Insulinomul – diagnostic și tratament

Insulinomul este o tumoră endocrină, care exprimă generic tumora pancreatică, rar extra – pancreatică (duoden, stomac, hilul splinei, retroperitoneal în 1 – 3 % din cazuri), secretantă de insulină, ce determină consecutiv sindromul clinic hipoglicemic. Tumora a fost identificată de Wilder în 1927. Tot în același an, W.Mayo a încercat prima intervenție chirurgicală pentru insulinom, tumora fiind însă nerezecabilă. Whipple, în 1938, descrie triada simptomatică: manifestări neuropsihice și vegetative după post sau spontan, glicemia sub 50 mg/dl și dispariția promptă a simptomelor după administrarea glucozei oral sau intravenos; mai târziu s-a adaugat al patrulea element diagnostic, și anume hipersecreția de insulină, identificată prin metode radioimunologice.

De obicei, tumora este unică, de dimensiuni mici, bine vascularizată și încapsulată, fiind, ca incidență, repartizată uniform la nivelul capului, corpului și cozii pancreasului. Existența de tumori endocrine multiple sugerează sindromul MEN tip I (Multiple Endocrine Neoplasia). Rata malignizării este de 5 – 10%, situație în care de obicei tumora depășește 6 cm.

Există o regulă „a lui 10” pentru insulinoame: doar 10% sunt multiple, doar 10% sunt maligne, doar 10% sunt asociate în cadrul sindromului MEN I și doar 10% sunt cu localizare ectopică. Metastazează în ficat (47 %), ganglioni limfatici (30 %) sau în mai multe organe concomitent.

Vârsta medie la diagnosticare a insulinomului este de 47 de ani, existând o ușoară predispoziție a sexului feminin la dezvolatrea bolii (raportul sex seminin / sex masculin fiind de 1,4 la 1).

Insulina – rolul în organism

Insulina este un hormon produs de celulele β-pancreatice ale pancreasului endocrin. Este singurul hormon hipoglicemiant al organismului, cu efecte pe toate metabolismele: crește înlăturarea glucozei din celule, crește intrarea glucozei în celule, crește glicogeneza (formarea glicogenului din glucoză și depunerea lui în ficat și/sau mușchi), scade glicogenoliza (transformarea glicogenului în glucoză), scade gluconeogeneza (formare de glucoză pornind de la compuși neglucidici, în principal aminoacizi sau derivați ai acestora și de la lipide), scade lipoliza (descompunere a grăsimilor în acizi grași și glicerină în procesul digestiei) și cetogeneza (formarea corpilor cetonici în organism), scade catabolismul proteic (reacții de degradare a proteinelor în organism).

Cum apare insulinomul?

Insulinomul poate apărea sporadic sau în asociere cu alte tumori în cadrul sindromului MEN I. În geneza acestui sindrom este incriminată ipoteza că gena MEN I este o genă supresoare tumorală, și o mutație genetică la acest nivel duce la dezvoltarea sindromului. La fel este sugerat în geneza insulinoamelor că există mutații dobândite la nivelul genei MEN I care au predispus pacientul la proliferarea tumorală.

Care este tabloul clinic dintr-un insulinom?

Tabloul clinic este cauzat în principal de scăderea glucozei sanguine sub limita fiziologică, acest fapt fiind urmarea secreției crescute de insulină în condițiile postului prelungit (24 – 48 ore).

Manifestările neurologice (sindromul neuroglicopenic) și simpaticotonia se datoresc scăderii glucozei la nivelul sistemului nervos central și a hipersecreției secundare de catecolamine. Gravitatea tabloului clinic depinde de gravitatea scăderii glucozei la nivelul torentului sangvin, de rapiditatea acestei scăderi, de promptitudinea intervenției mecanismelor de contrareglare, de integritatea morfofuncțională a sistemului nervos central (îndeosebi a circulației cerebrale anterioară accidentului glicopenic).

În patogeneza ulcerului gastro – duodenal (înregistrat frecvent și caracterizat clinic prin sindromul ulceros caracteristic) intervine creșterea clorhidriei gastrice prin hipertonia vagală din hiperinsulinism. Obezitatea reprezintă urmarea creșterii aportului alimentar, fie indus voluntar în scopul prevenirii crizelor hipoglicemice legate de post, fie prin creșterea apetitului în condițiile hiperinsulinismului. Asocierea cu MEN I imprimă un tablou clinic condiționat de hipersecreția celorlalți hormoni.

Debutul manifestărilor clinice este brusc, dimineața a jeun, după postul prelungit, de peste 12 – 24 de ore, sau după eforturi fizice mari.

Whipple, în 1938, descrie triada simptomatică: manifestări neuropsihice și vegetative după post sau spontan, glicemia sub 50 mg/dl și dispariția promptă a simptomelor după administrarea glucozei oral sau intravenos; mai târziu s-a adaugat al patrulea element diagnostic, și anume hipersecreția de insulină, identificată prin metode radioimunologice. În România, prima operatie a unui insulinom a fost efectuatã în 1947 de cãtre Iacobovici.

