Cancerul hepatic (Carcinomul hepatocelular)

      Carcinomul hepatocelular (cancerul hepatic, carcinomul hepatic) este tumora malignă primară a ficatului, deci are originea la nivelul parenchimului hepatic, cu evoluţie rapidă spre deces, apărută pe fondul cirozelor hepatice de cauză virală (B sau C) sau alcoolice. În plus, ficatul este sediul frecvent al determinărilor secundare altor neoplazii (metastaze), de la nivel digestiv (stomac, duoden, colon, rect, pancreas) sau genito-urinar, tiroidian, mamar, suprarenal. Incidenţa anuală în lume a acestei neoplazii este în continuă creştere (cancerul hepatic se găsește pe locul 7 în cancerele diagnosticate la sexul masculin și pe locul 9 în cancerele diagnosticate la sexul feminin).

      Cancerul hepatic a devenit o problemă majoră de sănătate publică, iar în 90 – 95 % din cazuri, carcinomul hepatocelular apare la pacienţii cu o boală hepatică preexistentă. Cancerul hepatic are o morbiditate importantă şi o mortalitate ridicată (este cea mai frecventă neoplazie abdominală cu mortalitatea cea mai mare din lume) și apare mai frecvent la bărbaţi, indiferent de etiologie sa, raportul masculin/feminin fiind de 3,7/1. Vârsta medie de apariţie este de aproximativ 40 de ani în zonele cu risc crescut şi 70 de ani în zonele cu risc scăzut.

Factorii de risc pentru dezvoltarea carcinomului hepatocelular

a) Factori majori:

  • ciroză hepatică: cele mai multe carcinoame hepatocelulare (70 – 90 %) apar pe ficatul cu ciroză hepatică;
  • hepatita cu virus B este cel mai important şi mai bine documentat factor de risc pentru carcinomul hepatocelular. Asocierea virusului hepatitei B cu virusul hepatitei D creşte riscul de dezvoltare a cancerului hepatic, iar abuzul de alcool creşte riscul apariţiei cancerului hepatic la pacienţii cu infecţie cronică cu virus B;
  • hepatita cu virus C a devenit factor major de risc pentru cancerul hepatic. Virusul hepatitei C este un agent carcinogen indirect prin inducerea bolii inflamatorii cronice şi creşte de 20 de ori riscul de apariţie a cancerului hepatic; iar riscul de apariţie al cancerului hepatic este de 3 ori mai mare în caz de infecţie simultană virusul hepatitei B + C;
  • aflatoxinele: sunt factor de risc major în regiunile tropicale; de exemplu, consumul cresut de cereale infestate cu Aspergilius flavus;
  • hemocromatoza: excesul de fier reprezintă are rol carcinogen şi că 45 % din persoanele cu hemocromatoză ereditară pot dezvolta carcinom hepatocelular;
  • factorul genetic: deficiențele genetice de α1-antitripsină, gena supresoare P53.

b) Factorii minori, consideraţi a fi implicaţi în patogeneza carcinomului hepatocelular sunt:

  • fumatul;
  • consumul de alcoolul;
  • diabetul zaharat;
  • obezitatea;
  • contraceptivele orale.

Clasificarea histologică a carcinomului hepatocelular

      Histologic, carcinomul hepatocelular prezintă trei grade de diferenţiere:

  • Bine diferenţiat, constituit din celule neoplazice asemănătoare hepatocitelor, dispuse în cordoane sau cuiburi mici. Celulele produc pigment biliar, vizibil în citoplasmă sau sub formă de trombi biliari în pseudocanaliculii dintre ele. În citoplasma celulelor tumorale se pot evidenţia acumulări de lipide (steatoză) şi glicogen sau incluzii hialine acidofile asemănătoare corpilor Mallory. Stroma tumorală este redusă, motiv pentru care consistenţa este moale.
  • Puţin diferenţiat, format din cordoane mari de celule tumorale, fără secreţie de bilă.
  • Nediferenţiat (anaplazic), cu celule multinucleate gigante.

      O formă particulară de carcinom hepatocelular este carcinomul fibrolamelar, care apare în special la persoane tinere (20 – 40 ani), neasociat cu ciroză hepatică sau alţi factori de risc. Acesta are un prognostic mai bun și este asociat o rată de rezecabilitate mai mare. Histologic, este alcătuit din celule poligonale bine diferenţiate, care cresc în cuiburi sau cordoane, separate prin lamele paralele de fascicule dense de colagen.

