Ciroza hepatică: cauze, diagnostic și tratament

Ciroza hepatică reprezintă stadiul final şi ireversibil al oricărei boli cronice hepatice sau expuneri prelungite la factori de agresiune hepatică. Ciroza hepatică este definită ca dezvoltarea histologică a nodulilor regenerativi înconjurați de benzi fibroase ca răspuns la leziunile hepatice cronice. Consecinţele acestor modificări se traduc fiziopatologic prin pierderea funcţiei hepatocitelor (manifestată clinic prin icter, coagulopatie, edeme, tulburări metabolice diverse) şi prin apariţia hipertensiunii portale (varice esogastrice, splenomegalie). Encefalopatia hepato – portală şi ascita rezultă atât din apariţia insuficienţei hepatocitare, cât şi din hipertensiunea portală.

În ultimul timp numărul cazurilor de ciroză hepatică este în continua creştere. În ţările dezvoltate, reprezintă a treia cauză de mortalitate la persoanele cu vârste cuprinse între 45 şi 65 ani, după bolile coronariene şi cancer. Incidenţa cirozei hepatice este mai mare la bărbaţi decât la femei. Progresele realizate în cadrul patogeniei cirozei hepatice, cât și în tratamentul complicațiilor acesteia au condus la îmbunătățirea managementului, a calității vieții și a speranței de viață a pacienților cu afecțiuni cirotice. În prezent, transplantul hepatic rămâne singura opțiune curativă pentru un grup de pacienți selectați, dar și o parte din tratamentele medicamentoase pot opri progresia bolii până la stadiul de ciroză hepatică decompensată.

Etiologia cirozei hepatice

Cauzele cirozei hepatice sunt multiple. Cele mai importante cauze sunt:

infecţia cu virusurile hepatice B (și / sau D), C – apare la aproximativ 40% dintre persoanele care suferă de hepatită cronică virală; ciroza hepatică, indiferent de etiologie se instalează lent, putând să apară la mai mult de 20 de ani după declanşarea hepatitei (procesul evolutiv se produce prin trecerea de la hepatita acută spre cea cronică şi mai apoi spre ciroza hepatică); în situaţia în care la boala hepatică cronică virală se asociază şi consumul excesiv de băuturi alcoolice, ciroza hepatică se instalează mult mai repede;
consumul cronic de etanol – aproximativ 10 – 15% dintre consumatorii cronici de alcool, mai frecvent bărbaţi, vor suferi de ciroză hepatică alcoolică, după un consum zilnic de băuturi alcoolice în cantitate mare, timp de 10 – 15 ani; numărul femeilor consumatoare de alcool este mai mic, dar la acestea ciroza alcoolică apare după un consum zilnic mai redus şi într-o perioadă mai scurtă de timp;
sindromul de colestază – ciroza biliară primitivă (ciroză prin colestază intrahepatică) sau ciroza biliară secundară (după obstrucţii biliare prelungite, prin colestază extrahepatică);
cauze metabolice – boala Wilson (deficitul de ceruloplasmină, depunere în exces de cupru în organism), hemocromatoza (depunere în exces de fier în organism), ciroza dată de deficitul de alfa-1 antitripsină, glicogenoza (depunere de glicogen);
cauze vasculare – ciroza cardiacă (în insuficienţe cardiace severe şi prelungite), ciroza din sindromul Budd – Chiari (tromboza venelor suprahepatice, boala veno – ocluzivă);
cauze medicamentoase – ciroze medicamentoase (Oxifenisatina, Metotrexat, Amiodarona, Tetraclorura de carbon, Izoniazida etc.);
cauze autoimune (secundară hepatitei autoimune);
cauze nutriţionale – ciroza nutriţională (malnutriţie, by-pass gastric);
cauză criptogenetică (cauza bolii nu poate fi identificată).

Clasificarea cirozei hepatice

Clasificarea cirozei hepatice se face după mai multe criterii: morfologic, etiologic, clinic, prezența sau absența decompensării.

1) În funcţie de morfologie, cirozele hepatice pot fi:

micronodulare – caracterizate prin septuri fibroase groase care despart noduli de regenerare mici, egali ca dimensiuni; nodulii de regenerare mici sunt caracteristici condiţiilor în care creşterea celulară este deficitară (alcoolism, vârste înaintate, anemii);
macronodulare – caracterizate prin noduli de regenerare de diferite mărimi, despărţite de septuri fibroase mai subţiri; regenerarea este evidenţiată de celule mari cu nuclei mari;
mixte – cu caractere comune celor două tipuri; sunt la început micronodulare, iar pe parcurs apare regenerarea celulară şi noduli mai mari, care schimbă aspectul.

La acelaşi pacient, ciroza hepatică poate trece prin cele două stadii, întâi macronodulară (etapă inițială), apoi odată cu progresia bolii în stadiul micronodular cu septuri groase, care se consideră ireversibil. După mărimea ficatului ciroza hepatică poate fi: normotrofică, hipertrofică sau atrofică, faze care reprezintă diferite etape de progresie a bolii. În ultimii ani, odată cu introducerea unor tratamente eficiente pentru cirozele de unele etiologii (virală C, virală B, autoimune, hemocromatoza, boală Gaucher) a apărut evidenţa reversibilităţii fibrozei specific cirozei hepatice şi s-a impus conceptual că ciroza, cel puţin în primele stadii, ar putea fi reversibilă.

2) În funcţie de etiologie, cirozele hepatice pot fi: virale, alcoolice, metabolice, colestatice, vasculare, autoimune, medicamentoase, secundare malnutriției, criptogenice

3) În funcţie de tabloul clinic, cirozele hepatice pot fi: ciroză hepatică latentă (asimptomatice, identificate prin examene de laborator) sau ciroză hepatică manifestă (simptomatice, examen clinic – obiectiv sugestiv și explorări biochimice pozitive pentru boală).

