Cancerul căii biliare principale proximale

Cea mai frecventă localizare a cancerului căii biliare principale este cea proximală, ce cuprinde canalele hepatice drept şi stâng, convergenţa şi canalul hepatic comun (tumori Klatskin). Aceste tumori reprezintă aproximativ 70% din tumorile căii biliare principale, urmate de localizările pe segmentul distal, retro-duodeno-pancreatic şi segmentului mijlociu. Tumorile maligne ale canalelor biliare extrahepatice sunt mai rare decât cele ale veziculei biliare, raportul dintre ele fiind de 3 – 5 / 1. Aceste tumori, în general mici (tumori pitice), care se caracterizează prin evoluţie lentă, predominant locală cu raritatea metastazelor la distanţă. Tumorile sunt mai frecvente în decadele V, VI, VII cu o uşoară preponderenţă la bărbat.

Deoarece tumorile sunt în general mici, studiile standard de imagistică, cum ar fi ecografia și tomografia computerizată (CT), pot să nu deceleze leziunea. Aceste tehnici pot oferi, totuși, un indiciu al nivelului obstrucției și pot ajuta la excluderea bolii metastatice. Colangiografia printr-o abordare transhepatică sau endoscopică este necesară pentru a defini anatomia biliară și amploarea leziunii. Rezonanța magnetică colangiografică este o alternativă neinvazivă disponibilă într-un număr tot mai mare de spitale.

Anatomia căilor biliare extrahepatice și rolul acestora

Căile biliare au originea la nivelul polului biliar al hepatocitelor şi continuă până la nivelul joncţiunii cu duodenul. Prima parte a acestui traiect este localizată în interiorul ficatului (căile biliare intrahepatice), iar cea de a doua parte în exteriorul acestuia (căile biliare extrahepatice). Căile biliare extrahepatice sunt reprezentate de canalul hepatic drept, canalul hepatic stâng, canalul hepatic comun, canalul coledoc, canalul cistic şi vezicula biliară.

Anatomia căilor biliare

Canalul hepatic comun şi canalul coledoc formează împreună aşa-numita cale biliară principală, în timp ce canalul cistic şi vezicula biliară formează calea biliară accesorie. Joncţiunea canalelor hepatice drept şi stâng se află cel mai adesea în afara parenchimului hepatic, deşi uneori poate fi situată în interiorul acestuia. Rareori, această joncţiune poate fi situată mult mai distal, situaţie în care canalul cistic se uneşte cu canalul hepatic drept.

De la ieşirea din parenchimul hepatic, calea biliară principală se află în componenţa pediculului hepatic, fiind plasată anterior de vena portă şi la dreapta arterei hepatice. În spatele pediculului hepatic, se află orificiul Winslow, prin care marea cavitate peritoneală se continuă cu bursa omentală. După încrucişarea feţei posterioare a duodenului, calea biliară principală pătrunde în capul pancreasului, se curbează lateral şi se termină la nivelul celei de a doua porţiuni a duodenului la nivelul papilei.

Joncţiunea dintre calea biliară principală şi canalul Wirsung (canalul pancreatic principal) are loc în majoritatea cazurilor în afara peretelui duodenal şi cele două canale se varsă printr-o porţiune comună numită ampula lui Vater; uneori cele două canale se unesc în grosimea peretelui duodenal, situaţie în care ampula lui Vater este foarte mică sau absentă; în fine, cele două canale se pot vărsa în duoden prin orificii complet separate. La capătul distal al căii biliare, respectiv canalului pancreatic, se află îngroşări ale musculaturii circulare cu rol de sfincter.

Vezica biliară are o lungime medie de 10 cm. şi un volum de 30 – 50 ml. Fundul vezicii biliare depăşeşte marginea anterioară a ficatului şi vine în contact cu peritoneul parietal în punctul cistic (intersecţia rebordului costal drept cu marginea dreaptă a muşchiului drept abdominal drept sau intersecţia liniei ombilico – axilare drepte cu rebordul costal drept); se explică astfel durerea localizată în hipocondrul drept în caz de inflamaţie a colecistului, precum şi posibilitatea de evidenţiere prin inspecţie sau palpare a unui colecist destins şi / sau inflamat (semnul Murphy, semnul Curvoisier – Terrier).

