sau articulare uneori cu tumefacţie inflamatorie); manifestări cutanate şi mucoase (îndeosebi în LAM cu componentă monocitară - M4,M5), tipice fiind hipertrofia gingivală sau infiltrările leucemice cutanate; semne de
leucostază (în cazurile cu număr leucocitar 100.000/mm3: hipoxie, confuzie, hemoragii retiniene, opacităţi pulmonare; adenopatiile, hepatosplenomegalia, afectarea sistemului nervos central (SNC) sunt rare în LAM la adult (doar în unele cazuri cu M4-M5).


Examinări paraclinice
1. Examenul sângelui periferic. Hemograma: anemie de tip aregenerativ progresivă, în unele cazuri foarte severă (3-4 g Hgb/100 ml); număr de leucocite crescut (30.000 – 200.000/mm3), dar există şi forme cu valori normale sau chiar scăzute (forme leucopenice); trombocitopenie progresivă, în formele severe sub 30.000/mm3.
Tabloul sanguin: prezenţa variabilă de celule tinere atipice (blaşti), cu nucleu nematurat şi nucleoli numeroşi şi/sau monstruoşi cu citoplasmă bazofilă, granulaţii azurofile (uneori ca bastonaşe Auer); există şi celule mature, dar lipsesc celulele de vârstă intermediară („hiatus leucemic”). În unele cazuri (forme aleucemice) blaştii lipsesc din sângele periferic.
2. Medulograma confirmă diagnosticul de LAM (mai ales în formele aleucemice) prin evidenţierea a cel puţin 20% blaşti ca infiltraţie leucemică (criteriu obligatoriu de diagnostic) şi diminuarea populaţiei medulare normale. Măduva osoasă este de regulă hipercelulară, mai rar hipoplazică. După aspectul morfologic pot fi descrişi mieloblaşti (talie mare, nucleu neregulat,
număr mai mare de nucleoli, prezenţa de corpi Auer patognomonici), monoblaşti (nucleu convolut sau lobat, cu 1- 4 nucleoli, citoplasmă fin granulată) sau promielocite (talie mare, granulaţii atipice abundente). Pot fi prezente modificări displazice multiliniare. Biopsia osteo-medulară trebuie efectuată (cât mai devreme) în LA promielocitară pentru obţinerea de date de flow-citometrie, citogenetică şi examinări moleculare (transcriptul PML-RARα). Ea este utilă şi în formele rare de
LA megacarioblastică (M7) în care se evidenţiază mielofibroza.
3. Examenul citochimic: mieloblaştii prezintă reacţie pozitivă pentru mieloperoxidaze (MPO) şi negru Sudan, monoblaştii pentru alfa-naftil-esterază, monocitele pentru esterazele nespecifice, iar megacarioblaştii pentru MPO plachetare. Examenul citochimic şi-a pierdut din importanţă odată cu introducerea tehnicilor de imunofenotipare (flow citometria cu 4 culori).
4. Imunofenotiparea, prin flow-citometrie din măduva osoasă sau sângele priferic, cu anticorpi monoclonali, evidenţiază antigenele de suprafaţă caracteristice subgrupelor de LAM permiţând diagnosticul şi clasificarea acestora1,2,5:
- markeri de linie mieloidă: CD33, CD13, CD11c; CD34 (precursor precoce); CD117 (linie mieloidă/celulă stem);
- markeri monocitari: CD14, CD11b;