Ficat sănătos versus ficat „bolnav” (ciroză hepatică, cancer hepatic)

Tablou clinic în carcinomul hepatocelular

  • dureri în hipocondrul drept şi epigastru (caracter difuz intensitate mică, în fazele avansate intensitate mare);
  • sindrom dispeptic: inapetenţă, greţuri, meteorism abdominal;
  • astenie fizică, scădere ponderală în greutate, anorexie;
  • dureri osoase (în cazul metastazării cancerului la nivel osos);
  • febră (cauzată de necroza tumorii, eventual cu suprainfecţie) sau stare subfebrilăș
  • manifestări paraneoplazice (hipoglicemie, hipercalcemie, hipercolesterolemie, febră, sindrom carcinoid, eritrocitoză, porfirie cutanată tardivă, hipertiroidism, osteoporoză, ginecomastie, atrofie testiculară, pubertate precoce. Sindroamele paraneoplazice pot precede cu câţiva ani debutul obiectiv al hepatocarcinomului. Dintre acestea hipoglicemia şi trombocitoza sunt relativ specifice pentru cancerul hepatic. Constatarea unei trombocitoze la un pacient cirotic trebuie să ridice suspiciunea de degenerare malignă!
      Examenul clinic obiectiv:
  • hepatomegalie dură, neregulată, uneori sensibilă;
  • icter (tumoră mare care comprimă sau invadează căile biliare);
  • ascită care se dezvoltă rapid în prezenţa trombozei portale;
  • creşterea de volum a abdomenului;
  • la un bolnav cu ciroză hepatică cunoscută: ascită refractară la tratament, caracterul hemoragic, apariţia şi accentuarea icterului, agravarea unei hemoragii digestive superioare / encefalopatiei hepato – portale prin rupturi variceale neinfluentate prin tratament, colestaza focală – atrag atenţia asupra posibilităţii dezvoltării unui hepatocarcinom;
  • stare generală alterată;
  • caşexie în stadiile avansate ale cancerului hepatic.
Hepatomegalia tumorală
Caracteristicile hepatomegaliei tumorale benigne Caracteristicile hepatomegaliei tumorale maligne
  • dezvoltare neuniformă;
  • aria hepatică palpabilă este dureroasă în supuraţiile intrahepatice și nedureroasă în tumorile benigne neinflamatorii;
  • consistenţa ficatului poate fi elastică, fermă sau moale, depresibilă.
  • suprafaţa tumorii este netedă în tumorile benigne, în “sticlă de ceasornic” în cazul chistului hidatic;
  • splină de dimensiuni normale;
  • nu există revărsat peritoneal ascitic.
  • creșterea în volum a ficatului este foarte mare și foarte rapidă, caracter deosebit de important; cel mai adesea este parțială (în special la nivelul lobului drept hepatic) și mai rar este globală;
  • dezvoltare neuniformă;
  • dureroasă la palpare (însă în multe cazuri este nedureroasă);
  • consistenţă dură, fermă, uneori lemnoasă;
  • suprafaţa tumorală neregulată, micronodulară sau macronodulară;
  • marginea anterioară a ficatului este neregulată;
  • ascita este prezentă în stadiile avansate.

Investigații de laborator pentru carcinomul hepatocelular

  • creşterea transaminazelor (TGP, TGO), a fosfatazei alcaline şi a γ-glutamil-transpeptidazei (GGT)
  • creşterea bilirubinei serice;
  • cresterea LDH;
  • marcherii inflamatori crescuți;
  • hipoalbuminemie;

      Markerii tumorali sunt elemente adjuvante în diagnosticul cancerului clinic manifest şi permit monitorizarea tratamentului, evaluarea rezultatelor terapeutice, decelarea precoce a recidivelor şi a metastazelor. Cel mai folosit marker tumoral în diagnosticul cancerului hepatic este α-fetoproteina (AFP). Valori ale AFP peste 400 ng/ml sunt considerate patognomonice pentru cancerul hepatic. AFP în asociere cu ecografia hepatică ajută la depistarea precoce a CHC.

      Metodele de explorare imagistică contribuie la screeningul carcinomului hepatic, la confirmarea sau diferenţierea de alte tumori, la stadializare şi la evaluarea răspunsului terapeutic al acestuia.