4) În funcţie de prezenţa sau absența decompensării: ciroză hepatică compensată și ciroză hepatică decompensată, care la rândul ei poate fi: decompensată vascular (ascită), decompensată parenchimatos (icter, encefalopatie porto – sistemică) sau mixt (de cele mai multe ori elementele decompensării coexistă).

Patogeneza cirozei hepatice

Toate cirozele hepatice au ca punct de plecare comun şi obligatoriu: moartea celulară a hepatocitelor, care diferă în funcţie de etiologie. Cel mai adesea este vorba de necroza celulară, în urma agresiunilor directe ale agenţilor patogeni. Alteori, necroza succedă unui proces inflamator şi este urmarea unor mecanisme de natură imunologică. Moartea celulară poate rezulta şi prin exacerbarea apoptozei (moartea programată natural a hepatocitelor), cum se întâlneşte în agresiunea alcoolică. Pentru ca să instituie ciroză, este necesar ca necroza să se producă în timp şi să nu fie masivă, altfel apare insuficienţa hepatică fulminantă. Necroza celulară poate fi focală sau poate urma anumite traiecte asemănătoare procesului inflamator (porto – portală, porto – centrală sau centro – centrală). În urma destrucţiei celulare, se produce colapsul parenchimului. Hepatocitele sunt încadrate într-un ţesut de susţinere colagen, şi în urma colapsului, aceste rame colagene se suprapun şi confluează, realizând matricea fibroasă a viitoarei ciroze hepatice.

Al doilea element important în producerea cirozei hepatice este apariția și dezvoltarea fibrozei hepatice, adică înlocuirea țesutului hepatic cu țesut fibros. Pe traiectul condensărilor matriceale, în urma colapsului lobular, se dezvoltă fibroza, care urmează traiectul necrozei. Patogeneza diferă în funcţie de agentul etiologic al cirozei hepatice. Astfel, există o relaţie direct proporţională în cirozele alcoolice între consumul de alcool şi afectarea hepatică. Studiile clinice au arătat că frecvenţa cirozei hepatice este de 6 – 7 ori mai ridicată la marii băutori în raport cu nebăutorii.

Pentru apariţia cirozei hepatice trebuie o anumită doză şi o perioadă de timp. La bărbaţi, se consideră necesară consumarea a 160 g alcool/zi timp de 15 ani, pe când la femei cantitatea este mai mică (60 g alcool) şi durata mai scurtă (10 ani). Diferenţele de sex se datorează, cel puţin în parte, capacităţii reduse de metabolizare a alcoolului la nivelul stomacului, datorită echipamentului enzimatic deficitar. Alcool – dehidrogenaza, enzima care asigură oxidarea alcoolului în mucoasa gastrică, este mai scăzută în stomacul femeii faţă de bărbat şi alcoolul pătrunde nemodificat în circulaţia portală în cantitate mai mare. Dar şi în cadrul aceluiaşi sex, susceptibilitatea la alcool este diferită. Se consideră pragul minim necesar pentru producerea leziunilor hepatice – 60 g la bărbaţi şi 30 g la femei.

Regenerarea celulară este al treilea element constitutiv al procesului de ciroză hepatică. Procesul de regenerare este determinat de moartea celulară, dar nu există un echilibru între distrugere şi regenerare. De regulă, regenerarea este excedentară şi formează noduli care realizează compresiuni asupra ţesutului fibros din jur. Acestea determină o compresiune asupra sistemului vascular, conţinut în ţesutul conjunctiv, şi creşterea presiunii portale. Prin procesul de destrucţie, regenerare şi fibroză iau naştere şunturi intrahepatice între artera hepatică şi vena centrală, deci între sistemul arterial şi cel port, cu consecinţe asupra funcţiei hepatice.

Tabloul clinic din ciroza hepatică

Ciroza hepatică evoluează în două stadii: compensată (relativ săracă în manifestări clinice) și decompensată (cu manifestări clinice bogate și variate).

A) Stadiul compensat al cirozei hepatice se caracterizează prin:

manifestări digestive: inapetență, senzație de sațietate precoce, meteorism abdominal, flatulență, dureri abdominale cu caracter vag, nespecific, tulburări de tranzit intestinal (diaree, constipație);
manifestări neuropsihice: irascibilitate, insomnie, cefalee, amețeli, astenie fizică și intelectuală;
manifestări endocrine: scăderea libidoului, tulburări ale ciclului menstrual;
manifestări alergice: prurit, urticarie;
manifestări hemoragice: gingivoragii.

Examenul clinic obiectiv identifică următoarele semne: eritroză (roșeață) facială cu telangiectazii ale pomeților (la pacienții alcoolici), steluțe vasculare, eritroză palmară, pilozitate scăzută, echimoze, stare de subicter (nivelul bilirubinei indirecte este sub 3 mg/dl). Examenul abdomenului ne arată: hepatomegalia (semnul esențial), care este cel mai frecvent moderată, nedureroasă, de consistență fermă, mobilă, suprafață neregulată, uneori nodulară; abdomenul este ușor destins, timpatic (ascita lipsește) și prezintî o dicretă circulație venoasă colaterală; în unele cazuri, se poate palpa și polul inferior al splinei.

B) Stadiul decompensat al cirozei hepatice

Modalitățile de decompensare a cirozei hepatice sunt: vasculară (ascită), parenchimatosă (icter, encefalopatie porto – sistemică) sau mixtă. Examenul clinic obiectiv este deosebit de bogat în semne (obiectivate de medic la examenul clinic) și simptome (manifestările subiective pe care le relatează pacientul medicului):

1) Ascita – reprezintă cea mai caracteristică manifestare clinică a cirozei. Aceasta reprezintă acumularea de lichid în interiorul cavităţii peritoneale (în abdomen), în jurul organelor intraabdominale. Cantitatea lichidului de ascită poate varia de la 3 – 5 litri, până la chiar peste 20 litri.

