Epstein Barr – simptomatologie și tratament

1. Generalități

Virusul Epstein-Barr este un virus herpetic limfotrop cu răspândire ubicuitară.  Virusul Epstein-Barr sau virusul herpetic 4 are un genom ADN dublu catenar  şi face parte din familia Herpesviridae genul Lymphocryptovirus. Deşi au trecut mai mult de 50 de ani de când a fost identificat de medicul Sir Michael Anthony Epstein și virologul Yvonne Barr într-o linie celulară de limfom Burkitt, acest virus este asociat cu un spectru tot mai larg de boli, de la clasica mononucleoză infecţioasă, la cancere şi boli autoimune. Studiile arată că mai mult de  95% dintre adulţi au fost infectați ȋntr-un anumit moment al vieţii lor. Persistenţa pe durata vieţii, ȋn multe cazuri fără a provoca simptome, rezidă ȋn echilibrul dintre latenţa virală, replicarea virală şi răspunsul imun al gazdei.

2. Strategiile de replicare ale virusului Epstein-Barr : ciclul latent şi ciclul litic

a) Latenţa

Principala caracteristică a virusului Epstein-Barr este capacitatea lui de a rămâne latent în celulele infectate. In starea latentă, ADN-ul viral, care există ȋn celulele infectate sub formă de plasmidă circulară închisă, pare să se comporte ca parte integrantă a ADN-ului gazdei. Replicarea ADN-ului viral este dependentă de supraviețuirea celulei infectate. Proteinele virale sintetizate în perioada de latență sunt cele responsabile de stimularea mecanismelor antiapoptotice şi de eludarea sistemului imunitar, având drept consecință imortalizarea liniilor celulare infectate. De asemenea, virusul ȋn stare latentă va exprima proteine care stimulează ȋnmulţirea celulară pentru a menține rezervorul infecțios. Particule virale infecțioase (virioni) nu sunt sintetizate cât timp virusul rămâne latent. Din punct de vedere serologic, forma latentă de infecție este cea mai frecventă.

b) Ciclul litic

Pe de altă parte, genomul viral poate fi reactivat sub acţiunea unor factori endogeni sau exogeni foarte puțin cunoscuți ȋn lumea medicală. In ciclul litic, ADN-ul virusului este amplificat de 100 până la 1000 de ori, prin exprimarea genelor virale specifice care codifică proteinele necesare asamblării noilor particule virale, opririi metabolismului celular normal şi schimbării drastice a mediului celular, ducând ȋn final la liza celulei şi la eliberarea virionilor. Potrivit unor studii aprofundate ȋn ceea ce privește replicarea virusului Epstein-Barr, pentru iniţierea ciclului litic, originea replicării ADN-ului viral este diferită (oriLyt) de originile replicării ȋn latenţă. Această observație este foarte importantă pentru o nouă abordare terapeutică ȋn cancerele virus asociate. Strategia propusă ar fi inducerea voită a ciclului litic viral.

3. Cum se transmite virusul Epstein-Barr ?

Virusul Epstein-Barr este un parazit exclusiv uman cu o seroprevalenţă foarte mare, la ora actuală se consideră că a infectat mai mult de 6,5 milioane de oameni. Izolat inițial în liniile celulare de limfocite B, a fost identificat ȋn studii ulterioare şi ȋn limfocitele T, NK sau celule epiteliale.

Transmiterea virusului se face prin contactul cu fluide biologice de la persoane infectate, ȋn special salivă.

Replicarea virusului ȋn epiteliul orofaringian este urmată de eliberarea virionilor din limfocitele infectate şi excretarea lor în salivă. Majoritatea infecţiilor se produc ȋn copilărie şi sunt asimptomatice sau simptomele trec neobservate. Infectarea ȋn adolescenţă sau mai târziu produce des simptome. Boala se numeşte mononucleoză infecţioasă, numele provenind de la creşterea numărului de leucocite (celule mononuceare) din sânge. Semnele clinice sunt : febră, durere severă ȋn gât, adenopatii, uneori oboseală accentuată, dureri de cap, hepatomegalie şi/sau splenomegalie.