  • Ecografia hepatică: este metoda standard de screening a cancerului hepatic, cu o sensibilitate şi specificitate de aproximativ 90 %. Ecografic, carcinomul hepatocelular apare ca o formaţiune circumscrisă de variate dimensiuni, de obicei hipoecogenă. Poate fi unicentric, multicentric sau difuz. Constatarea unei tromboze portale adiacente unui nodul hepatic diagnosticat ecografic este de înaltă sugestie pentru cancer hepatic.
Avantaje
Dezavantaje
  • oferă informații morfologice referitoare la dimensiunile ficatului, structura acestuia și existența unor procese înlocuitoare de spașiu (tumori);
  • vizualizează sistemul vascular (arteră hepatică, venă portă);
  • vizualizează căile biliare intrahepatice și extrahepatice;
  • decelează eventuale adenopatii la nivel abdominal;
  • evidențiază prezența lichidului de ascită în cantitate minimă, care poate scăpa examenului clinic;
  • explorarea este neinvazivă, este de scurtă durată (15 – 20 minute), ieftină, poate fi repetabilă fără riscuri și se poate asocia unei punții percutane în scop diagnostic.
  • este o explorare subiectivă, depinzând de experiența ecografistului;
  • este neconcludentă la bolnavii necooperanți, obezi și la bolnavii cu cicatrici abdominale;
  • nu vizualizează formațiunile tumorale de dimensiuni mici (< 15 mm).
  • Ecografia şi AFP efectuate la pacienţii cirotici la un interval de 6 luni au rol în depistarea precoce a unui hepatocarcinom pe ciroză hepatică. În cazul tumorilor mici, sub 2 cm, ecografia este mai puţin specific pentru diagnostic. Pentru creşterea specificităţii se poate asocia cu angiografia selectivă (metodă invazivă).
  • Ecografia Doppler: identifică vascularizaţia de neoformaţie a tumorilor hepatice.
  • CT (computer – tomografia) abdominală: a reprezentat metoda standard de evidenţiere a carcinomului hepatocelular, cu o sensibilitate de 95%. CT în asociere cu arteriografia este utilă în detectarea tumorilor foarte mici, şi are o sensibilitate de peste 90% pentru leziuni sub 2 cm, având posibilitatea de a diferenţia cancerul hepatic de hemangioame.
  • Rezonanţa magnetică nucleară (RMN): este utilă în detecţia leziunilor neoplazice mici (2 – 3 cm ) mai ales pe ficat cirotic, evaluează permeabilitatea venei porte şi existenţa trombozei portale.
  • Scintigrafia hepatică cu Technetium: este o metodă ce reprezintă harta radioactivității hepatice obținută după administrarea unei substanțe radioactive (Tc99).
  • Angiografia hepatica: vizualizează circulaţia arterială hepatică şi ajută la selecţia pacienţilor pentru chimioterapie, chemoembolizare, ligatura arterei hepatice.
  • Laparoscopia exploratorie: este cea mai sigură metodă de diagnostic a carcinomului hepatocelular pentru că vizualizează direct ficatul, apreciază caracterul cirotic al acestuia şi contribuie la efectuarea puncţiei biopsie hepatice dirijate.
  • Examenul histopatologic efectuat prin puncţie hepatică percutană are numeroase limite: necesită experienţă crescută, în cazul tumorilor mici rata rezultatelor fals negative poate atinge 40 %, în 1 – 3 % din cazuri se pot insemina celule maligne pe traseul acului care pot compromite tratamentul chirurgical ulterior.

Puncția – biopsie hepatică utilă în diagnosticul carcinomului hepatocelular ?

  • este utilă pentru examenul anatomopatologic al ficatului, neputând fi înlocuită cu o altă explorare pentru evaluarea corectă și certă a afecțiunilor hepatice.
  • poate fi directă (prin laparoscopie) sau indirectă (sub controlul ecografiei) sau “orb”.
Indicații
Contraindicații
Complicații
  • diagnosticul leziunilor neoplazice;
  • evaluarea hepatitei acute de etiologie necunoscută, a hepatomegaliei sau a leziunilor expansive hepatice;
  • teste anormale sugerând un sindrom de hepatocitoliză sever;
  • stadializarea hepatitelor cronice indiferent de etiologie;
  • evaluarea febrei de etiologie necunoscută;
  • evaluarea ficatului unui donator pentru un transplant hepatic.
  • pacient neecoperant sau refuzul pacientului pentru această intervenție;
  • coagulopatie necorectată;
  • trombocite < 75.000/mmc;
  • chist hidatic hepatic;
  • hemangiom hepatic;
  • imposibilitatea alegerii locului optim de biopsie.

 

  • durerea, ca urmare a iritației diafragmului, care cedează spontan sau la antalgice;
  • hemoragie (hemoperitoneu, hemobilie, hematom intrahepatic);
  • pneumotorax, hemotorax;
  • ruptură de ficat;
  • septicemii și/sau șoc;
  • peritonită biliară;
  • reacții alergice la iod sau xilină.