La inspecția abdomenului se observă: abdomenul mărit de volum (care este în contrast cu fața, toracele și membrele superioare care deseori sunt într-o stare avansată de denutriție), cu aspecte diferite după cum bolnavul este examinat ( în clinostatism – aspect de „batracian”, iar în ortostatism – aspect de „desagă”); când cantitatea de lichid este abundentă se poate constata prezența unei hernii ombilicale; pe peretele abdominal se observă prezența circulației colaterale care este caracteristică. Palparea abdomenului este nedureroasă, iar percuția abdomenului ne oferă elementul cardinal al prezenței lichidului de ascită și anume, matitatea „în potcoavă” cu concavitatea în sus, deplasabilă pe flancuri o dată cu schimbarea poziției bolnavului.

Combinând palparea cu percuția abdomenului se obține semnul valului, care este una din metodele de evidențiere a ascitei din punct de vedere al examenului clinic. Ascita poate fi însoțită de edeme la nivelul membrelor inferioare și hidrotorax, care reprezintă o acumulare excesivă de lichid la nivelul cavițății pleurale, de obicei pe partea dreaptă.

2) Icterul – reprezintă culoarea galbenă a mucoaselor şi pielii ca urmare a depunerii pigmenţilor biliari, fiind expresia clinică a unei hiperbilirubinemii de peste 3 mg/dl. Termenul de subicter defineşte coloraţia gălbuie a sclerei neasociată cu colorarea pielii şi care exprimă o creştere de peste 2 mg/dl a bilirubinei, dar mai mică de 3 mg/dl.

3) Circulatia venoasă colaterală superficială – în mod normal, venele subcutanate de la nivelul abdomenului nu sunt vizibile, iar evidenţierea lor indică un fenomen patologic cu semnificaţia unui obstacol pe unul din cele trei trunchiuri venoase profunde: vena portă, vena cavă inferioară sau vena cavă superioară. Se descriu trei tipuri de circulaţie venoasă colaterală superficială:

porto – cav – cu reţeaua venoasă subcutanată dispusă periombilical, în formă de “cap de meduză”; indică un obstacol pe vena portă (ciroză hepatică, tromboza venei porte);
cavo – cav inferior – circulaţie venoasă colaterală mai dezvoltată pe abdomen decât pe torace; indică un obstacol pe vena cavă inferioară (tumori abdominale, ascită);
cavo – cav superior – reţeaua venoasă colaterală este predominentă pe faţa anterioară a toracelui, însoţită uneori de cianoză şi edem “în pelerină”; indică un obstacol pe vena cavă superioară (tumori mediastinale).

4) Semnele cutanate sunt reprezentate de:

steluțele vasculare – au aspect de păianjen sau stelat, cu o zonă centrală de origine arterială, punctiformă, roșie de unde pleacă ramificații sinuoase pe o lungime de aproximativ 1 cm; compresiunea zonei centrale a acesteia face să dispară ramificațiile; în mod obișnuit, au sediul pe gât, toracele superior (dispuse „în colier”), față, umeri;
eritemul palmar – apare ca o roșeață localizată în regiunile tenară și hipotenară;
eritemul plantar – apare ca o roșeață localizată la nivelul plantei piciorului; ca și în cazul steluțelor vasculare, compresiunea face ca eritemul să dispară, pielea se albește, iar roșeața revine imediat la loc odată ce compresiunea s-a terminat;
pielea bolnavului este în general subțiață, uscată, uneori cu zone de hiperpigmentare, echimoze sau purpură, iar la pacienții cu ciroză hepatică alcoolică se observă telangiectazii fine la nivelul pomeților și aripilor nasului, precum și contractura Dupuytren, care reprezintă retracţia aponevrozelor palmare, cu fixarea mâinii în flexie;
la bărbați, pilozitatea la nivelul feței anterioare a toracelui este mult diminuată sau chiar absentă, iar pilozitatea pubiană are uneori o topografie asemănătoare cu celei de la sexul feminin; pilozitatea axilară este redusă la ambele sexe.

5) Starea de nutriţie a pacientului cu ciroză hepatică este deficitară. 20% din pacienţii cu ciroză prezintă malnutriţie proteică. Se observă scăderea ţesutului adipos şi atrofii musculare. Cauza este în principal un deficit de aport (mai ales la alcoolici), dar şi un status hipercatabolic specific ciroticului.

6) Manifestările osteoarticulare sunt reprezentate de: degete hipocratice (degete „în sticlă de ceas”), sinovite, artralgii, osteoporoză;

7) Manifestările pleuro – pulmonare sunt reprezentate de: dispnee, cianoză, hemoptizie, hipertensiune arterială pulmonară, hidrotorax drept;

8) Manifestările cardio – vasculare sunt reprezentate de: tahicardie, suflu sistolic, hipotensiune arterial, colecții pericardice, cardiomiopatie dilatativă (la pacienții care au alcoolul ca cauză a cirozei);

9) Manifestările digestive sunt reprezentate de: hipertrofia parotidelor (frecventă la alcoolici), buze carminate, limbă roşie depapilată, inapetență totală sau aproape totală, dureri abdominale vagi, tulburări de tranzit intenstinal, ruperea varicelor esofagiene poate produce hemoragie digestivă superioară, hemoroizii care apar secundar hipertensiunii portale sângerează frecvent;

10) Manifestările endocrine sunt reprezentate de: ginecomastie și impotență funcțională la bărbați, scăderea libidoului, sterilitate, tulburări ale ciclului menstrual, uneori chiar diabet zaharat;

11) Manifestările hematologice sunt reprezentate de: anemie hipocromă – secundară hemoragiei digestive, leucocite normale sau scăzute, trombocite normale sau scăzute (în hipersplenism);

12) Manifestările neurologice sunt reprezentate de: iritabilitate, astenie intelectuală, flapping tremor (asterixis), semnul roţii dinţate, neuropatii periferice, exagerarea reflexelor osteotendinoase, rigiditate musculară.