- markeri eritrocitari: glicoforina A, spectrina, antigene de grup sanguin;
- markeri megacariocitari: GP Ib (CD42b), GP IIb/IIIa (CD41), factorul vonWillebrand.
De asemenea, imunofenotiparea este utilă în diferenţierea LAM de o LAL. În cazuri mai rare blaştii pot exprima markeri imunofenotipici atât de precursori mieloizi cât şi limfoizi pe aceeaşi celulă (infidelitate de linie) sau să fie prezente două populaţii celulare distincte imunofenotipic (leucemie bifenotipică), unele cu markeri de limfocit B (mai frecvent CD19, CD7), altele cu markeri mieloizi şi cu frecvenţă crescută a t(9;22) ) (cromozom Philadelphia).
5. Examinări genetice. Trebuie făcute în toate cazurile de LAM, ele evidenţiind translocaţii şi deleţii ce oferă informaţii prognostice. Modificări precum t(8;21), t(15;17), inv16, t(16;16) se asociază cu un prognostic favorabil al bolii; cariotipul normal, trisomia 8 (8+), anomalia 11q23, del(9q), del(7q) trisomia 6 au un prognostic intermediar; del(5q), del(7q), anomaliile multiple se asociază cu un prognostic nefavorabil.
6. Examinări moleculare medulare efectuate prin tehnica FISH şi PCR pot fi evidenţiate în cazuri la care cariotipul pare normal la analiza genetică, aşa cum pot fi mutaţii ale genelor NPM1
(asociate cu prognostic favorabil) sau FLT3 (asociate cu prognostic nefavorabil).8 În caz de LA promielocitară vor fi evaluate rearanjările genelor PML/RARα. RT-PCR poate evalua boala minimă reziduală după terminarea terapiei. Profilul de expresie genică (prin tehnica microarray) permite o clasificare comprehensivă a LAM bazată pe „semnătura” a mii de gene.
7. Alte examinări paraclinice. Teste precum un timp de protombină (TP) crescut, valori scăzute ale fibrinogenului şi prezenţa produşilor de degradare a fibrinei (PDF) pot susţine prezenţa unei CID în cadrul LA promielocitare (M3). Pot fi prezente hiperuricemie, valori crescute ale lacticdehidrogenazei (LDH), lizozimurie (în LAM4, LAM5). Trebuie efectuate radiografii toracice, recoltate culturi din sânge, din alte ţesuturi sau medii (mai ales la pacienţii febrili cu semne de
infecţie. Teste HLA sau tipizare de ADN trebuie efectuate la pacienţii care sunt potenţiali candidaţi pentru transplant allogen. Investigarea funcţiei hepatice şi renale (uree, creatinină) este necesară înaintea iniţierii terapiei. Tomografia computerizată (CT) sau imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) se vor efectua în cazul prezenţei semnelor sau simptomelor care sugerează o afectare a SNC. La cei fără evidenţierea de leziuni la CT sau RMN este indicată puncţia lombară. Evaluarea funcţiei miocardice (echocardiografie sau scanare MUGA) este indicată în contextul cardiotoxicităţii unor citostatice sau al aplicării radioterapiei toracice; toţi pacienţii trebuie să aibă efectuată o ECG înainte de începerea tratamentului.