 

 

Algoritmul de diagnostic pentru carcinomul hepatocelular
  • pentru nodulii cu dimensiune sub 1 cm se recomandă urmărire ecografică la 3 luni;
  • pentru nodulii între 1 şi 2 cm: se recomandă AFP serică, CT sau RMN, biopsie ecoghidată urmată de analiza citologică şi/sau examen anatomo – patologic;
  • pentru nodulii mai mari de 2 cm: sunt utile tehnicile imagistice: CT, RMN, angiografie.
Confirmarea diagnosticului de carcinom hepatocelular
  • ecografia este folosită pentru detectare, CT, IRM şi ecografia Doppler pentru caracterizarea leziunilor hepatice;
  • diagosticul de certitudine – are la bază examenul histopatologic (prin puncție biopsie hepatică sau laparoscopie);

Stadializarea TNM pentru carcinomul hepatocelular

      Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie precizat în cadrul fiecărei investigaţii si defineşte aprecierea extensei loco-regionale urmăreşte precizarea localizării şi dimensiunii tumorii, relaţia cu ţesuturile şi organele învecinate, interesarea ganglionară loco – regională şi progresia acesteia la un moment dat în timp.

T (tumora primară)
Tx tumora primară nu poate fi diagnosticată;
T0 fără evidenţa tumorii primare (clinic, paraclinic);
T1 toate tumorile solitare fără invazie vasculară, indiferent de dimensiune acestora;
T2 toate tumorile solitare cu invazie vasculară, indiferent de stadiu şi de dimensiune, sau tumorile multiple cu dimensiuni < 5 cm;
T3 tumori unice sau multiple cu evidenţa invaziei vasculare majore şi cu dimensiuni > 5 cm;
T4 tumoră sau tumori cu invazie directă la organele adiacente, altele decât vezica biliară, sau cu perforaţia peritoneului visceral.
N (adenopatiile loco – regionale)
Nx fără adenopatii în ganglionii regionali;
N1 adenopatii regionale metastatice prezente.
M (metastazele la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi apreciate;
M0 fără metastaze la distanţă;
M1 metastaze la distanţă prezente.

 

Gruparea pe stadii în funcție de stadializarea TNM
Stadii
T (tumoră)
N (adenopatii)
M (metastaze)
Stadiul I
T1 N0 M0
Stadiul II
T2 N0 M0
Stadiul III
T1-2 N1 M0
  T3 N0 M0
  T4 N1 M0
Stadiul IV
Orice T Orice N M1

Diagnosticul diferenţial pentru carcinomul hepatocelular

  • metastaze hepatice ale altor neoplasme (în special organe ale căror sânge drenează spre vena portă: stomac, colon, pancreas);
  • limfoame maligne non – hodgkin;
  • histiocitoza malignă medulară;
  • tumori benigne: hemangiom, adenom benign (după tratament cu anticoncepţionale);
  • hiperplazia nodulară focală;
  • chist hidatic hepatic.

Complicaţii ale carcinomului hepatocelular

  • ruptura tumorii cu hemoragie intraperitoneală;
  • invazia venei porte cu accentuarea hipertensiunii portale;
  • invazia venelor suprahepatice (sindrom Budd-Chiari);
  • invazia căilor biliare intrahepatice sau a căii biliare principale cu apariţia icterului;
  • când hepatocarcinomul survine pe un ficat cirotic: accentuarea encefalopatiei hepato – portale, insuficienţei hepatice, precipitarea apariţiei hemoragiei digestive superioare prin varicele esofagiene.

Factori de prognostic pentru carcinomul hepatocelular

  • numărul, mărimea şi localizarea tumorilor hepatice;
  • rata de creştere a tumorii;
  • prezenţa invaziei vasculare;
  • rezerva funcţională hepatică (bilirubină < 2,0 mg/dl, albumină serică > 3,5 g/dl, absenţa ascitei şi a disfuncţiilor neurologice, status nutriţional excelent);
  • nivelul α-fetoproteinei;
  • starea generală a pacientului, boli asociate;
  • prezenţa şi severitatea cirozei în relaţie cu clasificarea Child – Pugh.
Clasificarea  Child-Pugh
Criterii 1 punct 2 puncte puncte
Albumina serică (g/l) > 35 28 – 35 < 28
Bilirubina totală serică (mg/dl) < 2 2 – 3 > 3
INR < 1,7 1,7 – 2,2 > 2,2
Ascită absentă controlată medical necontrolată medical
Encefalopatie absentă controlată medical necontrolată medical
  • Clasa Child  A – scor 5 – 6 puncte ; supravietuirea este de 15 – 20 ani
  • Clasa Child B – scor 7 – 9 puncte ; speranta de viata este de 4 – 14 ani
  • Clasa Child C – scor 10 – 15 puncte ; speranta de viata este de 1 – 3 ani

     !! Prognosticul pacienţilor netrataţi rămâne nefavorabil: supravieţuirea mediană este 3 – 6 luni şi depinde de gradul afectării hepatice. Insuficienţa hepatică este cea mai frecventă modalitate de deces la pacienții cu hepatocarcinom.

