Hipoparatiroidismul: de la diagnostic la tratament

     Hipoparatiroidismul este o tulburare endocrină rară determinat de insuficienţa de parathormon, consecinţă a hipofuncţiei glandelor paratiroide care poate fi idiopatic sau dobândit. Forma idiopatică poate fi rezultatul unei boli autoimune sau absenţei congenitale a glandelor paratiroide. Formele dobândite de hipoparatiroidism se datoreză extirpării accidentale (în timpul tiroidectomiilor) sau voite (într-un hiperparatiroidism) a glandelor paratiroide. Hipoparatiroidismul are ca rezultat scăderea calciului seric și creșterea fosforului seric cu hiperexcitabilitate neuro – musculară.

      O provocare terapeutică majoră este managementul eficient al hipocalcemiei, evitând în același timp hipercalciuria și alte complicații. Tratamentele pentru această patologie includ suplimentarea cu calciu și vitamina D activă. Actualmente, hipoparatiroidismul este singura boală endocrină clasică fără o înlocuire hormonală disponibilă. Parathormonul uman recombinant este disponibil pentru un grup selectat de pacienți cu boală care nu sunt bine controlați pe baza terapiei standard actuale a calciului și a vitaminei active D. În plus, rolul înlocuirii parathormonului pe calitatea vieții, calcificările intracerebrale, cataracta, îmbunătățirea turnover-ului osos și reducerea complicațiilor renale ale bolii rămân în continuare investigate.

Ce sunt paratiroidele și care este rolul acestora în organism?

      Glandele paratiroidele sunt glande endocrine situate în spatele lobilor tiroidieni. Acestea sunt în număr de 4, dar pot exista și paratiroide supranumerare, până la 8 (la 2 – 5 % dintre cazuri). Paratiroidele supranumerare sunt de obicei situate ectopic, inclusiv, uneori, în mediastin sau pericard. Paratiroidele au forma eliptică, cu diametrul de 6/4/2 mm. Greutatea este de 30 – 50 mg; în total au aproximativ 130 – 140 mg. Provin din arcul 3 – 4 din punga brahială și migrează spre polii lobilor tiroidieni, rar ectopic. Structura paratiroidelor include: capsula conjunctivă și parenchimul glandular alcătuit din celule principale, celule oxifile, celule clare și odată cu pubertatea, în structura paratiroidelor apar și un contingent de adipocite sau celule stromale.

      Parathormonul este principalul hormon secretat de glandele paratiroide. Metabolizarea hormonului paratiroidian are loc la nivel hepatic şi renal, iar degradarea parathormonului se realizează doar la nivel renal. Parathormonul este un hormon exclusiv hipercalcemiant şi hiperfosfaturiant, activitatea sa manifestându-se la trei niveluri:

  • la nivelul osului: parathormonul accelerează remanierea osoasă având o activitate predominant osteolitică; el activează osteoclastele favorizând apariţia lacunelor de rezorbţie osoasă cu eliberarea Ca2+
  • la nivelul rinichiului: parathormonul favorizează reabsorbţia tubulară de calciu; diminuează reabsorbţia tubulară de fosfor şi a ionilor de H+, Mg2+; activează 1-α-hidoxilaza renală care asigură activarea 25-hidroxi-colecalciferolului în derivat dihidroxilat.
  • la nivel intestinal: parathormonul creşte indirect absorbţia de Ca2+ prin intermediul 1,25 hidroxi-colecalciferolului; această absorbţie poate fi antagonizată de glucocorticoizi (cortizol).  
      Prin aceste efecte, parathormonul are un rol foarte important în metabolismul calcic, alături de vitamina D şi calcitonina secretată de glanda tiroidă. Trebuie remarcat faptul că secreţia de parathormonul nu este reglată de către hipofiză, ci de către nivelul calciului seric: orice scădere a calcemiei determină stimularea secreţiei de parathormonul şi, invers, orice creştere a calcemiei determină inhibarea secreţiei de parathormon.

      Vitamina D acţionează la nivel intestinal favorizând absorbţia de calciu şi la nivel osos stimulând mineralizarea osoasă. Calcitonina este cunoscută ca factor hipocalcemiant, dar numai la doze mari. Prin acţiunile acestor trei factori, se asigură menţinerea în limite normale a calcemiei. Calciul este un ion de importanţă fundamentală, atât pe plan cantitativ (corpul unui om adult conţine aproximativ 1 kg de calciu), cât şi pe plan calitativ (este indispensabil în desfăşurarea unor procese intra- şi extracelulare). Mai mult de 99 % din calciu se află în os, de unde poate fi mobilizat, în funcţie de nevoie; restul de 1 % este prezent în plasmă şi circulă liber (calciul ionic) sau legat de proteine.