Diagnostic
Diagnosticul LAM se bazează pe aspectul clinic şi pe datele oferite de examinările morfologice, citochimice, imunofenotipice, citogenetice şi moleculare. El este sugerat de semnele hematopoiezei ineficiente (anemie, infecţii, sindrom hemoragipar) asociate celor de proliferare şi infiltraţie blastică în diverse organe sau ţesuturi. Confirmarea diagnosticului este adusă de examenul morfologic al măduvei osoase (prezenţa a cel puţin 20% blaşti atipici, dislocarea măduvei osoase normale) şi frecvent de examenul sângelui periferic (20% blaşti); imunofenotiparea şi examenul
citogenetic molecular precizează tipul de leucemie. Pacienţii care prezintă anomalii clonale recurente genetice precum t(8;21), t(15; 17), inv(16), t(16;16) trebuie consideraţi ca având LAM indiferent de procentul de blaşti.
Diagnosticul diferenţial
- leucemia acută limfoblastică (LAL): proliferare de limfoblaşti (B sau T) cu aspect morfologic şi imunofenotipic caracteristic;
- sindroamele mielodisplazice cu procent crescut de blaşti (mai ales RAEB) evoluează frecvent, în timp, spre o LA; sunt prezente semnele mielodisplaziei şi <20% blaşti;
- stadiul de transformare blastică a unei leucemii mieloide cronice (LMC): prezenţa splenomegaliei voluminoase, lipsa hiatusului leucemic în formula leucocitară, evoluţia de mai mulţi ani a bolii;
- anemia aplastică: evoluează cu anemie, trombocitopenie şi leucopenie, măduva osoasă este hipocelulară, deşertică, înlocuită cu ţesut gras; nici în măduva osoasă, nici în sângele periferic nu există celule atipice (blaşti);
- reacţii leucemice (stări infecţioase, septice, paraneoplazice): hiperleucocitoză, moderată deviere spre stânga în formula leucocitară (metamielocite, uneori mielocite), dar cu absenţa mieloblaştilor şi fără afectarea hematopoiezei generale (anemie, trombocitopenie);
- mononucleoza infecţioasă (la tineri): evoluţie cu febră, angină, adeno- şi hepatosplenomegalie, absenţa hemoragiilor, neutropeniei şi trombocitopeniei, reacţia Paul Bunnel pozitivă.