Tabloul clinic nu se corelează întotdeauna cu severitatea leziunilor histologice subiacente. Unii pacienţi sunt complet asimptomatici, alţii au un tablou clinic bogat în semne şi simptome derivate din sindromul de hipertensiune portală, din scăderea funcţiilor hepatice de sinteză şi detoxifiere (coagulopatie, encefalopatie hepatică). Un examen clinic al unui pacient cu steluţe vasculare, subicteric sau icteric, cu o hepatomegalie fermă şi splenomegalie, sunt argumente diagnostice deosebit de puternice pentru o ciroză hepatică.

Principalele manifestări clinice ale cirozei hepatice

Investigații paraclinice în ciroza hepatică

Explorările paraclinice necesare pentru diagnosticul de ciroză hepatică sunt: explorări de laborator, explorări imagistice (ecografia abdominală, endoscopia digestivă superioară și colonoscopia, ecografia Doppler, tomografia computerizată – CT, rezonanța magnetică nucleară – RMN) și evaluarea morfologică a ficatului (puncția – biopsie hepatică sau laparoscopia, evaluarea prin FibroScan). Citeste aici mai multe informatii despre evaluarea prin FibroScan.

I. Explorările de laborator la un pacient cu ciroză hepatică este de obicei intens modificat. Astfel, apar modificări în cele 4 sindroame hepatice:

sindromul inflamator – cu creşterea moderată sau marcată a gamaglobulinelor (peste 30% în cirozele active) şi a imunoglobulinelor de tip policlonal (dar mai ales imunoglobulina G în ciroza biliară primitivă sau imunoglobulina A în ciroza alcoolică).
sindromul de hepatocitoliză – tradus prin creşterea transaminazelor (TGP, TGO), este mai redus în ciroza hepatică spre deosebire de hepatita cronică, din cauza existenţei unei destrucţii celulare importante (rezervă celulară redusă). Există destul de frecvent ciroze cu transaminaze normale sau cvasinormale.
sindromul hepatopriv este în general evident modificat în ciroză, din cauza insuficienţei hepatocelulare apărând scăderea indicelui Quick (cu prelungirea timpului de protrombină), creşterea urobilinogenului urinar, scăderea albuminemiei (prin sinteza hepatică scăzută) şi scăderea colinesterazei (această ultimă investigaţie poate adesea diferenţia o hepatită cronică de o ciroză, deoarece în hepatită colinesteraza are valori normale).
sindromul bilioexcretor – cu creşterea bilirubinei totale, eventual şi a fosfatazei alcaline şi gama-glutamil-transpeptidazei (GGT), atunci când avem un sindrom de colestază.

Altă explorare de laborator utilă mai mult în evaluarea prognosticului unui pacient cu ciroză hepatică este dozarea alfa-fetoproteinei. Aceasta trebuie evaluată cu ocazia primului diagnostic pentru a şti o valoare bazală şi a putea interpreta variaţiile. Deşi contestată de unii cercetători, majoritatea medicilor adoptă în programele de screening pentru cancerul hepatic, atât alfa-fetoproteina, cât şi ecografia hepatică la 3 – 6 luni.

II. Explorările imagistice în ciroza hepatică

Ecografia abdominală este explorarea indispensabilă în diagnosticul cirozei hepatice. Este neinvazivă, repetabilă şi furnizează informaţii deosebit de importante. Diagnosticul ecografic al cirozei hepatice este relativ simplu în formele avansate. Prin ecografie se vor preciza ascita, cât şi cantitatea aproximativă a acesteia, dimensiunile splinei, existenţa heterogenităţii hepatice (ca expresie a remanierii cirogene), hipertrofia lobului caudat (această hipertrofiere este relativ tipică pentru ciroză), îngroşarea şi dedublarea peretelui vezicular (prin hipoalbuminemie, hipertensiune portală şi stază limfatică), precum şi semnele ecografice de hipertensiune portală (lărgirea axului splenoportal, circulaţie colaterală). Nu dă relaţii asupra activităţii bolii, gradului de fibroză şi are specificitate şi sensibilitate mică în stadiile precoce.

Endoscopia digestivă superioară se face pentru aprecierea hipertensiunii portale, prin evidenţierea varicelor esofagiene sau prin gastropatia portal hipertensivă. Prezenţa varicelor esofagiene este un semn major de hipertensiune portală şi, în absenţa altor cauze rare (tromboza portală, schistosomiaza), este un semn de ciroză hepatică. De aceea, evaluarea unui caz cu suspiciunea de ciroză se va investiga prin esofagoscopie, pentru a demonstra prezenţa varicelor esofagiene. Gastropatia portal hipertensivă se traduce prin modificări antrale, determinate de hipertensiunea portală, şi care pot avea aspect de „water melon”, mozaicat sau de sângerari difuză. Forma uşoară apare sub trei aspecte endoscopice: aspect mozaicat (tip „piele de şarpe”), aspect hiperemic (tip vărgat) şi aspect de rash scarlatiniform. Forma severă se prezintă sub două înfăţişări: spoturi hemoragice difuze şi sângerare gastrică difuză. Localizarea leziunilor poate fi în orice regiune a stomacului.

Ecografia Doppler color caracterizează hemodinamica portală şi în venele hepatice, evidenţiază trombi, şunturi spontane porto-sistemice, fistule arterio-venoase, măsoară gradientul porto-cav; este esenţială pentru stabilirea indicaţiilor şi efectuarea şuntului porto-sistemic transjugular (TIPS), precum şi pentru supravegherea unui astfel de şunt. Este utilă în diagnosticul de tromboză de venă portă (frecvent în ciroză, mai ales cea complicată cu hepatocarcinom), în diagnosticul sindromului Budd-Chiari.