Corpul vezicii biliare este aderent la faţa inferioară a ficatului, de obicei, fără vase sangvine sau biliare semnificative. Corpul vezicii biliare vine în contact inferior cu colonul transvers şi duodenul. Infundibulul veziculei biliare reprezintă porţiunea de tranziţie între corp şi canalul cistic, porţiune sub formă de pâlnie, uneori cu o mică dilataţie (Hartmann). La acest nivel se fixează adesea calculii prea mari pentru a intra în canalul cistic. Canalul cistic prezintă valvele lui Heister, ce fac dificilă canularea sau introducerea unui endoscop. Între canalul cistic, canalul hepatic comun şi faţa inferioară a ficatului se delimitează triunghiul hepato-cistic Budd. Prin aria acestui triunghi trece artera cistică.

Secreţia biliară este un proces permanent, care poate fi modulat de diverşi stimuli. Volumul mediu de bilă secretat în 24 ore variază între 500 – 1000 ml. Stimulii vagali, secreţia de secretină şi colecistokinină amplifică secreţia biliară. Prezenţa acizilor graşi, a proteinelor şi acidului clorhidric în contact cu mucoasa duodenală sunt stimuli naturali ai secreţiei de secretină şi colecistokinină.

În cursul digestiei, bila ajunge în duoden; în perioadele interdigestive, sfincterul Oddi este închis şi bila este dirijată către vezica biliară. Volumul vezicii biliare este mult mai redus decât volumul secreţiei biliare care trebuie depozitată, astfel încât este necesară o reducere a acestui volum prin absorbţie de apă şi săruri. Astfel, se explică de ce majoritatea calculilor biliari se formează la nivelul veziculei biliare. În perioada digestivă, stimulii vagali şi secreţia de colecistokinină determină contracţia vezicii biliare şi relaxarea sfincterului Oddi.

Cauzele cancerului căii biliare principale proximale

În etiologia bolii, au fost incriminaţi mai mulţi factori precum:

colangita sclerozantă primară – între 9 și 40 % dintre pacienţii cu această boală au risc de a dezvolta cancer la nivelul căii biliare principale;
chistul de canal coledoc – riscul pacienţilor cu chisturi coledociene de a dezvolta cancer la nivelul căii biliare principale este de 2,5 – 28 %; mecanimele incriminate în carcinogeneză fiind refluxul pancreatic, staza biliară, litiaza veziculară şi inflamaţia cronică;
boala Caroli (prezența congenitală a unor dilatații chistice în canalele biliare intrahepatice) – se asociază cu cancerul căii biliare principale în 10% din cazuri;
rectocolita ulcero-hemoragică – bolnavii cu aceasta boală au un risc de a dezvolta cancer la nivelul căii biliare principale de 10 ori mai mare decât în populaţia generală);
papilomatoza difuză a căilor biliare;
alţi factori de risc sunt: dioxidul de Thoriu, nitrosaminele, pesticidele (azbestul), dioxinele, benzidina, Izoniazida, Metildopa.

Stadializarea cancerulului căii biliare principale proximale

Stadializarea clasică a cancerului de căi biliare proximale se face în funcţie de sistemul TNM. Pentru tumorile căii biliare principale proximale, cea mai utilizat clasificare este cea descrisă de Bismuth – Corlette:

Tipul	Descrierea
I	tumoră limitată la canalul hepatic comun
II	tumora interesează convergenţa
III A	tumora interesează convergenţa şi canalul hepatic drept
III B	tumora interesează convergenţa şi canalul hepatic stâng
IV	tumora interesează convergenţa şi ambele canale hepatice