Sursa de infecție este deci omul cu mononucleoză infecţioasă ȋn diferite stadii şi convalescenții care în 60-70% din cazuri elimină virusul ȋn secrețiile nazofaringiene o lungă perioadă de timp (2 luni până la 2 ani). Dintre persoanele sero-pozitive, fără semne clinice de boală, 15-25% pot excreta virusul. Aceasta poate fi cauza extinderii infecției, ȋn ciuda faptului că virusul ȋşi pierde relativ rapid contagiozitatea ȋn mediul extern şi este necesar un contact interuman apropiat pentru a fi transmis.

A fost demonstrată transmiterea virusului şi pe cale verticală (congenitală), prin transfuzii de sânge sau plasmă, prin intervenții chirurgicale sau transplant de organe.

4. Simptomele mononucleozei infecțioase

Infecția primară cu virusul Epstein-Barr poate produce sau nu simptome. Intervalul de timp între infectare şi apariția simptomelor poate varia între 30 şi 50 de zile. Acest interval este numit perioada de incubație. Adolescenții şi adulții tineri se pot infecta cu acest virus prin sărut sau contact intim. De aceea, mononucleoza se mai numește şi boala sărutului. Cele patru semne principale ale mononucleozei infecțioase sunt :

  • febră
  • durere severă ȋn gât
  • ganglioni limfatici umflaţi
  • oboseală extremă

Nu orice persoană infectată are toate cele patru simptome. In general, boala debutează cu stare generală proastă şi oboseală care poate fi mai accentuată ȋn primele 2-3 săptămâni, dar poate dura şi câteva luni. Aceste simptome vagi pot fi urmate de febră moderată sau mare (39,5° C). Durerea ȋn gât este foarte accentuată. Ganglionii din zona gâtului sunt cei care se inflamează de obicei, dar este de reţinut că pot fi afectaţi ganglioni limfatici din orice parte a corpului. La unii pacienţi singurul simptom este inflamarea ganglionilor.

S-a observat că splina este mărită (splenomegalie) la 50% dintre cei cu mononucleoză infecţioasă. Nu produce simptome clare, dar există riscul de ruptură de splină, mai ales ȋn cazul unui traumatism. Ficatul poate fi şi el mărit (hepatomegalie).

Rar, se poate produce icter şi uneori zona din jurul ochilor se inflamează.

Complicații

Alte complicaţii rare includ :

  • afectare neurologică (sindromul Guillain-Barré).
  • inflamarea creierului (encefalită).
  • inflamarea meningelui (meningită).
  • comportament anormal.
  • disfuncţii ale sistemului sanguin de coagulare (anemii, purpura trombocitopenică/ sindromul hemolitic uremic, coagulare intravasculară diseminată).
  • blocajul cailor respiratorii de către ganglionii limfatici inflamaţi.
  • iritaţii sau prurit (mai ales dacă s-a administrat ampicilină).

Durata simptomelor variază. Oboseala poate persista de la câteva săptămâni la câteva luni. După infecția primară, virusul Epstein-Barr, ca toate virusurile herpetice, rămâne ȋn stare latentă cu precădere ȋn leucocite.

Oamenii infectați pot excreta periodic virusul ȋn salivă, fără să aibă simptome de reactivare a infecției. In aceste perioade sunt contagioși fără să fie simptomatici.

Cu toate că virusul ţinteşte limfocitele, studiile arată că aproape toate organele pot fi afectate de infecţia cu virusul Epstein-Barr.

Date recente sugerează că celulele B, şi nu celulele epiteliale sunt rezervorul de genom viral din organism. Răspândirea virusului din orofaringe este oprită când pacientului ȋi este administrat acyclovir, dar virusul persistă ȋn celulele B.

Complicații în asocierea cu alte boli

In rare cazuri, la pacienţi cu alte afecţiuni, infectarea cu virusul Epstein-Barr poate avea complicaţii fatale.