Tomografia computerizată cu substanţă de contrast evidenţiază dimensiunea ficatului, nodularitatea, dilatarea portei, circulaţia colaterală perisplenică, para-esofagiană, eventuala ascită. Are avantajul că poate diferenţia nodulii de regenerare de cancerul hepatic incipient. Rezonanţa magnetică nucleară nu furnizează informaţii suplimentare faţă de tomografie.

III. Explorări morfologice la un pacient cu ciroză hepatică

Evaluarea morfologică a cirozei este necesară doar în anumite situaţii, şi anume în formele incipiente de ciroză, atunci când semnele clinice tipice lipsesc. Prezenţa unor semne clinice tipice de ciroză, a ascitei cirogene sau a varicelor esofagiene la endoscopie pun diagnosticul de ciroză şi nu mai fac necesar un examen morfologic. În alte cazuri, în care există doar suspiciunea clinică sau biologică de ciroză hepatică se pot efectua două explorări morfologice:

laparoscopia diagnostică – vizualizează suprafaţa hepatică, permite aprecierea nodulilor de regenerare cirogeni şi astfel stabileşte macroscopic diagnosticul de ciroză hepatică.
puncția biopsie hepatică – pune în evidenţă pe fragmentul histologic, procesul de remaniere hepatică fibroasă. Aspectul microscopic al ficatului cirotic este de distorsiune a arhitectonicii lobulare normale prin cicatrici fibroase. Necroza celulară poate fi prezentă mai ales în apropierea cicatricelor fibroase; procesul inflamator poate lipsi. Încărcarea grasă a hepatocitelor este prezentă mai ales în cirozele alcoolice.

Puncția biopsie hepatică

Indicații

Contraindicații

Complicații

diagnosticul leziunilor neoplazice;
evaluarea hepatitei acute de etiologie necunoscută, a hepatomegaliei sau a leziunilor expansive hepatice;
teste anormale sugerând un sindrom de hepatocitoliză sever;
stadializarea hepatitelor cronice indiferent de etiologie;
evaluarea febrei de etiologie necunoscută;
evaluarea ficatului unui donator pentru un transplant hepatic.

pacient neecoperant sau refuzul pacientului pentru această intervenție;
coagulopatie necorectată;
trombocite < 75.000/mmc;
chist hidatic hepatic;
hemangiom hepatic;
imposibilitatea alegerii locului optim de biopsie.

durerea, ca urmare a iritației diafragmului, care cedează spontan sau la antalgice;
hemoragie (hemoperitoneu, hemobilie, hematom intrahepatic);
pneumotorax, hemotorax;
ruptură de ficat;
septicemii și/sau șoc;
peritonită biliară;
reacții alergice la iod sau xilină.

FibroScan-ul este un dispozitiv neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroză și stadializare a hepatopatiei, pe baza analizei deplasării unei unde elastice de șoc care se propagă în țesutul hepatic. Principiul de funcţionare al aparatului este simplu: cu cât ficatul este mai dur, cu atât gradul fibrozei este mai ridicat. Cu ajutorul unui transductor, aparatul emite unde ultrasonore spre parenchimul hepatic şi se măsoară viteza cu care se reflectă acest fascicul de unde spre sonda emiţătoare. Cu cât ţesutul este mai dur, cu atât unda se propagă mai repede, iar cunoaşterea elasticităţii ficatului se face prin calcularea mediei mai multor măsurători realizate în această zonă. Rezultatul investigaţiei este disponibil imediat, iar procedura poate fi repetată de câte ori este necesar.

Diagnosticul pozitiv (de certitudine) în ciroza hepatică

Etapele de diagnostic ale unei ciroze hepatice urmează următorul algoritm:

stabilirea existenţei afectării hepatice cronice şi a faptului că aceasta este ciroză hepatică;
stabilirea etiologiei cirozei hepatice;
încadrarea în forma compensată sau decompensată (parenchimatos sau/şi vascular);
diagnosticul complicaţiilor.

Afirmarea suferinţei hepatice cronice se face pe baza tabloului clinic şi biochimic sugestiv. Puncția biopsie hepatică (în situațiile când aceasta nu este contraindicată) cu confirmarea histologică este ideală. În condiţiile în care histologia nu este disponibilă, metodele non-invazive sunt utile mai ales în diagnosticul cirozei compensate, când alte semne biochimice, endoscopice, ecografice lipsesc (Fibroscan, Fibrotest). În stadii mai avansate, se pot folosi pentru a diferenţia hepatita cronică de ciroza hepatică câteva investigații de laborator care le discriminează: albumine < 3,5 g/dl; clearence BSF (bromsulphaleina) < 6%; indice Quick < 70%; colinesteraza serică < 50 mmol/l indică ciroză hepatică. Examenele imagistice şi endoscopia pot furniza elemente suplimentare.

Diagnosticul etiologic nu este întotdeauna posibil. Determinarea markerilor virali: Ac anti – VHD, Ac anti – VHC, ARN – VHC, Ag HBs, Ag HBe, Ac anti – HBc, ADN – VHB este obligatorie, ciroza hepatică virală reprezentând alături de cea alcoolică principalele forme etiologice. Markerii de autoimunitate, gama – globulinele, imunoglobulina G, autoanticorpii sugerează etiologia autoimună, imunoglobulina M crescută şi anticorpii antimitocondriali la o femeie sugerează ciroză biliară primitive. Feritină mare la un pacient hiperpigmentat cu artralgii, diabet zaharat sugerează hemocromatoză. Insuficienţă hepatică acută asociată cu disfuncţie renală, inele Kayser-Fleischer, anemie hemolitică cu valoare disproporționată a fosfatazei alcaline faţă de GGT sugerează boală Wilson etc.