Simptomele sunt nespecifice și se pot grupa în două categorii de manifestări: neuropsihice sau sindromul neuroglicopenic – cefalee, spasme musculare, diploplie, neliniște, agitație, somnolență, stare confuzională, convulsii, amnezie, comă, și vegetative adrenergice – palpitații, tahicardie, transpirații, tremurături. Se mai pot asocia grețuri, vărsături, senzație de foame și, în timp, obezitatea. Nu este rară asocierea cu ulcerul duodenal. La 10 % dintre pacienți se constată hepatomegalie metastatică.

Care sunt investigațiile paraclinice ce se fac la un pacient cu insulinom?

A) Determinări biologice

Glicemia scade sub 40 mg/dl în primele 24 de ore de post la 70 – 80% din pacienții cu insulinom. Monitorizarea se face la interval de 2 – 4 ore. Dacă este necesar se extinde durata examinării la 48 – 72 de ore.

Tulburãrile hipoglicemice datorate insulinei sunt caracterizate prin concentratii plasmatice ale insulinei peste 6 mU/ml. Pacientii cu insulinoame au rareori valori ale insulinemiei ce depãşesc 100 mU/ml. Valori de 1000 mU/ml sau mai mari sugerează administrarea recentă de insulină sau prezența anticorpilor anti – insulină. Insulinemia determinată concomitent cu glicemia (insulina imunoreactivă) înregistrează valori constant crescute peste 6 mU/ml pe toata durata hipoglicemiei (normal la persoane non-obeze la valori ale glicemiei de 40 mg/dl insulinemia scade sub 6 mU/ml).

Rata raportului dintre insulinemie (mU/ml) și glicemie (mg/dl) este mai mare de 0,3 când testul este negativ (insulinemie normal sau scazută concomitent cu hipoglicemia de 40 mg/dl), dar sunt prezente elemente clinice ce ar putea sugera insulinomul, pentru diferențierea de alte stări patologice ce evoluează tot cu hipoglicemie de post se indică câteva teste: determinarea proinsulinei, a peptidului C, a anticorpilor antiinsulinici sau antireceptori insulinici și dozarea sulfonilureei în sânge.

Proinsulina, care este precursorul insulinei, se determină prin metode radioimunologice. În mod normal, valoarea ei în ser este sub 25 % din aceea a insulinei. La 40 % dintre pacienții cu insulinom, proinsulina este crescută peste această valoare. Concentrația serică a C-peptidei, determinată radioimunologic este crescută sau, mai rar, normală. Nu se înregistrează anticorpi anti – insulinici sau antireceptori de insulină.

B) Markeri tumorali de malignitate

Valorile mult crescute ale HGC și ale proinsulinei ar putea sugera transformarea malignă.

C) Explorări imagistice

Mijloacele imagistice sunt cele care se indică, în general, pentru diagnosticul tumorilor pancreatice: ultrasonografia abdominală, CT (computer – tomografia), angiografia abdominală selectivă, RMN (rezonanța magnetică nucleară), cateterizarea transhepatică a venei porte pentru prelevarea insulinei. Ultrasonografia intraoperatorie se indică pentru identificarea tumorii, a localizării intrapancreatice, a dimensiunii, aprecierea numărului, a extensiei locale și la distanță.

Deseori este extrem de dificil de diagnosticat tumora prin ecografie transabdominală, datoritã localizãrii frecvente la nivelul corpului şi a cozii pancreasului (zonele cele mai greu accesibile examinãrii ultrasonografice transabdominale), dar mai ales din cauza dimensiunilor mici ale tumorilor. În general, aceste tumori au aspect hipoecogen, sunt bine delimitate, fãrã calcificãri sau necroze în interior, dar pot fi și izoecogene cu parenchimul înconjurãtor şi astfel imposibil de identificat ecografic. Studii mai recente utilizând sonografia cu contrast (cu agenți noi, de exemplu SonoVue®) sugereazã cã aceasta ar putea avea un rol important în diagnosticul preoperator al insulinoamelor, dat fiind hipervascularizația acestora .

Performanța diagnostică a diferitelor mijloace imagistice este dependentă de dimensiunile tumorii. Tumorile cu dimensiuni peste 3 cm sunt identificate prin ultrasonografie, CT și RMN în 70 – 80% din cazuri; performanța acestor metode fiind mult redusă la dimensiuni sub 2 cm.

Insulinomul la momentul stabilirii diagnosticului este o tumoră mică, în general sub 2 cm. Pentru localizarea în pancreas, în vederea intervenției chirurgicale se indică explorări combinate care ajung la performanțe de peste 90%, cum sunt cateterizarea transhepatică a venei porte cu ultrasonografia intra-operatorie sau arteriografia selectivă și CT cu substanță de contrast.