Tratamentul carcinomului hepatocelular

      Tratamentul carcinomului hepatocelular, cu intenţie curativă sau paliativă depinde în principal de extensia locală a tumorii şi de boala hepatică preexistentă.

I. Tratamentul curativ pentru carcinomul hepatocelular:

1) Tratamentul chirurgical în cazul carcinomului hepatocelular

      Rezecţia chirurgicală reprezintă tratamentul de elecţie la pacienţii cu hepatocarcinom localizat, asimptomatici, cu funcţie hepatică conservată sau cu ciroză hepatică uşoară.

      Hepatectomia parţială sau extinsă:

  • Segmentectomia (excizia unui segment hepatic) sau lobectomia (excizia unui lob hepatic) rămâne ce mai eficientă metodă terapeutică, dar numai 13 – 35 % dintre pacienţii cu carcinom hepatocelular sunt candidaţi la chirurgie. Cele mai bune rezultate (supravieţuire la 5 ani de 30 – 40 %) se obţin în stadiile I şi II de boală, la care pot fi obţinute margini de rezecţie chirurgicală de cel puţin 2 cm în parenchimul hepatic normal. Supravieţuirea este mai scăzută (12 – 37 %) la pacienţii cu tumori mari, cu invazie vasculară şi ciroză avansată. Mortalitatea perioperatorie este < 5 % (mai crescută în prezenţa cirozei hepatice). Recidiva este frecvent observată în ţesutul restant. Extinderea hepatectomiei este posibilă la 10 – 29 % dintre pacienţi.
  • Tumorile mari pot fi înlăturate prin hemihepatectomie extinsă; riscul este reprezentat de metastazele mici în ţesutul hepatic. Reintervenţiile pot fi de asemenea utile. Prognosticul este sumbru: supravieţuirea la 5 ani este de numai 25 % chiar după operaţia cu intenţie curativă (recidive intrahepatice sau metastaze pulmonare şi osoase).
2) Transplantul hepatic în cazul carcinomului hepatocelular
  • este considerat actual cel mai eficace tratament al carcinomului hepatocelular (se adresează concomitent tumorii primare, leziunilor hepatice secundare şi cirozei hepatice).
  • este indicat la pacienţii cu ciroză severă sau cu rezecţie extensivă dar cu rezervă minimă hepatică;
  • se efectuează efectiv la doar 5 – 15 % dintre pacienţi (contraindicaţii numeroase, absenţa donorilor).
  • criteriile de transplant sunt cunoscute sub numele de „criteriile Milano”: formaţiune tumorală unică ≤ 6,5 cm, două – trei formaţiuni tumorale: nici una > 4,5 cm sau diametrul total  ≤ 8 cm, fără invazie vasculară.
  • supravieţuirea pe termen lung (4 ani) este de 60 până la 75% (mortalitatea datorată complicaţiilor transplantului atinge 12 – 14%), dar rezultatele pot fi datorate selecţiei mai atente a pacienţilor. Recidivele survin în mai puţin de 15% din cazuri.

3) Tehnicile ablative de distrucție locală a carcinomului hepatocelular

      Distrucţia locală reprezintă cea mai recent introdusă metodă curativă; utilizează metode simple (spitalizare scurtă), bine tolerate şi care pot fi administrate percutan:

  • chimice (alcool, acid acetic);
  • fizice (hipertermie, laser, crioterapie, radiofrecvenţă, coagularea cu microunde, radioterapie intraoperatorie, radioterapie interstiţială).

      Distrucţia locală nu este fezabilă în cazurile cu ascită, hipocoagulare, localizare subcapsulară cu risc crescut de hemoragie şi diseminare tumorală.

  • Injectarea percutană de etanol 95 % determină o asociere de efecte distructive prin deshidratare celulară şi necroză de coagulare. Totuşi, aceasta nu reuşeşte să distrugă celulele maligne de la periferia tumorii şi nici nu poate fi folosită în tratamentul tumorilor prea mici, nedetectabile la examenul ecografic. Avantajele acestei metode sunt: simplitatea procedurii, preţul scăzut şi efectele adverse minime. Ratele de răspuns sunt variabile, de la 90 – 100 % (cancer hepatic < 2 cm, tumoră unică, Child Pugh A) la 70 % (cancer hepatic 3 – 5 cm, tumori multiple, Child-Pugh B) şi respectiv 50 % (cancer hepatic > 5 cm, insuficienţă hepatica avansată). Supravieţuirea la 5 ani este de 40 – 70%.
  • Ablaţia termică prin radiofrecvenţă reprezintă o alternativă de tratament percutan la pacienţii cu carcinoame hepatocelulare nerezecabile dezvoltate pe ciroză cu scor Child-Pugh A sau B. Este contraindicată în carcinomul hepatocelular localizat hilar, în organe extrahepatice, diafragm sau vase. Determină o necroză mai mare şi mai omogenă, alte avantaje potenţiale faţă de injecţia cu etanol incluzând numărul mai mic de şedinţe de tratament şi un mai bun control local. Supravieţuirea la 2 ani pare mai avantajoasă pentru ablaţia termică prin radiofrecvenţă comparativ cu injectarea percutană de etanol.
  • Crioterapia a fost utilizată în tumorile > 3cm, dar necesită efectuarea unei laparotomii.
  • Radioterapia prezintă un rol limitat în tratament, datorită intoleranţei la iradiere a ţesuturilor hepatice normale.