În ciroza hepatică alcoolică, diagnosticul se orientează după următoarele elemente: istoric de alcoolism, sex masculin, polinevrită, contractură Dupuytren, hepatomegalie, anemie macrocitară sau hemolitică (sindrom Zieve – hiperlipemie, icter, hemoliză), creşterea imunoglobulinei A; microscopic: fibroză septală + steatoză şi corpi Mallory. Tendinţa este de decompensare vasculară, iar evoluţia este mai bună în caz de sevraj.
În ciroza hepatică virală, diagnosticul se orientează după următoarele criterii: vârsta de debut mai tânără, frecvent eritem palmar, ficat atrofic, tendinţa de decompensare parenchimatoasă. Markerii virali sunt prezenţi.

Complicații ale cirozei hepatice

Complicaţiile cirozei hepatice sunt numeroase şi vor duce în final la deces. Principalele complicaţii care pot apărea la un pacient cu ciroză hepatică sunt:

hemoragia digestivă superioară;
ascita;
peritonita bacteriană spontană;
cancerul hepatic;
encefalopatia hepatică;
sindromul hepato – renal;
sindromul hepato – pulmonar.

Evoluție și prognostic în ciroza hepatică

Ciroza hepatică este o afecţiune cronică, gravă, care în timp dezvoltă complicaţii cu prognostic nefavorabil, cea mai de temut complicație fiind apariția cancerului hepatic. Modalitatea de evoluţie a cirozei hepatice este variabilă de la caz la caz. În unele cazuri o ciroză compensată poate avea o evoluţie de 20 – 30 ani dar există şi situaţii cu evoluţie rapid progresivă, cu decompensări şi complicaţii. Rata decompensărilor este de 10 % pe an.

Scorul Child-Pugh oferă un prognostic pe termen scurt fidel.

Clasificarea Child-Pugh
Criterii	1 punct	2 puncte	3 puncte
Albumina serică (g/l)	> 35	28 – 35	< 28
Bilirubina totală serică (mg/dl)	< 2	2 – 3	>3
INR	< 1,7	1,7 – 2,2	> 2,2
Ascită	absentă	controlată medical	necontrolată medical
Encefalopatie	absentă	controlată medical	necontrolată medical

Clasa Child A – scor 5 – 6 puncte; prognostic bun, 10% decompensând într-un an;
Clasa Child B – scor 7 – 9 puncte;
Clasa Child C – scor 10 – 15 puncte; prognostic rezervat, 20% decedează în primul an.

Un alt scor folosit pentru evaluarea prognosticului cirozei hepatice, util pentruvstabilirea indicaţiei de transplant este scorul MELD (Model for End-stage Liver Disease). Există numeroase site-uri gratuite care asistă calcularea scorului care foloseşte următorii parametri: creatinina, bilirubina şi INR-ul, fiind astfel complet independent de vreun factor subiectiv. Un scor MELD peste 15 este indicaţie larg acceptată pentru transplant.

Scorul MELD
Scor	Mortalitate la 3 luni
>40	100%
30 – 39	83%
20 – 29	76%
10 – 19	27%
< 10	4%

Tratamentul în ciroza hepatică

Evoluţia cirozei hepatice are un caracter progresiv, iar dezorganizarea structurală este ireversibilă, de aceea măsurile terapeutice nu pot realiza vindecarea bolnavului, decât prin înlocuirea ficatului bolnav.

Obiectivele tratamentului sunt:

“îndepărtarea” agentului etiologic (alcool, virus);
oprirea evoluţiei bolii;
menţinerea stării de compensare şi inactivitate a cirozei;
prevenirea decompensărilor şi a complicaţiilor;
tratamentul complicaţiilor atunci când apar.

I. Regimul igieno – dietetic în ciroza hepatică

Este aplicabil tuturor cirozelor indiferent de etiologie. Repausul este necesar în cirozele decompensate şi în cazul apariţiei complicaţiilor. Pacienţii cu ciroze compensate îsi pot desfăşura activitatea, cu evitarea eforturilor exagerate. Repausul post-alimentar în clinostatism poate fi indicat după masa principală.

Alimentaţia este în general normală, trebuind să fie normocalorică (pentru evitarea malnutriţiei). Restricţii apar în privinţa consumului de alcool, proteine, lichide şi sare.

alcoolul este interzis în orice formă de ciroză.
consumul de proteine la cirotici fără encefalopatie este de 1g/kg corp/zi; la denutriţi fără encefalopatie cantitatea poate creşte, iar în caz de encefalopatie uşoară sau medie se reduce la 20 – 40 g/zi şi se exclude în encefalopatiile severe. În cazurile cu malnutriţie este indicată suplimentarea cu preparate de nutriţie enterală.
consumul de lichide nu va depăşi 1,5 – 2 litri/zi.
consumul de sare va fi redus la 2 – 4 g/zi, mai ales la pacienţii cu ascită.

Astfel, în ciroza compensată, pacienţii pot duce o viaţă cvasinormală, dar cu evitarea eforturilor prelungite, repaus fizic mai îndelungat. Alcoolul este total contraindicat. Dieta va fi cvasinormală, cu aport proteic, glucidic, lipidic şi vitaminic normal. Tratamentul cirozei decompensate necesită un repaus fizic prelungit. Se vor trata eventualele complicaţii care apar.