Anatomo-patologic, din punct de vedere macroscopic se disting trei tipuri de adenocarcinoame: infiltrative (70%), nodulare (23%), papilare (7%)

Forma infiltrativă sau sclerozantă realizează infiltraţia peretelui ductal, procesul fiind asemănător cu cel din colangita slerozantă, ceea ce face, de multe ori diagnosticul diferenţial foarte dificil. Această formă prezintă două aspecte: segmentar şi difuz.
Forma nodulară este surprinsă frecvent în stadii de nerezecabilitate deoarece are tendinţa la o extensie rapidă în cadrul evoluţiei tumorale.
Forma polipoidă sau papilară apare ca o masă tumorală proeminentă în lumen. Este, de obicei, descoperită în stadii avansate, când are dimensiuni de peste 2 – 3 cm, fiind caracterizată de apariţia precoce a icterului.

Anatomo-patologic, din punct de vedere microscopic, tumorile Klatskin sunt în general adenocarcinoame producătoare de mucină. Se mai întâlnesc carcinoame adenoscuamoase, carcinomul mucoepidermoid, carcinomul sclerogen, carcinoide, sarcoame.

Extensia pe cale hematogenă este rară. Extensia limfonodulară se întâlneşte în 33% din cazuri, cel mai frecvent fiind interesaţi limfonodulii pericoledocieni şi hilari. Limfonodulii invadaţi sunt aceeaşi ca pentru colecist, în plus sunt şi cei localizaţi în vecinătatea duodenului şi capului pancreatic. Afectarea limfonodulilor pancreatici corporeali şi caudali este considerată ca metastaze la distanţă. Extensia canalară şi extracanalară predomină în forma sclerozantă, difuză, dar şi în cea nodulară, invadând elementele pediculului hepatic. Sunt invadate organele vecine: ficatul, pancreasul, colecistul, duodenul, stomacul, micul şi marele epiplon, colonul. O altă caracteristică a tumorilor Klatskin o reprezintă invazia neurală cu extindere la plexurile nervoase biliare şi pancreatice, fiind una dintre cauzele frecvente de recidivă. Metastazele hepatice şi peritoneale sunt rare.

Tabloul clinic al cancerului căii biliare principale proximale

Cancerele tractului biliar produc obstrucţii biliare complete sau incomplete, cu sau fără prezenţa icterului în stadii incipiente. Dilatarea căilor biliare extrahepatice se întâlneşte în obstrucţiile complete ale ductului biliar, dilataţie care este reversibilă după decompresiunea obstrucţiei biliare.

În general, se descrie o perioadă preicterică de câteva săptămâni, mai rar de câteva luni, cu semne puţin sugestive (anorexie, scădere ponderală, tulburări dispeptice) şi o perioadă icterică caracteristică. Obstrucţia biliară completă se manifestă prin apariţia icterului, care este cel mai comun simptom. Icterul are caracter tumoral (evoluţie progresivă, indolor, apiretic) şi este însotit de scaune acolice, urini hipercrome şi prurit. Obstrucţia căii biliare principale poate evolua fără icter până la 70 % din cazuri. Icterul se poate însoţi de dureri continui sau mai rar colicative. Poate apărea febra şi frisoanele din cauza fenomenelor de angiocolită, secundare obstrucţiei canceroase şi leziunilor asociate, cum ar fi colecistita acută. Infecţia creşte morbiditatea şi mortalitatea după rezecţiile chirurgicale sau procedeele paleative pentru cancerul căii biliare principale proximale.

Examenul clinic – obiectiv poate fi extrem de util şi evidenţiază icterul sclero-tegumentar, scaunele acolice, urinile hipercrome şi leziunile de grataj, datorită pruritului. Palparea abdominală decelează hepatomegalie în 50 – 70% din cazuri, absenţa distensiei veziculei biliare.