Evoluţie, complicaţii, prognostic
În absenţa tratamentului, evoluţia LAM este constant fatală în săptămâni sau 2-3 luni; în unele cazuri, decesul se poate produce foarte repede (în câteva zile) prin hemoragii cerebrale. Cu terapia actuală, se pot obţine remisiuni complete în 50-70% din cazuri, iar supravieţuirea la 5 ani atinge 20-40% din cazuri. 
Factori de prognostic nefavorabil: leucocitoza peste 50,000/mm3 la debut, trombocitopenia, sindromul CID, atingerea meningeană iniţială, hipertrofia gingivală, absenţa răspunsului iniţial la terapie, vârsta înaintată, LA secundare, subtipurile M0, M5, M6, M7. Pe baza profilului citogenetic sunt diferenţiate 3 grupe de prognostic (care influenţează
dura supravieţuirii: prognostic favorabil – t(8;21), t(15;17), inv (16), mutaţiile genei NPM1, gena de fuziune PML-RARα; prognostic nefavorabil – anomaliile cromozomiale multiple, del(5q), del(7q), 11q23, anomaliile genei FLT3; prognostic intermediar – cariotipul normal, trisomia 8, alte anomalii cromozomiale nemenţionate anterior. Pacienţii cu LA promielocitară pot fi stratificaţi în trei grupe de risc pe baza numărului de leucocite şi trombocite:6
- risc scăzut: leucocite <10,000/mm3 şi trombocite40,000/mm3;
- risc intermediar: leucocite <10,000/mm3 şi trombocite <40,000/mm3;
- risc crescut: leucocite 10,000/mm3.
Cu terapia actuală, LA promielocitară are un prognostic bun, cu o rată de curabilitate de 70%. Recăderile cutanate şi în SNC apar frecvent în cazurile cu prezenţa markerului CD56 în peste 20% din promielocite şi se asociază cu un prognostic nefavorabil.
În final, toate cazurile de LAM sfârşesc prin complicaţii hemoragice sau infecţioase; infecţiile pot fi bacteriene (Gram pozitive şi Gram negative) sau fungice (Candida şi Aspergillus), mai rar virale; pot să apară şi complicaţii metabolice (nefropatia urică, sindromul de liză tumorală) sau enterita neutropenică.
Tratament
1. În LAM, ca în toate formele de LA, tratamentul este complex. El vizează uneori atitudini de urgenţă: leucafereză în cazurile cu hiperleucocitoză (100 x 109/l) sau cu prezenţa leucostazei; hidratare intensă şi alcalinizarea urinii (pentru a preveni sindromul de liză tumorală) în cazurile cu număr crescut de blaşti în sângele periferic; antibioterapie (empirică) cu spectru larg pentru sepsisul neutropenic; reanimare cardiovasculară şi respiratorie în şocul septic sau hemoragia masivă.
2. Tratamentul suportiv: masă eritrocitară pentru corectarea anemiei; masă trombocitară pentru a menţine numărul trombocitelor 10 x 09 /l (sau la 20 x 109 /l în caz de şoc septic pe antibioterapie, anomalii ale hemostazei; 50 x 109/l în LA promielocitară); se mai pot administra factori de coagulare (plasmă proaspătă congelată, crioprecipitat) în funcţie de testele de hemostază şi manifestările hemoragice. Antibioterapia profilactică va asocia fluorochinolone (ciprofloxacin, levofloxacin) cu antifungice (fluconazol, posaconazol); în neutropenia febrilă (neutrofile 1000/m3 , febră 380C) se asociază (empiric) cefalosporine (generaţia 2-3) cu aminoglicozide şi antifungice, modificarea antibioterapiei făcându-se, ulterior, în funcţie de rezultatul examinărilor bacteriologice (hemocultură, urocultură, cultură din spută sau alte medii/ţesuturi); factorii de creştere (G-CSF sau GM-CSF) nu sunt indicaţi de rutină, dar administrarea lor, după polichimioterapia
agresivă cu prezenţa neutropeniei sub 500/mm3, poate reduce perioada de aplazie post-chimioterapie; hidratare şi administrare de allopurinol sau rasburicase pentru prevenirea hiperuricemiei.
3. Chimioterapia se administrează cu scopul eliminării celulelor leucemice şi pentru obţinerea remisiunii complete (RC) hematologice. Criteriile unei RC sunt: măduva osoasă cu celularitate normală (5% blaşti, reprezentare normală a hematopoiezei triliniare), normalizarea sângelui periferic (absenţa blaştilor, neutrofile ≥1500/mm3 , Hb 10 g/dl), absenţa organomegaliei şi splenomegaliei. RC nu este sinonimă cu vindecarea; celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin
examenul morfologic convenţional, dar ele pot fi identificate prin tehnici moleculare; RC hematologică este, de fapt, expresia reducerii celulelor leucemice cu 3 log (de la 1012 la diagnostic, la 109 în cazul RC).
Tratamentul constă în două faze:
- tratamentul de inducţie a remisiunii. Există mai multe regimuri de inducţie, cel mai utilizat fiind regimul „3+7”: administrarea zilnic, timp de 3 zile a unei antracicline (daunorubicin, epirubicin, idarubicin) în perfuzie i.v. de 15-30 minute asociată cu citozinarabinozidă (Ara-C), în perfuzie continuă intravenoasă timp de 7 zile. După 3-4 săptămâni este evaluată măduva osoasă (mielogramă) pentru aprecierea răspunsului terapeutic.Lipsa RC impune administrarea a încă 1-2 cure la intervle de 21 de zile. După tratamentul de inducţie, rata RC este de 60-80% la bolnavii sub vârsta de 60 de ani şi de 20-40% la cei peste această vârstă.
- tratamentul de consolidare după obţinerea RC, cu doze mari (3g/m2) de Ara-C sau doze standard de Ara-C putându-se asocia la fiecare ciclu de 21 de zile cu un agent fără reacţie încrucişată (etoposid, mitoxantronă, n-amsacrină). Se dau 3-4 cure a câte 3 zile; tratamentul de consolidare reduce în continuare încărcarea leucemică şi riscul de recădere a bolii.
În cazurile cu prognostic nefavorabil, tratamentul de consolidare poate include o fază de intensificare sau transplantul autolog sau allogen. Analiza factorilor de prognostic permite o stratificare a riscului bolii. Pacienţii din grupa de risc redus vor primi tratament cu doze crescute de ARA-C (3g/m2) în perfuzie i.v timp de 3 ore la fiecare 12 ore, în zilele 1,3 şi 5 pentru 4 cicluri de tratament sau numai 2 cicluri urmate de transplant autolog de celule stem. Pacienţii cu risc intermediar vor primi 4 cickuri aceeaşi schemă de tratament cu ARA-C sau transplant allogen de celule stem. Pacienţii cu risc crescut vor fi suspuşu unui transplant allogen de celule stem sau vor fi incluşi în trialuri clinice; dacă acest lucru nu este posibil, vor primi tratament cu ARA-C în doze crescute, la fel ca în celelalte grupe de risc.
Recurgerea la un tratament ţintit cu anticorpi monoclonali (ex. gemtuzumab ozogamicin, anti-CD33) asociaţi cu ARA-C, poate îmbunătăţi rata remisiunilor, dar fără o prelungire semnificativă a supravieţuirii. De menţionat că tratamentul este adaptat vârstei pacienţilor; bolnavii cu vârsta peste 60 ani, cu rezervă hematopoietică medulară mai redusă, vor fi supuşi unei chimioterapii mai puţin agresive şi rareori unui transplant. Întrucât antraciclinele au un efect cardiotoxic, la aceşti bolnavi se va da mitoxantronă (inhibitor de topoizomerază II, fără potenţial cardiotoxic) în locul antraciclinei. La bolnavii în vârstă, cu status de performanţă precar sau cu factori de prognostic nefavorabil (mai ales citogenetici), se pot administra doar doze mici de Ara-C subcutanat, azacitidină sau decitabină i.v., sau terapie orală cu hidroxicarbamid (hidroxiuree), etoposid sau melphalan. Bolnavii cu cifră crescută de leucocite (30.000/mm3) vor fi trataţi însă la fel cu bolnavii tineri. Bolnavii cu vârsta sub 60 de ani vor fi supuşi, ca regulă generală, tratamentului cu 4 cure de chimioterapie combinată intensivă; după fiecare din aceste cure apare o perioadă de 2-3 săptămâni de mielosupresie profundă (aplazie postcitostatică), perioadă în care este necesară recurgerea la terapia suportivă amintită mai sus.
Tratamentul de menţinere nu aduce beneficiu evident şi nu este utilizat în LAM (eventual poate fi aplicat la unii pacienţi vârstnici ce nu pot urma chimioterapie intensivă). Tratamentul de menţinere se utilizează însă şi este eficient în LA promielocitară.
4. Tratamentul allogen de celule stem, de la donator înrudit (preferabil din familie), este indicat la pacienţii mai tineri (sub 45 de ani) cu LAM cu prognostic nefavorabil, după obţinerea primei RC; el poate fi aplicat şi la unii bolnavi mai în vârstă, cu utilizarea unui regim de condiţionare de intensitate redusă. Pentru bolnavii cu factori citogenetici de prognostic favorabil, transplantul va fi rezervat ca o terapie de salvare sau în cazul bolii refractare sau al recăderilor. Trasplantul allogen reduce riscul recăderilor de boală, dar este grefat de o mortalitate peritransplant