Sindromul limfoproliferativ X-linkat (sau boala Duncan), o boală genetică recesivă manifestată la băieţi poate duce la afecţiuni limfoproliferative fatale după infecţia cu virusul Epstein-Barr.

Pacienţii pot avea hipogammaglobulinemie, anemie aplastică sau agranulocitoză şi au risc mare de a dezvolta un limfom malign cu celule B.

5. Forme de cancer asociate cu virusul Epstein-Barr

De la evidențierea sa în asociere cu limfomul Burkitt, virusul Epstein-Barr a fost subiectul a numeroase studii epidemiologice şi moleculare care au adus dovezi ȋn ceea ce priveşte implicarea lui ȋn neoplazii cum sunt :

  • limfomul Hodgkin
  • limfomul cu celule T
  • limfomul cu celule B (de exemplu granulomatoza limfomatoidă)
  • bolile limfoproliferative postransplant
  • carcinomul nazofaringian
  • cancerul gastric.

Dacă într-o tumoră se evidențiază genomul viral sau produșii săi (microARN, proteine virale), tumora este considerată virus asociată. Implicarea virusului Epstein-Barr ȋn carcinogeneză este susţinută de prezența constantă a unor proteine care-i sunt caracteristice şi a genomului viral ȋn diferite tipuri de celule maligne.

Potrivit unui studiu, singurul produs viral care este exprimat intens ȋn toate tipurile de malignităţi este « Epstein-Barr Virus encoded small RNA » (EBER), celelalte proteine virale exprimate fiind diferite ȋn funcţie de tipul de cancer asociat.

Astfel, EBER pare să reprezinte ţinta pentru evidenţierea rolului virusului Epstein-Barr ȋn cancerele enumerate mai sus. Diagnosticul histologic foloseşte metode de hibridizare in situ.

Studii recente demonstrează că EBER joacă un rol important ȋn rezistenţa la acţiunea apoptotică a IFN γ prin blocarea proteinkinazei. De asemenea EBER induce secreţie crescută a interleukinei-10 (IL-10) care acţionează ca factor autocrin de proliferare celulară ȋn limfomul Burkitt.

« Determinarea EBER în celulele tumorale ale neoplaziilor studiate, prin hibridizare in situ, a fost pentru prima dată utilizată în România, tehnica fiind pusa la punct de doctorul Bogdan Fetică de la Institutul Oncologic Cluj. »

In ciuda spectrului larg de maladii grave legate de infecţia cu virusul Epstein-Barr, marea majoritate a celor infectaţi nu experimentează nici un fel de simptome sau au doar manifestări ale mononucleozei infectioase la infectarea primară. Factorii care influenţează reactivarea virusului din starea latentă şi motivele pentru care la unii indivizi provoacă malignităţi (forme rare de cancer virus asociate) nu sunt ȋncă ȋnţelese ȋn lumea medicală.

6. Diagnosticul mononucleozei infecțioase

Simptomele mononucleozei infecţioase apar ȋn multe alte infecţii virale sau bacteriene. De aceea, boala poate fi de multe ori confundată chiar şi cu o “răceală”. Totuşi, inflamarea ganglionilor mai ales a celor din zona gâtului sugerează mononucleoza infecţioasă. Diagnosticul se stabileşte pe următoarele date clinice:

  • simptome (febră, faringită, adenopatii, hepatosplenomegalie).
  • aspectul frotiului de sânge periferic (limfocite atipice).
  • teste serologice (anticorpi heterofili şi/sau anticorpi faţă de proteinele specifice EBV).