Investigații paraclinice în cancerul căii biliare principale proximale

Explorările biologice relevă creşterea enzimelor de colestază: fosfataza alcalină, bilirubinea totală şi conjugată, GGT (gamma – glutamil – transpeptidaza). Obstrucţia prelungită determină modificarea timpilor de coagulare (prelungirea timpului de protrombină) şi scăderea albuminelor serice. Se mai pot întâlni anemie şi leucocitoză în cazul angiocolitei asociate.

Cei mai utilizaţi markeri tumorali sunt CA 19-9 şi ACE (antigenul carcino – embrionar). Asocierea în determinare a antigenului carcino-embrionar şi CA 19-9 creşte acurateţea diagnosticului. Imunhistochimia detectează valori crescute ale citokeratinei, de mare ajutor în diferenţierea de metastazele de cancer colo-rectal. De asemenea, se întâlnesc valori mari ale COX-2 în cancerul căii biliare principale, avînd rol în progresia tumorală. Tratamentul cu inhibitori selectivi ai COX-2 (Celecoxib) are puternice efecte terapeutice nu numai pe cancerele tractului biliar, cât şi pe cancerele hepatice.

Prima explorare care este cel mai la îndemână datorită avantajelor pe care le oferă, este ecografia. Aceasta ne poate arăta o dilataţie a căilor biliare intrahepatice deasupra obstacolului şi în 70 % din cazuri poate decela sediul tumorii. Ecografia Doppler color poate aprecia tromboza portală şi invazia tumorală vasculară în 90% din cazuri. Foarte utilă este ecografia endoscopică sau intraductală care arată gradul de infiltraţie a peretelui ductal de către tumoră, cât şi a structurilor vecine. Ecografia intraoperatorie este utilă în detectarea metastazelor hepatice, a invaziei portale şi a arterei hepatice.

Computer tomografia (CT) poate evidenţia tumora propriu-zisă şi ne poate da detalii despre invazia hepatică şi a ţesutului adiacent. Rezoluţie superioară se poate obţine cu CT spirală multifazică care indică nivelul obstrucţiei biliare în peste 90% din cazuri. Computer tomografia spirală este foarte valoroasă în stabilirea strategiei operatorii evidenţiind atrofia lobară sau segmentară hepatică cauzată de obstrucţia biliară tumorală, ocluzia venei porte şi a arterei hepatice.

PET (Positron-Emission Tomography) poate decela tumorile sub infracentimetrice. Performanţe mai bune sunt obţinute prin colangiografia prin rezonaţă magnetică (colangio – RMN), care permite o excelentă vizualizare a tractului biliar atât proximal, cât şi distal de obstrucţie, a structurilor vasculare, precum şi vizualizarea anomaliilor parenchimului hepatic.

Următorul pas în diagnosticul imagistic îl reprezintă vizualizarea directă a obstacolului prin colangiografia endoscopică retrogradă sau colangiografia trans-parieto-hepatică. Angiografia şi portografia ne pot furniza detalii asupra invaziei arterei hepatice sau venei porte, dar sunt rar folosite în practică.

O mare importanţă în ceea ce priveşte diagnosticul şi pentru evaluarea rezecabilităţii o au explorările intraoperatorii prin laparoscopie sau laparotomie, putându-se efectua biopsii, colangiografii intraoperatorii, explorare instrumentală a căii biliare principale, ecografie intraoperatorie.

Tratamentul în cancerul căii biliare principale proximale

Tratamentul în cancerul căii biliare principale proximale este radical (ablaţia tumorii cu viză curativă) şi tratament paleativ (asigurarea drenajului biliar). În arsenalul terapeutic, pe lângă tratamentul chirurgical (rezecţie sau drenaj biliar) mai intră tehnici de radiologie şi endoscopie intervenţională, radioterapia şi chimioterapia. Singurul tratament potential curativ este rezecţia, iar amploarea ei depinde de tipul Bismuth – Corlette al tumorii, dar doar 33% din pacienți se prezintă într-un stadiu rezecabil. Rezecţiile curative presupun asocierea limfadenectomiei regionale, iar rezecţia paleativă este preferabila altor metode chirurgicale sau intervenţionale de rezolvare a icterului.