      Pentru menţinerea calcemiei în limite normale, este nevoie şi de existenţa unui echilibru între aportul şi eliminarea de calciu. Calciul provine din alimente se absoarbe la nivel intestinal şi este eliminat pe cale urinară (cea mai mare parte din calciu filtrat de rinichi este reabsorbit). Orice dereglare în secreţia de parathormon (hiperparatiroidism sau hipoparatiroidism), în sinteza de vitamină D, a echilibrului dintre aportul alimentar şi eliminarea urinară de calciu va duce, fie la hipocalcemie, fie la hipercalcemie (cele două ipostaze extrem de severe ale patologiei metabolismului calcic).

Etiologia hipoparatiroidismului

Hipoparatiroidii congenitale
  • sindromul Di George (este o boală genetică rară, care se caracterizează prin aplazie sau hipoplazie congenitală a timusului și paratiroidelor care poate fi însoțită de o serie de malformații cardiace, anomalii faciale, hipocalcemie, tulburări la nivelul sistemului imun, dificultăţi de învăţare, retard mintal uşor, tulburări psihice);
  • agenezia izolată a glandei paratiroide.

 Hipoparatiroidii funcţionale

  • hipoparatiroidism tranzitoriu la nou născuţi (care este consecinţa unei imaturităţi fetale datorită tratamentului cu calciu şi vitamina D3 urmat de mamă în ultimele luni de sarcină sau prezenţei la mamă a unui hiperparatiroidism care trebuie explorat);
  • după ablaţia paratiroidelor hiperfuncţionale;
  • hipocalcemiile funcţionale în cadrul deficitelor de magneziu.

Hipoparatiroidiile lezionale

  • este mult mai frecvent la sexul feminin, probabil corelat cu frecvenţa mai mare a patologiei tiroidiene;
  • hipoparatiroidiile inflamatorii (care apar după supuraţii ale lojei tiroidiene în cadrul tiroiditelor);
  • hipoparatiroidiile iatrogene pot fi: sechele ale chirurgiei tiroidiene pentru cancer sau pentru boala Basedow, sechele ale radioterapiei, consecinţe ale tratamentului cu Iod 131 a bolii Basedow, urmarea cobaltoterapiei sau Iod 131-terapiei pentru cancer.
Hipoparatiroidismul idiopatic (nu are o cauză bine cunoscută)
  • are în general o cauză autoimună.
  • lezarea autoimună a paratiroidelor este atestată prin prezenţa anticorpilor anti – paratiroidă sau/şi asocierea cu alte afecţiuni autoimune endocrine: diabet zaharat, boală Addison, hipotiroidie, anemie Biermer (anemia care apare deficitului de vitamină B12).

Factori de risc pentru hipoparatiroidism

      Factorii de risc care pot crește riscul de apariție a hipoparatiroidismului includ:

  • intervenție chirurgicală la nivelul gâtului, în special dacă a fost implicată tiroida;
  • un istoric familial de hipoparatiroidism;
  • anumite afecțiuni autoimune sau endocrine, cum ar fi boala Addison, hipotiroidismul.

Tabloul clinic din hipoparatiroidism

      Insuficienţa paratiroidiană sau tetania hipoparatiroidiană are tabloul clinic dominat de creşterea excitabilităţii neuromusculare. Manifestările clinice acute (sub formă de crize) şi/sau latente sunt dependente de gradul de insuficienţă paratiroidiană, obiectivat prin nivelul calciului din sânge. Ambele tipuri de manifestări se complică cu tulburări trofice.

1) Manifestările clinice acute:

      Crizele de tetanie apar în general după un efort fizic sau după un stres, nivelul calciului din sânge fiind în general mai mic de 5 – 8 mg / dl. Sunt anunţate de o „aură” (semne premonitorii), manifestată prin tulburări senzitive ale extremităţilor şi o stare de rău general. Criza se caracterizează prin tulburări neuromotorii care interesează atât musculatura striată cât şi cea netedă şi se manifestă sub formă de contracturi şi/sau spasme musculare.