II. Tratamentul adjuvant şi neoadjuvant: Chimioterapia în carcinomul hepatocelular

  •  Chemoembolizarea transarterială hepatică se utilizează în cazul tumorilor mari, în tratarea durerii sau hemoragiei provocate de cancerul hepatic și poate influenţa pozitiv o eventuală procedură chirurgicală ulterioară (scade riscul de hemoragie) şi ratele de supravieţuire. Polichimioterapia intra-arterială hepatică ar permite obţinerea unor rate de răspuns de 41 – 60 %, cu supravieţuire mediană de 19 – 20 luni.
  • Chimioterapia sistemică are valoare limitată şi are toxicitate mai mare ca beneficiul. Chimioterapia prin artera hepatică minimalizează toxicitatea sistemică, dar nu ameliorează supravieţuirea. Se indică pentru tumori inoperabile, dar are numeroase limite.
  • În concluzie, la pacienţii cu cancer hepatic nu este recomandată actual chimioterapia adjuvantă / neoadjuvantă cu administrare sistemică sau intraarterială hepatică.

III. Tratamentul paliativ pentru carcinomul hepatocelular:

1) Chimioterapia pentru carcinomul hepatocelular

      Chimioterapia sistemică a determinat rezultate dezamăgitoare în cancerul hepatic inoperabil, posibil şi datorită rezistenţei multidrog native genic a acestei neoplazii. Chimioterapia este uzual utilizată pentru paliaţia bolii nerezecabile, iar în cazul tumorilor diseminate reprezintă principala opţiune de tratament la pacienţii cu status bun de performanţă. În cadrul chimioterapiei sistemice se utilizează- Doxorubicină, 5-Fluorouracil, Cisplatin, Etoposid, Irinotecan. Chimioterapia sistemică nu este recomandată de rutină în cazul hepatocarcinoamelor nerezecabile sau metastatice.

2) Chemoembolizarea transarterială hepatică pentru carcinomul hepatocelular

      Datorită particularităţilor de vascularizaţie, tumorile hepatice (primitive şi secundare) sunt candidate la proceduri de embolizare ± chimioterapie regională (pe calea arterei hepatice).

      Embolizarea arterei hepatice s-a dezvoltat ca o alternativă la ligatura arterială intraoperatorie. Substanţa de embolizare (amidon, polivinil alcool, ulei iodat, Gelfoam, Spherex, colagen) se va administra, eventual în mod repetat, prin cateterizarea sub ghidaj fluoroscopic a arterei femurale până la artera hepatică şi selectiv ramurile ce irigă tumora), cât mai aproape de periferia teritoriului irigat. Complicaţiile embolizării transarteriale sunt importante: febră, durere abdominală, anorexie, toxicitate hepatobiliară (abces hepatic, insuficienţă hepatică), ulceraţii ale stomacului şi duodenului, creşterea ascitei sau o creştere tranzitorie a transaminazelor, spasmul arterei cistice şi colecistită.

      Chemoembolizarea transarterială hepatică este un tratament activ pentru pacienţii ce nu pot beneficia de tratamentul chirurgical curativ, dar care prezintă încă o funcţie hepatică bună (Child – Pugh A), sunt asimptomatici, au un status de performanţă ECOG/OMS 0-2), fără hipertensiune portală sau tromboză portală, fără insuficienţă renală sau metastaze extrahepatice.

3) Imunoterapia pentru carcinomul hepatocelular

      Interferonul a demonstrat o oarecare eficacitate în prevenţia carcinomului hepatocelular la pacienţii infectaţi cu virusurile hepatitei B sau C, chiar în stadiul de ciroză. Interferonul-α  reduce leziunile hepatice şi progresia spre ciroză în 10 – 30 % dintre pacienţii cu hepatită cronică B. În asociere cu chimioterapia, Interferonul-α pare să crească răspunsul tumoral, dar nu ameliorează supravieţuirea.