Datorită icterului prelungit şi condiţiei biologice precare a majorităţii pacienţilor cu neoplasm de cale biliară proximală, se recomandă drenajul biliar preoperator, în vederea îmbunătăţirii statusului pacienţilor şi ameliorării condiţiilor locale. Cea mai folosită metodă de drenaj biliar este drenajul trans-parieto-hepatic. Dezavantajul metodei este riscul de colangită, cu creşterea morbidităţilor postoperatorii. Drenajul biliar nu trebuie folosit de rutină, ci doar la pacienţii cu icter prelungit.

Singurul tratament curativ este tratamentul chirurgical. Contraindicaţiile tratamentului chirurgical sunt de ordin local sau general, şi anume metastaze viscerale, insuficienţă hepatică sau / şi insuficiență renală, boli grave asociate, invazie locală avansată.

Ablaţia tumorii se realizează prin rezecţie de cale biliară şi rezecţie hepatică în funcţie de tipul tumorii. Amploarea exerezei depinde de stadiul Bismuth – Corlette al tumorii şi constă în rezecţii de căi biliare, rezecţii complexe de căi biliare, ficat şi, uneori, vasculare. Rezecţiile curative presupun asocierea limfadenectomiei regionale. Rezecţia paleativă este preferabilă altor metode chirurgicale sau intervenţionale de rezolvare a icterului.

Rezecţia de căi biliare se adresează stadiilor I şi II şi implică rezecţia canalului hepaticului comun şi a bifurcaţiei. Datorită invaziei în mucoasă şi submucoasă la distanţă de marginea macroscopică a tumorii, limita de rezecţie este cuprinsă între 1 – 1,5 cm. Restabilirea continuităţii biliare se face prin anastomoza a două sau mai multe canale hepatice cu ansă jejunală în Y. Pentru a putea rezeca cât mai mult din canalele hepatice, în cazul unei rezecţii limitate se poate asocia rezecţia de segment IV hepatic, care facilitează abordul celor două canale hepatice în hil. Examenul histologic extemporaneu este obligatoriu. Prezenţa invaziei microscopice impune recupa sau asocierea hepatectomiei de partea invadată (dacă extensia tumorală depăşeşte cea de-a doua bifurcaţie doar la nivelul unui canal).

Hepatectomia (exereza chirurgicală a ficatului) dreaptă sau dreaptă extinsă se adresează stadiilor III A şi IV (bifurcaţia de ordin II pe stânga liberă) sau stadiilor incipiente (I şi II) cu invazie vasculară lobară dreaptă. Hepatectomia stângă sau stângă extinsă se adresează stadiilor III B şi IV (bifurcaţia de ordin II pe dreapta liberă) sau stadiilor incipiente (I şi II) cu invazie vasculară lobară stângă.

Hepatectomia centrală implică segmentectomie IV, V şi VIII şi se adresează stadiilor IV (bifurcaţia de ordin II pe ambele canale neinvadată). Rezecţia lobului caudat poate fi asociată rezecţiei de cale biliară sau hepatectomiei deoarece acesta este frecvent invadat din cauza conexiunilor vasculare şi biliare între lobul caudat şi calea biliară, respectiv vena portă. De asemenea, cele mai multe recidive (30%) apar în lobul caudat. Una dintre cauzele recidivelor frecvente este faptul că rezecţia, deşi considerată radicală, este de multe ori paleativă, lucru demonstrat de examenul histopatologic.

O cauză majoră de nerezecabilitate a cancerului căii biliare principale a fost extensia tumorală la bifurcaţia trunchiului venei porte. Rezecţia portală este însoţită de o hepatectomie dreaptă lărgită la segmentul hepatic IV şi se restabileşte continuitatea venoasă prin anastomoza trunchiului portal cu ramul stâng, cu sau fără interpunere de grefon. În cazul invaziei arterei hepatice proprii se poate practica rezecţia acesteia, urmată de reconstrucţie vasculară. Hepatectomia asociată rezecţiei de cale biliară este, de regulă, o hepatectomie reglată dreaptă sau stângă, funcţie de extensia tumorii.