      Contracturile musculare  sunt de regulă simetrice şi interesează în general extremităţile realizând aspecte clinice caracteristice: mână de mamoş, picior equin, faciesul în bot de ştiucă, hemitetanii.   Aceste contracturi penibile şi nedureroase crează pacientului o stare de anxietate marcată, însoţită de transpiraţii reci. Contracturile musculaturii striate apar izolat sau în diverse asociaţii şi se pot manifesta:

  • prin contractura spastică a întregii musculaturi striate sau convulsii generalizate tonico – clonice însoţite sau nu de pierderea conştienţei;
  • izolat sau acompaniind contracturile musculaturii striate pot apărea spasme ale musculaturii netede viscerale care sunt responsabile de manifestări clinice cum ar fi: laringospasmul, spasmele esofagiene, spasmele faringiene, pilorice, colicile intestinale, biliare, renale, bronhospasmul cu crize de astm bronşic.
      Toate aceste tulburări cedează spectaculos la administrarea de calciu intravenos !!

2) Manifestările clinice ale tetaniei latente:

      Acestea sunt reprezentate de parestezii la nivelul extremităţilor, faţă şi gât, tipice pentru hipoparatiroidie a căror manifestare clinică în general este latentă. Semnele de hiperexcitabilitate neuro – musculară pot fi puse în evidenţă (provocate) printr-o serie de manevre:

    Semnul Chwostek: percuţia la jumătatea distanţei dintre tragus şi comisura bucală determină trei tipuri de răspunsuri:

  • tip I – ridicarea buzei superioare;
  • tip II – ridicarea buzei superioare şi a aripii nasului de aceeaşi parte;
  • tip III – contractura hemifeţei respective.

      Acest semn este pozitiv la 15 % din femeile normale, dar, în momentul în care are loc o contractură a majorităţii muşchilor faciali, se consideră un semn major de hipocalcemie.

      Manevra Trousseau: compresiunea cu un tensiometru ce depăşeşte valoarea normală a tensiunii arteriale sistolice cu 5 cm Hg, pentru 3 minute, determină apariţia mâinii de mamoş în timpul compresiunii sau la suprimarea acesteia. Acest semn se consideră pozitiv, când apare spasmul carpo – pedal însoţit de amorţeli dureroase.

      Manevra hiperpneei provocate: respiraţia amplă pe durata a trei minute poate declanşa o criză generalizată la pacientul cu tetanie. Această probă poate de asemenea să sensibilizeze manevrele Chwostek şi Trousseau.

      Alte semne clinice sunt: căutarea hiperreflectivităţii osteotendinoase, semnul Lust (care constă în percuția nervului sciatic popliteu extern la nivelul capului peronier determină flectarea și abducția bruscă a labei piciorului), semnul Weiss (care constă în contracția mușchiului orbicular al pleoapei superioare la percuția unghiului extern al ochiului).

3) Tulburările trofice:

      Reprezintă expresia tardivă a unui hipoparatiroidism vechi necunoscut sau insuficient tratat. Ele se manifestă prin:

  • tulburări ale pielii şi fanerelor: piele uscată şi scuamoasă, unghii striate şi casante cu leuconichii, păr uscat şi friabil;
  • tuburări dentare: smalţ dentar fără luciu, gălbui, striat, erodat, dinţi crenelaţi cu carii frecvente şi casanţi;
  • tulburări oculare: cataracte sau cheratită în bandă;
  • calcificări ale nucleilor bazali (boala Fahr);
  • tulburări scheletice: creşterea densităţii osoase.

Forme clinice de hipoparatiroidism

  • crize fruste rezumându-se la simple parestezii digitale sau peribucale;
  • crize severe prelungite ajungându-se la o stare de rău tetanic cu sudoraţie, hipertermie, confuzie mentală, crize convulsive generalizate;
  • crize hemicorporale.

Investigații paraclinice în hipoparatiroidism

1) Probe care evidenţiază hipoparatiroidia şi hipocalcemia cronică:

  • electromiograma: activitate repetitivă în dublet, triplet sau multiplă a muşchilor în repaus sau după sensibilizare prin aplicarea unui garou;
  • electroencefalograma: tulburări iritative difuze;
  • electrocardiograma: alungirea segmentului QT;
  • examenul oftalmologic: detectarea unei cataracte;
  • calcificări ale nucleilor centrali la examenul CT (computer – tomograf).