II. Tratamentul etiologic în ciroza hepatică

Tratamentul cirozei hepatice poate fi etiologic, atunci când avem o cauză cunoscută:

În cirozele perfect compensate, de etiologie virală, se poate încerca tratamentul antiviral (Lamivudina, Adefovir, Entecavir sau PegInterferon în etiologia B şi PegInterferon + Ribavirina în etiologia virala C). În cirozele virale decompensate, PegInterferonul nu se poate utiliza. În ciroza hepatică decompensată virală B se poate administra Lamivudina, Adefovir sau Entecavir (de preferinţă, se folosește Entecavirul,din cauza faptului că determină foarte rar rezistenţă).
În ciroza biliară primitivă, se utilizează terapia cu acid ursodeoxicolic pentru a trata sindromul de colestază.
În ciroza autoimună – corticoterapia sau/şi Azatioprina (Imuran).

III. Tratamentul patogenic în ciroza hepatică

Corticoterapia – în ciroza autoimună compensată, administrarea de Prednison 40 – 60 mg poate duce la ameliorări semnificative. Terapia se continuă apoi cu Azatioprina. Tratamentul cu corticosteroizi poate fi eficient şi în cirozele alcoolice, mai ales în perioadele de activitate, sau în hepatitele alcoolice acute supraadăugate.
Acizii biliari (10 – 15 mg/kg corp/zi) sunt indicaţi în cirozele biliare primitive, dar pot aduce ameliorări şi în cirozele alcoolice şi virale, mai cu seamă în formele colestatice (acid ursodeoxicolic 3 x 250 mg/zi).
Medicaţia hepatoprotectoare sau troficele hepatice nu modifică evoluţia bolii.
Suplimentările vitaminice îşi găsesc justificarea în cazul deficitelor. Astfel, vitamina K este puţin eficientă, în schimb vitaminele B6, B12 sunt utile la pacienţii cu neuropatie. În anemii megaloblastice se poate administra acid folic.

Evitarea medicamentelor care pot agrava boala hepatică: antiinflamatoriile non-steroidiene, aminoglicozidele, inhibitorii enzimei de conversie, în caz de ascită a Carvedilolului, substanţelor de contrast trebuie să fie o preocupare permanent. Se evită pe cât posibil orice manevră invazivă care nu este necesară (chiar puncţii venoase) şi situaţiile care pot duce la deshidratare.

Monitorizarea pacientului cu ciroză hepatică este esenţială. Se recomandă un control la 3 – 6 luni care să revadă: anamneza (noi simptome), tratamentul urmat, efecte adverse, examen fizic, controlul evoluţiei greutăţii pacientului în perioada dintre monitorizări (se recomandă pacientului să întocmească o listă care să cuprindă data şi greutatea, scrisă de mână – acest document va ilustra atât retenţia de fluide cât şi EH), parametri de laborator (TGP – indicator de activitate enzimatică, GGT – indicator pentru consumul toxic, colestază, malignitate la interval de 1 lună; indice Quick şi/sau colinesteraza serică – indicator funcţie hepatică – la 2 luni; electroforeza la 6 luni; sodiu, potasiu; alfa – fetoproteina la 6 luni) şi ecografici (identificarea unei formațiuni tumorale maligne).

Tratamentul complicațiilor cirozei hepatice
Hemoragia digestivă superioară	tratamentul episodului hemoragic acut – refacerea volemică (soluţii cristaloide cu monitorizarea atentă a parametrilor hemodinamici şi a fluxului urinar, albumină), transfuzii de sânge, plasmă proaspătă congelată, compensarea coagulopatiei prin suplimentarea cu vitamină K, concentratele plachetare când plachetele ajung sub 50.000/mmc; tratamentul medicamentos cu vasoconstrictoare – Terlipresilină, Somatostatin sau Octreotid; tamponarea mecanică a varicelor esofagiene cu sonda Sengstaken – Blackmore; tratamentul endoscopic – obliterarea prin injecţii sclerozante, ligatura cu benzi elastice (banding esofagian); șuntul porto – sistemic intrahepatic transjugular (TIPS); tratamentul chirurgical în urgență; profilaxia resângerării – β-blocante de tipul Propanololului.
Ascita	dietă hiposodată (< 2 g/zi), restricţie hidrică; tratament diuretic (Spironolactonă, Furosemid); paracenteze asociate cu administrarea de albumină; șuntul porto-sistemic transjugular, TIPS are ca efect scăderea treptată a ascitei şi este, la ora actuală, singurul care se mai practică; extrem de rar, se apelează la tratamentul chirurgical.
Peritonită bacteriană spontană	Episodul acut: se tratează indiferent de forma clinică; dacă episodul acut nu este diagnosticat, apar complicaţii letale: şoc septic, insufienţă renală, insuficiență hepatică; regulă: diagnostic precoce + tratament imediat cu cefalosporine din generaţia III–a (penetrare în lichidul de ascită, toxicitate redusă) – Cefotaxim, Ceftriaxonă sau Amoxiclav 5 – 7 zile + albumină (scade riscul de apariție a sindromului hepato – renal și a insuficienței renale la pacienții cu peritonită bacteriană spontană). Tratament profilactic: episod anterior de peritonită bacteriană spontană – Norfloxacin 400 mg/zi indefinit ( până la transplant hepatic sau deces); dacă apare rezistența, se administrează Ciprofloxacină, Levofloxacină; ciroză hepatică cu episod anterior de hemoragie digestivă superioară – cefalosporină generația III-a 7 zile.
Encefalopatia hepatică	căutarea şi corectarea cauzei declanşatoare a encefalopatiei hepatice sunt indispensabile pentru succes; evitarea factorilor precipitanți (regim hiperproteic, hemoragie digestivă superioară, constipaţie, dezechilibre electrolitice prin diuretice, infecţii); regimul alimentar va fi normoproteic la ciroticii fără encefalopatie, dar va fi hipoproteic la cei cu encefalopatie; Lactuloza (purgativ osmotic care acidifică mediul intestinal), în doza de 30 – 60 g/zi sau Lactitolul; Rifaximină (inhibarea activităţii florei amonioformatoare) 3 x 1 – 2 tb/zi; administrarea de antagonişti benzodiazepinici (Flumazenil), a adus în unele cazuri efecte spectaculoase, dar rezultatele sunt inconstante. Flumazenilul se administrează fracţionat, intravenis, în doze repetate de 0.2 mg la 60 secunde pâna la doza totală de 1 mg.
Cancerul hepatic	Tratamentul carcerului hepatic, cu intenţie curativă sau paliativă depinde în principal de extensia locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă. 1) Tratamentul curativ: rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie – hepatectomia parţială sau extinsă; transplantul hepatic; tehnicile ablative de distrucție locală a cancerului hepatic – ablaţia termică prin radiofrecvenţă, injectarea percutană de etanol 95 %. 2) Tratamentul adjuvant şi neoadjuvant: Chimioterapia chemoembolizarea transarterială hepatică; chimioterapia sistemică. 3) Tratamentul paliativ: chimioterapia; chemoembolizarea transarterială hepatică; imunoterapia – Interferonul-α; radioterapia; terapii moleculare – inhibitorii de receptori ai factorului de creştere epidermal (Cetuximab, Genistein), agenţii antiangiogenetici (Thalidomida, Sorafenib, Bevacizumab, Pravastatin); tratamentul simptomatic.
Sindromul hepato – renal	Sindromul hepato – renal tip 1: ideal transplant hepatic – sindromul hepato – renal tip 1 este prioritizat pe lista de tWransplant; supravieţuirea cu transplant este în proporţie de 60% la 3 ani; administrarea de agenţi vasoconstrictori (Terlipresină) şi albumină; TIPS (şuntul porto – sistemic transjugular) – normalizează funcţia renală în 75 – 90% din cazuri și se indică la pacienţii: fără encefalopatie hepatică, bilirubina < 15 mg/dl, scor Child – Pugh < 12; dializa cu albumină – efect benefic cu supravieţuirea la 1 lună de 41%, la 3 luni de 34%. Sindromul hepato – renal tip 2: se indică transplant hepatic; administrarea de substanţe vasoconstrictoare şi albumină determină rezolvare iniţială în 80% din cazuri; recidivă în 100% din cazuri; TIPS (şuntul porto – sistemic transjugular) asigură supravieţuirea la 1 an în 70% din cazuri.
Sindromul hepato – pulmonar	administrarea de oxigen; tratament medicamentos – controversat (Aspirină, Norfloxacin, Pentoxifilin); transplant hepatic – ameliorarea hipoxemiei în 85% din cazuri.