de 10-25% şi de riscul apariţiei bolii grefă contra gazdă. Transplantul autolog de celule stem poate fi aplicat la pacienţii sub vârsta de 65 de ani, cu risc intermediar sau crescut, în absenţa unui donator compatibil, în prima RC; mortalitatea este mai redusă, nu apare boala grefă contra gazdă, are o rată a recăderilor de 40-50%.
5. Tratamentul recăderilor de boală sau al cazurilor refractare. Pacienţii care nu răspund la tratamentul de inducţie au un prognostic infaust. Ratele de răspuns depind de durata primei remisiuni. Recăderea de boală apare la 50% din cazurile care au obţinut RC după chimioterapia convenţională cel mai adesea în primii 2-3 ani. O a doua RC, îndeosebi la tineri, se poate obţine la jumătate din cazuri prin recurgerea la chimioterapia cu doze mari de Ara-C asociate cu fludarabină, etoposid sau idarubicină şi G-CSF, (schema FLAG-IDA), combinaţia mitomicin+etoposid+Ara-C (MEC) sau combinaţia cladribină+Ara-C+mitoxandronă+filgastrim (CLAG-M).1,5,20 Terapia de ales rămâne însă allotransplantul de celule stem şi infuzia de limfocite de la donator pentru prevenirea recăderii post transplant.
6. Tratamentul LA promielocitare. Datorită biologiei sale particulare, prezenţei t(15;17) şi riscului de dezvoltare a CID înainte de tratament sau după aplicarea acestuia se impune recurgerea la terapie cât mai curând după precizarea diagnosticului. LA promielocitară este sensibilă şi responsivă la tratamentul cu acid all-trans-retinoic (ATRA), agent reversor care induce diferenţierea promielocitelor leucemice în granulocite mature. ATRA va fi administrat cât mai precoce, încă de la suspiciunea de LA promielocitară. ATRA singur nu permite obţinerea de remisiuni de durată şi de aceea se asociază, în tratamentul de inducţie, chimioterapia cu antracicline (idarubicină). În cazurile cu risc crescut tratamentul se va face cu ATRA+antraciclină+ARA-C. La pacienţii care nu pot primi antracicline, ATRA se va da în combinaţie cu trioxidul de arsen (As2O3). În cazurile cu risc crescut de boală este necesar tratament intratecal cu ARA-C+hidrocortizon în 5 aplicaţii săptămânale. Prezenţa CID necesită administrarea de ATRA, de masă trombocitară şi crioprecipitat (pentru a menţine un număr de trombocite 20,000/mm3 şi fibrinogenul peste 100-150 mg/dl). Trebuie reţinut, de asemenea, că în cursul tratamentului cu ATRA, în primele 21 de zile, poate să apară „sindromul acidului retinoic (SAR) sau sindromul de diferenţiere” caracterizat prin febră, hipotensiune, creştere în greutate, distresă respiratorie, serozită cu afectare pleurală sau pericardică, hipoxemie, insuficienţă renală acută, alterarea funcţiilor hepatice. Tratamentul SAR se face prin
administrare de corticosteroizi intravenos.
După inducţie este necesară terapia de consolidare (3 cicluri lunare) cu antracicline (idarubicin), iar ulterior tratament de intreţinere (până la 2 ani) cu ATRA intermitent (15 zile la fiecare 3 luni) şi doze mici de citostatice (metotrexat şi purinetol). Cu acest tratament, se pot obţine vindecări în 50-70% din cazuri. Varianta de LAM3 cu prezenţa t(11;17) este rezistentă la tratamentrul cu ATRA. În aceste cazuri, precum şi în recăderile de boală, se poate recurge la tratament cu As2O3, substanţă cu efect antileucemic utilă şi în formele de LAM cu t(15;17). Se administrează în perfuzii zilnice, până la obţinerea RC, ulterior ca tratament de consolidare timp de 4-5 săptămâni. O variantă a tratamentului de consolidare o reprezintă transplantul de celule stem.

Adauga un comentariu

Medici care tratează această afecțiune

Dr. Stefan Ilie
Otorinolaringologie

Rinita alergica , Rinita alergică sezonieră (febra fânului) , Sindromul alergiei orale Adenoidita

Evaluat 0 / 10
Locație: Bucureşti
Logo

Site-ul NewsMed.ro se adresează oricărei persoane care prezintă interes cu privire la subiecte din sfera medicală şi care decide să nu rămână nepăsătoare atunci când vine vorba de asigurarea propriei sănătăţi.

Contacts

Colaborare:

colaborare@newsmed.ro

Publicitate:

publicitate@newsmed.ro
Social

Acum ne găsești și pe rețelele de socializare!