RMN este investigația imagistică de ales pentru evaluarea eventualelor metastaze hepatice și osoase în cazul insulinoamelor maligne.

Tomografia cu emisie de pozitroni utilizând ca radiotrasor 18F-dihidroxifenilalanină este o metodă eficientă pentru localizarea tumorilor neuro-endocrine, inclusiv a insulinoamelor. Din păcate, prezintă încă un preț ridicat, limitând utilizarea la anumite grupe de pacienți .

D) Examenul morfologic

Se realizează prin tehnici histochimice, imunohistochimice și de microscopie electronică pe fragmente de țesut tumoral obținut prin puncție aspirativă cu ac fin sub ghidaj ecografic din tumora pancreatică și / sau metastaze hepatice.

Cum se pune diagnosticul de insulinom?

Diagnosticul pozitiv este sugerat pe criterii clinice – crize hipoglicemice a jeun sau tardiv postalimentar, mai ales daca în istoria familială se găsește sindromul MEN I și este precizat prin determinări biologice. Metodele imagistice evidențiază localizarea pancreatică a tumorii cu extensia locală și la distanță.

Diagnosticul diferential se impune cu numeroase entitati clinice datorita polimorfismului manifestarilor sindromului neuroglicopenic si vegetative simpatic induse de hipoglicemia de post, uneori avand un caracter de urgență. Trebuie diferentiate de epilepsie, coma, tumori cerebrale, migrena, accidente vasculare cerebrale, neuropatie periferica, stari depresive, hipertiroidism, spasmofilie, afectiuni cardio – vasculare. Hipoglicemia a jeun poate aparea în următoarele circumstanțe: afecțiuni endocrine (hipopituitarism, insuficiență corticosuprarenaliană), alcoolism cronic cu malnutriție, tumori noninsulinice extrapancreatice secretoare de substanțe cu efecte hipoglicemiante, boli hepatice (hepatita acută, ciroza hepatică), folosirea insulinei sau sulfonilureicelor fără indicație medicală. Se impune diferențierea de hiperinsulinismul din hiperplazia celulelor beta-insulare și nesidioblastoză.

Care este tratamentul într-un insulinom?

Mijloacele terapeutice sunt medicale și chirugicale, însă singura procedură care duce la vindecare completă este intervenția chirurgicală.

Tratamentul medical se utilizează preoperator până la depistarea sediului tumorii sau în caz de inoperabilitate. Este de asemenea nevoie de intervenție asupra dietei pacientului. Regimul igieno – dietetic se referă la o alimentație echilibrată, cu mese mici repetate, prevenindu-se creșterea în greutate.

Tratamentul medicamentos cuprinde preparate cu efect hiperglicemiant prin acțiune anti – insulinică (antisecretorie sau antagoniști). Preparatul cel mai utilizat este Diazoxidul 600 – 800 mg/zi. Un procent de 60% dintre pacienți răspund favorabil sub tratament medicamentos. Dintre efectele secundare se menționează retenția de sodiu, edeme, grețuri, hirsutism. Un preparat deosebit de eficient care controlează hipoglicemia la 65% dintre pacienți este un analog al somatostatinei – Octreotidul (Sandostatin). Se administrează 50 micrograme de 2 – 3 ori/zi. Dintre efectele secundare se menționează malabsorbția și litiaza biliară.

În insulinomul malign în stadiul metastatic se administrează chimioterapie. Cea mai eficientă combinație este Streptozotocina și 5-Fluorouracilul.

Tratamentul chirurgical constă în rezecția tumorii sau pancreatectomie parțială și embolizarea arterei hepatice în metastazele hepatice. Tratamentul chirurgical este recomandat în toate cazurile. Diagnosticul topografic al leziunii este obligatoriu pentru un tratament chirurgical de succes.

Care este evoluția și prognosticul pacienților cu insulinom?

Evoluția bolii înregistrează perioade paroxistice alternând cu acalmie. Crizele ușoare sunt de scurtă durată, iar revenirea este spontană. Formele severe, dacă nu sunt recunoscute și tratate de urgență, pot fi mortale. Perspectiva vindecării nu este posibilă fără tratament.

Complicațiile insulinomului sunt cele ale hipoglicemiei în general. Obezitatea implică riscurile de îmbolnăvire caracteristice. Transformarea malignă este redusă, cea mai mică dintre toate tumorile endocrine pancreatice.

Prognosticul bolii este condiționat de gravitatea tabloului clinic, de rapiditatea precizării diagnosticului și instituirea tratamentului, și de transformarea malignă. Tratamentul chirurgical radical oferă perspectiva vindecării. Apariția recurențelor indică existența tumorilor restante neidentificate preoperator și intraoperator.

Efectele mercurului asupra sanatatii umane…

Aftele bucale - cauze, simptome, tratament…