2) Perturbarea metabolismului fosfo – calcic:

  • în sânge: scăderea calcemiei sub 80 mg/ dl şi a Ca ionizat la examene succesive, creşterea fosforemiei peste 50 mg/dl şi valori normale ale fosfatazei alcaline;
  • în urină: calciurie scăzută sub 100 mg/24 ore, la un regim de 600 mg Ca/zi, clearence-ul fosforului scăzut cu un nivel de reabsorbţie crescut peste 95 %.

3) Dozarea parathormonului: parathormonul este nedozabil sau foarte scăzut.

4) Explorări dinamice:

  • testul cu EDTA: duce la scăderea extrem de marcată a calciului din sânge care nu se normalizează la 12 – 24 ore. Testul poate fi asociat şi cu dozarea parathormonului.
  • testul cu calciu marcat: relevă o diminuare a absorbţiei digestive a Ca2+ şi turnoverul-ui său osos precum şi o scădere a rezervei de calciu inferioară la 5 g.
  • testul Ellsworth-Howard: administrarea de parathormon nu creşte fosfaturia și concomitent se studiază variaţiile cAMP-ului sanguin şi urinar; utilă în diagnosticul diferențial cu un pseudo – hipoparatiroidism.

Diagnosticul pozitiv al hipoparatiroidismului

      Diagnosticul pozitiv de hipoparatiroidism se bazează pe semnele clinice de hiperexcitabilitate neuromusculară (crize de tetanie, semnele Chwostek, Trousseau, Lust, Weiss, cronaximetria, electromiogramă, electroencefalogramă), iar probele biologice evidenţiază hipocalcemia, hiperfosfotemia şi hipocalciuria. La explorarea imagistică se constată: creşterea densităţii osoase, calcificări ale nucleilor centrali.
      Diagnosticul este uşor dacă există antecedentul operator – tiroidectomia şi dificil la cei cu hipoparatiroidism cronic cu manifestări clinice fruste şi cu calcemie normală; în acest caz trebuie investigată funcţia paratiroidiană prin probe dinamice.

Diagnosticul diferențial al hipoparatiroidismului

 Stările de pseudo-hipoparatiroidism
  • Pseudohipoparatiroidia este o afecţiune mai rară decât hipoparatiroidia idiopatică (fără o cauză bine determinată). Cauza bolii este reprezentată de insensibilitatea receptorilor specifici la parathormon, afecţiunea având adesea un caracter familial.
  • Pseudohipoparatiroidismul Allbright este caracterizat de prezenţa fenotipului Allbright – descris mai sus – dar fără anomalii ale echilibrului fosfo – calcic.
 

 

 

 

Alte tetanii
Hipocalcemii de diferite etiologii:

  • carenţă de aport sau de absorbţie de Ca2+ şi vitamina D: rahitism comun al copilului, gastrectomie, pancreatită cronică, obstrucţie biliară, malabsorbţie intestinală;
  • deficit de activare a vitaminei D: rahitism pseudocarenţial al copilului numit şi vitamino-rezistent, ciroze hepatice, hepatopatii cronice, insuficienţă renală;
  • exces al catabolismului vitaminei D.
Alcalozele:

  • respiratorii: hiperventilaţie prin leziuni de trunchi cerebral (sindrom Guillain – Baree) sau ventilaţie asistată;
  • metabolice: vărsături, hiperaldosteronism primar.
Tulburările metabolismului potasiului:

  • tetania este excepţional întâlnită în stările de hiperpotasemie deoarece acestea coincid cu stările de acidoză (insuficienţă renală, coma diabetică);
  • hipopotasemia acompaniază adesea stările de alcaloză în care tetania este frecventă.
Tulburările metabolismului magneziului (hipomagnezemiile):

  • pot fi secundare unei carențe de aport alimentar sau după tratament cu diuretice;
  • sunt responsabile de tetanie, favorizând hipocalcemia cu hipoparathormonemie.
Spasmofilia:

  • se caracterizează prin contracția involuntară a mușchilor;
  • astfel, apar crampele musculare, spasmele sau tremor;
  • hiperexcitabilitate neuro – musculară declanșată de emoție, conflict, efort, oboseală:
  • semne clinice: semnul Chwostek, anomalii la electromiogramă; absenţa anomaliilor calcemiei, magnezemiei, bicarbonaţilor, potasiului şi a testelor funcţionale (EDTA).
Alte boli care se însoţesc de contracţii musculare:

  • epilepsia;
  • tumori cerebrale;
  • tetanosul;
  • intoxicaţiile cu stricnină;
  • efort muscular prelungit.