Factorii de prognostic sunt reprezentaţi de tipul histologic, graddingul tumoral, invazia vaselor, metastazele ganglionare şi invazia nervoasă. Prognosticul este mai favorabil pentru carcinoamele papilare, acestea fiind tumorile cu cel mai înalt grad de rezecabilitate.

Transplantul hepatic pentru cancerul căii biliare principale rămâne este controversat. El a fost practicat atât pentru cancerul căii biliare principale hilare rezecabile, cât şi pentru cele nerezecabile. Incidenţa mare a invaziei limfonodulare a făcut ca această indicaţie de transplant să nu intre în practica de rutină. Intervenţiile paleative sunt indicate mai frecvent decât cele radicale deoarece, în marea majoritate a cazurilor, tumorile sunt diagnosticate deseori în stadii tardive care nu mai permit rezecabilitatea. Obiectivele operaţiilor paleative constau în a decomprima arborele biliar şi a rezolva sindromul de retenţie biliară; acestea pot fi realizate prin:

endoprotezarea definitivă a segmentului din ductul biliar care a fost stenozat de tumoare;
drenajul retrograd al canalelor hepatice într-o ansă intestinală sau întrun alt segment de tub digestiv;
drenajul biliar extern total sau prin interpunerea unui segment digestiv.

Tratamentul adjuvant în tumorile Klatskin este reprezentat de radioterapie şi chimioterapie, care singure, fără rezecţie, nu sunt eficiente ca tratament paleativ. Cel mai utilizat tratament adjuvant este radioterapia externă. Asocierea radioterapiei intraoperatorii cu cea postoperatorie are cele mai bune rezultate. De asemenea, utilizarea stenturilor pentru tratamentul paleativ al cancerului nerezecabil face ca brahiterapia să fie frecvent folosită.

Efectuarea unei anastomoze paleative (hepatico-jejunostomie cu dren transtumoral şi transjejunal scos percutan şi hepatico-jejunostomie cu exteriorizarea cutanată a unei anse în Y) permite completarea unui tratament paleativ cu radioterapie intraluminală utilizând Iridiu-192.

Cancerul de cale biliară principală proximală este puţin sensibil la chimioterapie. Chimioterapia poate fi practicată sub forma chimioterapiei sistemice sau sub forma chimioterapiei intraarteriale regionale. Monochimioterapia cu 5-Fluorouracil, Mitomicină C sau Doxorubicină se însoţeşte de o rată de răspuns de 10 – 20%, iar polichimioterapia aduce rezultate asemănătoare. Regimul FAM (5-Fluorouracil, Doxorubicină şi Mitomicină), repetat la 8 săptămâni a determinat o rată de răspuns de 29%, iar asocierea 5-Fluorouracil (oral) cu Streptozotocin sau metil-CCNU s-a însoţit de răspuns la 3 pacienţi din 34 (trial realizat de ECOG).

Chimioterapia regională cu 5-Fluorouracil, Fluorodeoxyuridine sau Doxorubicină în administrare intraarterială (în artera hepatică) a avut o rată de răspuns mai crescută (40 – 50%) în raport cu cea a chimioterapiei sistemice. Rata de răspuns a monoterapiei cu 5-Fluorouracil nu a fost depăşită până în prezent de niciun rezultat al combinaţiilor din schemele de polichimioterapie studiate de diversele trialuri clinice.

În ultimii ani, a apărut un nou tratament neoadjuvant pentru cancerele nerezecabile – terapia fotodinamică pe stent introdus endoscopic sau percutan. În condiţiile în care rata mediană de supravieţuire este de 3 luni fără tratament şi de doar 4 – 6 luni cu protezarea căii biliare, terapia fotodinamică este o opţiune de luat în considerare.

Aftele bucale - cauze, simptome, tratament…

Efectele mercurului asupra sanatatii umane…