Transplantul hepatic în tratamentul cirozei hepatice

Transplantul hepatic este o opţiune de tratament care trebuie considerată, acolo unde este realizabilă practic, pentru toate cazurile de ciroză hepatică în stadii terminale. Selecţia pacienţilor trebuie să considere factorii de risc şi să evalueze corect funcţia renală, pulmonară, sistemul coagulării, albumina, obezitatea, tromboza de venă portă, intervenţii chirurgicale în sfera hepato – biliară, adicţie la alcool, droguri, alte afecţiuni grave, familia pacientului şi dorinţa acestuia de a coopera. luni; sodiu, potasiu; alfa – fetoproteina la 6 luni) şi ecografici (identificarea unei formațiuni tumorale maligne). Se efectuează efectiv la doar 5 – 15 % dintre pacienţi (contraindicaţii numeroase, absenţa donorilor).

Majoritatea centrelor de transplant din lume definesc trei categorii majore de boli care impun transplantul hepatic:

insuficienţa hepatică acută, inclusiv hepatitele acute fulminante, toxice, virale sau de etiologie necunoscută;
boli hepatice cronice ajunse în stadiul terminal, la care, cu tot tratamentul medical corect condus, funcţia hepatică decompensează;
boli hepatice de tip metabolic, la care transplantul este singura alternativă terapeutică.

Contraindicațiile transplantului hepatic
Contraindicații Absolute	Contraindicații Relative
infecţia cu HIV; cancere hepatice avansate sau agresive; cancere extrahepatice sau cancer diseminat; sepsis sever necontrolat sau insuficiență multiplă de organ; boli cardio-pulmonare severe decompensate; hipertensiunea pulmonară severă; alcoolismul sau dependenţa de droguri; necomplianţa faţă de tratamentul medical; afectare cerebrală severă, ireversibilă.	hepatita cu antigen HBe pozitiv şi ADN – VHB pozitiv; tromboza venei porte, condiţie care poate fi rezolvată prin trombectomie; vârstele extreme, sub 1 an şi peste 60 ani; cancerul hepatic; intervenţii chirurgicale anterioare în sfera hepato – biliară; tuberculoză activă, mai ales cea netratată.

Bibliografie:

Zhou W., Pathogenesis of liver cirrhosis (2014, June) World Journal of Gastroenterology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4064077/
Nusrat S., Cirrhosis and its complications: Evidence based treatment (2014, May) World Journal of Gastroenterology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4017060/
Schuppan D., Liver Cirrhosis (2008, March) The Lancet. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2271178/
Grattagliano I., Management of liver cirrhosis between primary care and specialists (2011, May) World Journal of Gastroenterology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3098395/
Wiegand J., The Etiology, Diagnosis and Prevention of Liver Cirrhosis (2013, February) Deutsches Ärzteblatt International. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3583179/
Raymond D’Souza, Diagnosis and treatment of chronic hepatitis B (2004, July) Journal of the Royal Society of Medicine. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1079522/
Jake Liang, Hepatitis B: The Virus and Disease (2009, May) Hepatology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2809016/
Cijevschi C, Notiuni de gastroenterologie si hepatologie pentru studenti, Editura UMF “Grigore T.Popa” Iasi, 2013.
Ungureanu G, Terapeutica Medicala, Editura Polirom, 2014.
Stanciu C, Note de curs Gastroenterologie, Editura UMF “Grigore T.Popa” Iasi, 2017.