Complicaţiile hipoparatiroidismului

a) Complicații reversibile:

      Următoarele se datorează nivelurilor scăzute de calciu, dintre care majoritatea se pot îmbunătăți cu tratament:

b) Complicații ireversibile:

      Diagnosticarea corectă și tratamentul ar putea preveni aceste complicații asociate cu hipoparatiroidismul. Odată ce acestea apar, tratamentul cu calciu și vitamina D nu le vor îmbunătăți:

  • creștere oprită în evoluție la copii (statură scurtă);
  • dezvoltarea mentală lentă la copii;
  • depozitele de calciu din creier pot provoca probleme de echilibru și crize convulsive;
  • cataractă.

 Tratamentul hipoparatiroidismului

   Obiectivul tratamentului este de a menţine calciul plasmatic la limita inferioară a normalului, astfel încât simptomatologia clinică să fie controlată. Orice încercare de a creşte nivelul calcemiei pentru a ajunge la limita superioară a normalului poate duce la o hipercalciurie importantă, cu risc de litiază renală şi nefrocalcinoză. De aceea, este obligatorie administrarea de vitamină D sau analogi ai acesteia, în combinaţie cu preparate de calciu.

      Tratamentul curativ are ca scop tratamentul crizei acute de tetanie şi al hipoparatiroidiei (dietetic, medical, chirurgical).

1) Tratamentul crizei acute de tetanie:

  • tratamentul trebuie instituit urgent, pe cale intravenoasă cu preparate de calciu gluconic (mai puţin iritant venos);
  • constă în administrarea intravenoasă de doze mari de calciu 0,5 – 1 g sub formă de gluconat sau clorură de calciu;
  • crizele obişnuite cedează la administrarea unei fiole de 10 ml (90 mg) gluconat de calciu. În caz de criză severă, calciul va fi administrat în perfuzie până când aceasta cedează;
  • se recomandă asocierea barbituricelor şi/sau a Clorpromazinei (numai la nevoie când pacientul este foarte agitat);
  • la terapia cu calciu se poate asocia şi vitamina D.

2) Tratamentul hipoparatiroidiei:

a) Tratamentul medical:

      Deoarece parathormonul nu este utilizabil în practica terapeutică obiectivele tratamentului hipoparatiroidismului constau în:

  • creşterea aportului alimentar de calciu prin: regim bogat în calciu şi sărac în fosfor la care se adaugă hidroxid de aluminiu 1,5 – 3 g/zi (bogat în lactate sărac în carne şi pâine); cea mai bună absorbţie intestinală o are lactatul de calciu;
  • creşterea absorbţiei intestinale de calciu care se poate realiza prin administrarea de clorură de amoniu 3 – 6 linguri/zi;
  • administrarea de calciu sub formă de clorură de calciu, gluconat de calciu, lactat de calciu, bromat de calciu 1 – 3 g/zi;
  • administrarea de vitamina D2 – D3 în doză de atac 5 – 10 mg în prima zi şi apoi 1 – 3 mg/zi ca doză de întreţinere (1 mg = 400 UI) oral sau 1 – 2 fiole de 600.000 UI/ săptămână;

      În timpul tratamentului trebuie supravegheată calcemia, fosforemia şi calciuria din 24 ore pentru a evita:

  • supradozajul de vitamina D responsabil de hipercalcemie;
  • creşterea complexelor fosfocalcice responsabile de calcificările tisulare; persistenţa unei hiperfosforemii justifică administrarea de gel de aluminiu.
  • hipercalciuria favorizează litiaza renală.

      În ultimul timp există studii în care autorii afirmă că înlocuirea vitaminei D cu două doze zilnice de PTH (parathormon) ar fi mai eficientă.

b) Tratamentul chirurgical:

      Pacienții supuși paratiroidectomiei pentru hiperplazia paratiroidiană prezintă un risc crescut de a dezvolta hipoparatiroidismul primar permanent.

      Pacienții pot fi tratați cu un autotransplant de segment al glandei paratiroide pentru a preveni hipoparatiroidismul. Acest autotransplant este, de obicei, plasat subcutanat în antebraț sau în gât.   Asocierea imunoterapiei la chirurgie pare a ameliora rezultatele grefelor.