Un test simplu cunoscut sub numele de « test monospot » sau testul anticorpilor heterofili poate fi făcut pentru confirmarea diagnosticului. Anticorpii heterofili apar in sânge ȋn intervalul zilelor 6-10 de boală şi ating un nivel maxim in săptămânile 2-3 de la debutul simptomelor. Testul nu trebuie făcut prea devreme, uneori ȋn primele zile de manifestări clinice, el poate fi negativ. Dacă medicul suspicionează totuși boala, testul trebuie repetat. Scăderea titrului de anticorpi se face progresiv în decurs de câteva săptămâni (3-8 săptămâni). In unele cazuri anticorpii pot persista până la un an. Diagnosticul de mononucleoza infecțioasă este confirmat de un rezultat pozitiv la acest test, într-un context clinic și hematologic sugestiv.

Cunoscut fiind că anticorpii heterofili sunt absenţi în 10-20% din cazurile de mononucleoză infecţioasă la adult, chiar ȋn proporţie mai mare la copiii cu infecţie simptomatică, pot să apară dificultăţi de diagnostic. Cazuri ȋn care este necesară testarea anticorpilor ȋmpotriva proteinelor specifice virusului Epstein-Barr:

  • anti-VCA (antigenul capsidei virale (VCA)).
  • anti-gp350 (proteină de anvelopă).
  • anti-EA (antigenul precoce viral, de exemplu antigenul precoce difuz [EA9D)].
  • anti-EBNA (antigenul nuclear).

O infecţie primară sau acută este definită prin prezenţa anticorpilor de tip IgM ȋmpotriva VCA. Aceşti anticorpi vor avea un nivel maxim la aproximativ 2 săptămâni de la debutul clinic al bolii şi vor scădea progresiv până la niveluri nedetectabile. Aproape simultan apar şi anticorpii IgG, prin urmare pacienţii cu mononucleoză infecţioasă vor avea niveluri mari ale anticorpilor VCA IgM şi VCA IgG. Anticorpii IgM dispar ȋn decurs de 8-12 săptămâni de la debutul bolii, iar anticorpii IgG persistă ȋn sânge toată viaţa.

După câteva săptămâni sau luni de la debutul bolii apar anticorpii de tip IgG împotriva antigenului nuclear (anti-EBNA). Ei vor persista ȋn circulație timp îndelungat, chiar toată viața. Pot fi folosiți ȋn diferențierea infecției acute de cea cronică.

Hemoleucograma completă (incluzând frotiu de sânge periferic) este utilă, deoarece prezenţa unor limfocite atipice poate fi primul indiciu ȋn diagnostic, ȋmpreună cu simptomele clinice.

Profilul anticorpilor anti-Epstein-Barr ȋn funcție de stadiul infecției cu virusul Epstein-Barr

Stadiul de evoluție al infecției

Profilul anticorpilor

Anticorpi heterofili VCA IgM VCA IgG EA IgG EBNA IgG
Perioada acută + + +
Convalescenţă precoce -/+ + + + +
Convalescenţă tardivă + + +
Infecţie latentă + +
Infecţie latentă cu virus ȋn reactivare +/- + + +

7. Tratamentul mononucleozei infecțioase

Nu există tratament specific.

Uneori medicul recomandă antiinflamatoare nesteroidiene.

Odihna este foarte importantă, două săptămâni sau cel puţin căt timp simptomele sunt severe.

Se va evita şi contactul apropiat cu alte persoane pentru a reduce riscul de răspândire a virusului.

Din cauza riscului de ruptură de splină la pacienţii cu splenomegalie, trebuie evitate sporturile de contact sau ridicarea greutăţilor pănă la revenirea dimensiunilor normale ale splinei, confirmate prin ecografie.

Se va evita aspirina (risc de sindrom Reye), se pot administra paracetamol sau ibuprofen.

Unele complicaţii, cum ar fi inflamarea căilor aeriene, pot fi tratate cu corticosteroizi.

Medicamentele antivirale disponibile la ora actuală (acyclovir, ganciclovir, vidarabine) au un efect minor şi nu se recomandă folosirea lor ȋn mononucleoza infecţioasă.

8. Bibliografie :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15386591

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3579399/

https://emedicine.medscape.com/article/222040-clinical#b5

https://www.viprbrc.org/brc/aboutPathogen.spg?decorator=herpes

 

Comentarii

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!