4) Radioterapia pentru carcinomul hepatocelular

      Radioterapia externă are rol limitat în cancerul hepatic, datorită toleranţei slabe a iradierii de către ficat. Totuşi, doze sigure şi eficace pot fi administrate pentru paliaţia durerii. Administrarea pe artera hepatică de izotopi radioactivi, precum Iod-131 (131I), asociaţi cu lipiodol, poate determina ameliorarea intervalului liber de boală.

5) Terapii moleculare pentru carcinomul hepatocelular
      Inhibitorii de receptori ai factorului de creştere epidermal (EGFR)
  • Hepatocitele (atât normale, cât şi maligne) prezintă capacitate de regenerare, prin intermediul a numeroşi factori de creştere, inclusiv factorul de creştere epidermal (EGF) şi factorul de transformare alfa (TGF-α).
  • Administrarea de Cetuximab în monoterapie a demonstrat un bun profil de siguranţă, dar cu răspuns slab tumoral şi efect minim asupra supravieţuirii.
  • Genistein, un inhibitor specific de tirozin-kinază prezintă activitate în celulele de hepatocarcinom uman, ceea ce sugerează un rol în tratamentul acestei boli.
      Agenţii antiangiogenetici

      Carcinomul hepatocelular este o tumoră malignă bogat vascularizată asociată cu nivele crescute de factor de creştere endotelial (VEGF) şi fibroblastic.

  • Thalidomida determină, singură sau în asociaţie cu chimioterapia (Doxorubicină, Gemcitabină) o rată de răspuns de 5 % în carcinomul hepatic. Deoarece toxicitatea Thalidomidei este minimă, cu excepţia neuropatiei periferice, aceasta pare o opţiune atractivă în formele avansate de cancer hepatic.
  • Sorafenib, inhibitor al receptorului VEGF apare astfel ca primul agent molecular testat riguros care determină un beneficiu de supravieţuire la pacienţii cu carcinomului hepatic avansat. Asociaţia Sorafenib plus Doxorubicină determină de asemenea rezultate încurajatoare.
  • Bevacizumab, inhibitor de VEGF.
  • Pravastatin (inhibitor de HMG – CoA reductază) prezintă activitate citostatică pe celulele canceroase, demonstrând (în asociere cu embolizarea transarterială) un beneficiu de supravieţuire.
6) Tratamentul simptomatic pentru carcinomul hepatocelular

      Tratamentul paliativ simptomatic trebuie luat în considerare la mai mult de 50% din pacienţii cu cancere hepatice. În absenţa posibilităţii de vindecare, scopul tratamentului este ameliorarea calităţii vieţii şi eventual prelungirea supravieţuirii.

Strategie terapeutică în funcție de clasificarea TNM

Stadiul I
  • rezecţia hepatică şi injectarea percutană de etanol sunt posibilităţi terapeutice cu rezultate comparabile asupra supravieţuirii pe termen lung. Date recente sugerează că hepatocarcinoamele de mici dimensiuni rezecate, chiar cele apărute în contextul cirozei, pot prezenta supravieţuiri la 5 ani de peste 70%.
  • transplantul hepaticeste o metodă curativă.
Stadiul II
  • tratamentul este similar cu cel din stadiul I.
  • modalităţile terapeutice sunt mai puţin bine precizate, deoarece prognosticul este nefavorabil, dar transplantul hepatic pare superior rezecţiei (40 – 60 % vs. 20 – 40 %).
  • rezultatele pot fi semnificativ ameliorate prin utilizarea chimioterapiei intra-arteriale hepatice. Supravieţuirea pe termen lung se situează între 40 – 65 %.
Stadiul III
      Terapia primară constă în chimioterapiei intra-arteriale hepatice, cu sau fără embolizare. La pacienţi selecţionaţi, opţiunile terapeutice standard pot include:

  • ablaţia cu radiofrecvenţă, criochirurgia, injectarea percutană de etanol
  • transplantul hepatic – potenţial curativ la anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală localizată, nerezecabilă, particular la pacienţii cu hepatom fibrolamelar.
  • chimioterapia regională (administrare intraarterială hepatică pe calea unui porth subcutan cu pompă implantabilă); poate fi asociată cu radioterapia externă.
  • chimioterapia sistemică – au fost comunicate remisiuni durabile, dar nu a demonstrat un beneficiu de supravieţuire concludent.
  • chirurgia asociată cu chimioterapia intrahepatică şi radioterapia cu hipertermie/radiosensibilizatori – studii clinice, mai ales în tumorile mari, multifocale.
Stadiul IV
      Nu există standarde de tratament

  • Tratament simptomatic;
  • Chimioterapia – beneficiu minim;
  • Studii clinice cu noi agenţi biologici.