      Dacă autotransplantul nu reușește, pacienții primesc același tratament care este administrat altor pacienți cu hipoparatiroidism.

c) Dieta:

      Medicul endocrinolog vă poate recomanda să consultați un dietetician, care poate recomanda o dietă care este:

  • bogată în calciu: acestea includ produsele lactate, legumele cu frunze verzi, broccoli și alimentele cu calciu adăugat, cum ar fi sucul de portocale și cerealele pentru micul dejun.
  • scăzută în fosfor: aceasta înseamnă evitarea băuturilor răcoritoare carbogazoase, care conțin fosfor sub formă de acid fosforic și care limitează carnea, brânzeturile și cerealele integrale.

 Monitorizarea pacienților cu hipoparatiroidism

      Medicul vă va verifica în mod regulat sângele pentru a monitoriza concentrațiile de calciu și fosfor. Inițial, aceste teste vor fi probabil săptămânal până lunar. În cele din urmă, veți avea nevoie de analize de sânge doar de două ori pe an. Deoarece hipoparatiroidismul este, de obicei, o tulburare de lungă durată (cronică), tratamentul este, în general, pe tot parcursul vieții, la fel ca și testele sanguine regulate pentru a determina dacă calciul, în special, este la niveluri normale. Medicul dumneavoastră vă va ajusta doza de calciu dacă nivelul dumneavoastră de calciu din sânge este crescut sau scăzut.

Profilaxia hipoparatiroidismului

      Nu există acțiuni specifice pentru prevenirea hipoparatiroidismului. Tratamentul profilactic are o mare însemnătate ţinând cont că multe hipoparatiroidii sunt secundare tiroidectomiei (adică, ablației chirurgicale a glandei tiroide). Cu toate acestea, dacă ați avut în antecedente o intervenție chirurgicală la nivelul tiroidei sau gâtului, discutați cu medicul dumneavoastră despre riscul de deteriorare a glandelor paratiroide în timpul procedurii.

      Dacă ați avut o intervenție chirurgicală care implică tiroida sau gâtul, urmăriți semne și simptome care ar putea indica hipoparatiroidismul, cum ar fi senzație de furnicături sau arsură la nivelul degetelor, degetelor sau buzelor, iritații musculare sau crampe musculare. Dacă apar, medicul dumneavoastră vă poate recomanda tratament prompt cu calciu și vitamina D pentru a reduce la minimum efectele acestei tulburări.

De Reţinut !!!

  • Hipocalcemia acută este o urgenţă medicală: spasmele laringiene şi diafragmatice, afectarea neurologică sau cardio – vasculară pot ameninţa prognosticul vital al pacienților.
  • Hipoparatiroidismul și deficitul de vitamină D sunt cele mai frecvente cauze de hipocalcemie.
  • Orientativă pentru diagnostic este dozarea calciului în sânge și urină, dozarea de parathormon şi determinarea fosfaţilor plasmatici (crescuţi în hipoparatiroidism, insuficienţă renală, scăzuţi în hipomagneziemie, deficit de vitamină D).
  • Tratamentul hipocalcemiei acute este o urgenţă şi constă în administrarea de calciu intravenos. Administrarea de magneziu este necesară atunci când se asociază şi hipomagneziemie. Tratamentul de lungă durată presupune asocierea de preparate de calciu cu vitamină D.
  • Tratamentul hipoparatiroidismului este dificil, de lungă durată (pentru tot restul vieţii) şi trebuie supravegheat periodic de medicul specialist în endocrinologie.

 

Bibliografie:
  • Shlomo Melmed, Williams Textbook of Endocrinology, Elsevier, 2016.
  • Larry Jameson, Harrison’s Endocrinology, 3th Edition, McGraw Hill Professional, 2013.
  • Dolores Shoback, Hypoparathyroidism (2008, July 24) The New England Journal of Medicine. Retrieved from: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp0803050
  • Clarke BL, Epidemiology and Diagnosis of Hypoparathyroidism (2016, June) The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26943720
  • Ejigayehu G. Abate, Review of Hypoparathyroidism (2017, Janary 16) Frontiers in Endocrinology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5237638/
  • JP Bilezikian, Hypoparathyroidism in the Adult: Epidemiology, Diagnosis, Pathophysiology, Target Organ Involvement, Treatment, and Challenges for Future Research (2011, October). Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3405491/
  • Zbranca E, Endocrinologie: ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine, editura Polirom, 2007.

Adauga comentariu

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!