Screeningul și profilaxia carcinomului hepatocelular

Profilaxia carcinomului hepatocelular include:
  • vaccinarea împotriva virusului hepatitic B;
  • tratament antiviral al hepatitelor virale C;
  • tratamentul cu Interferon o data ce s-a constituit ciroza – scade semnificativ riscul dezvoltarii cancerului hepatic în ciroză post-virala C (nu şi cea de etiologie virală B);
  • interzicerea consumului de alcool, mai ales la persoanele infectate cu virus B şi C.

Screeningul carcinomului hepatocelular

      Diagnosticul clinic în stadii tardive, dificultăţile terapeutice legate de asocierea cu hepatopatiile cronice, terapiile relativ ineficiente în stadiile avansate impun elaborarea unor măsuri de depistare precoce, screeningul în populaţia cu risc crescut reprezentând fără îndoială o piesă de bază în managementul acestei afecţuni.

Populaţia ţintă pentru screening

      Peste 90% din cazurile de cancer hepatic apar în contextul unui factor de risc cunoscut. În acest context este evident că screeningul nu va fi recomandat în populaţia generală, ci doar în grupele de risc:

  • ciroza hepatică (stadiul Child-Pugh A/B, stadiul Child-Pugh C în aşteptare pentru transplant hepatic);
  • infecțiile virale cu virusul hepatitei B și C (pacienţi non-cirotici, cu infecţie cu virusul hepatitei B active sau istoric familial de cancer hepatic, pacienţi non-cirotici cu infecţie cu virusul hepatitei C şi fibroză hepatică avansată F3 – F4);
  • consumul cronic de alcool;
  • cauze rare de ciroză hepatică (hemocromatoză ereditară, boala Wilson, deficitul de α1-antritripsină, hepatita autoimună);
  • cauze de insulino – rezistență (diabetul zaharat, obezitatea).
Testele de screning şi intervalul de urmărire a pacienților cu carcinom hepatocelular
  • Testele care se pot folosi pentru supravegerea cancerul hepatic includ: teste serologice (α-fetoproteina, α1-fucozidaza, proteina Golgi 73, factorul de creştere al hepatocitelor, factorul de creştere a endoteliului vascular, midkina serică ) şi examinările imagistice (ecografia abdominală). Atât ghidurile naţionale cât şi cele internaţionale au indicat imagistica, ca fiind metoda de elecţie în screeningul cancerului hepatic. Supravegherea ar trebui realizată folosind ecografia abdominală la un interval de 6 – 12 luni (asociate sau nu cu determinarea α-fetoproteina), pentru detectia precoce a cancerului hepatic.
Intervalul de supraveghere adecvaat pentru pacienții cu carcinom hepatocelular
  • Intervalul de supraveghere ideal pentru pacienții cu cancer hepatic ar trebui stabilit în funcţie de două caracteristici principale: rata de creştere tumorală până la limita de detecţie şi incidenţa tumorii în populaţia ţintă. Intervalele de supraveghere raportate variază de la 3 la 12 luni (ghidurile actuale – 6 luni).

 

Bibliografie
  • Crissien AM, Current Management of Hepatocellular Carcinoma (2014, March) Gastroenterology & Hepatology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014047/
  • Trinchet JC, Epidemiologie, prevention, depistage et diagnostic du carcinome hepatocellulaire (2009, Janvier) Bulletin du Cancer : http://www.jle.com/fr/revues/bdc/e-docs/epidemiologie_prevention_depistage_et_diagnostic_du_carcinome_hepatocellulaire_279987/article.phtml?cle_doc=000445B3
  • Lopez P, Current management of liver cancer (2007, September) European Journal of Cancer Supplements. Retrieved from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1359634907700939
  • Taieb J, Medical treatments for hepatocellular carcinoma (HCC): what’s next? (2006) Annals of Oncology, Retrieved from: https://pdfs.semanticscholar.org/5fd7/a76dcc210c76806f95e4c229a6f1d1fab3c1.pdf
  • Carcinome hepatocellulaire: https://www.snfge.org/content/7-carcinome-hepatocellulaire-cancer-primitif-du-foie
  • Lok AS, Prevention of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma (2004, November) Gastroenterology. Retrieved from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15508098
  • Miron L, Optiuni terapeutice actuale in carciomul hepatocelular, Jurnalul de Chirurgie, Iaşi, 2008, volumul 4, nr. 3: http://jurnaluldechirurgie.ro/jurnal/docs/jurnal308/3.%20Art%20J%20Chir%20%20Hepatocarcinom_2008.pdf
  • Stanciu C, Balan G, Curs intensiv de boli digestive, editura UMF „Gr. T. Popa”, Iasi, 2013.

Comentarii

Apasa aici pentru a adauga comentariu

Suntem pe social media

Like us!